PACLITAXEL

Introduction dans BIAM : 30/3/1994
Dernière mise à jour : 20/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    5 bêta,20-époxy-1,2 alpha,4,7 bêta,10 bêta,13 alpha-hexahydroxytax-11-en-9-one 4,10-diacétate benzoate de (2R,3S)-N-benzoyl-3-phénylisoserine

    Ensemble des dénominations

    BAN : PACLITAXEL
    CAS : 33069-62-4
    DCIR : PACLITAXEL
    USAN : PACLITAXEL
    bordereau : 2958
    code expérimentation : NSC-125973
    dci : paclitaxel
    rINN : PACLITAXEL
    sel ou dérivé : DOCETAXEL

    Classes Chimiques


    Regime : liste I
    Remarque sur le regime : J.O. - 07/12/1994.

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)

    2. ANTIMITOTIQUE TUBULO-AFFINE (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Le paclitaxel est issu de l'écorce de l'if du Pacifique (Taxus brevifolia).
      Agit sur la réplication des cellules en se fixant sur les microtubules qu'il stabilise, empêchant ainsi leur réorganisation nécessaire au déroulement de l'interphase et de la mitose.
      Stimulerait les macrophages et induirait la libération de cytokines telles que l'interleukine IL-1, IL-2 et le facteur tumoral de nécrose (Tumor Necrosis Factor).
      Le paclitaxel, en provoquant la phosphorylation par la voie des JUN kinases de Bcl2, antagonise l'activité antiapoptotique de Bcl2 et favorise la mort des cellules par apoptose:
      - Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:3775-3780.
      Les relations entre l'induction de la mort cellulaire par apoptose et l'arrêt de la mitose dûe à l'activité sur les microtubules reste à préciser:
      - Biochem J 1999;57:1215-1222.

    Effets Recherchés

    1. ANTICANCEREUX (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. CANCER DE L'OVAIRE (principale)
      En cas de résistance à la chimiothérapie conventionnelle.
      - J Clin Oncol 1993;11:2405-2410.
      - Sem Hop Paris 1995;71:706-709.
      L'association paclitaxel-cisplatine donne des meilleurs résultats que l'association cyclophosphamide-cysplatine dans les stades III et IV (étude randomisée chez 386 femmes) :
      - N Engl J Med 1996;334:1-6.
      L'adjonction de paclitaxel à la chimiothérapie par le cisplatine améliorerait le pronostic en cas de résection chirurgicale complète (essai randomisé positif) :
      - N Engl J Med 1996;334:1-6.
      Le traitement semble efficace et bien toléré dans une étude pilote de l'association paclitaxel+cisplatine+épirubicine chez 40 malades :
      - Cancer 2000;89:1547-1554.
      Au cours d'une rechute aprés traitement paclitaxel/platine, serait efficace en monothérapie:
      - Gynecol Obstet 2000;79:211-215

    2. CANCER DU SEIN METASTASE (principale)
      Cancer du sein métastatique, en cas de résistance à la chimiothérapie conventionnelle.
      - JAMA 1994;271:1818.
      - Sem Hop Paris 1995;71:692-705.
      Taux de réponse objective : 25 à 60%.
      Taux de réponse complète : 4 à 12%.
      Utilisé en association à la vinorelbine :
      - J Clin Oncol 1999;17:74-81.
      En association à la daunorubicine, serait supérieur à la combinaison 5FU / doxorubicine / cyclophosphamide (étude randomisée de 267 malades) :
      - Eur J Cancer 1999;35,Suppl3:314.
      Etude pilote de l'association paclitaxel-cisplatine chez 32 malades atteints de formes évoluées résistant aux anthracyclines. 50% de réponses, en général partielles :
      - Cancer 2000;88:1863-1868.
      L'association à la vinorelbine a permis d'obenir 46% de réponses partielles ou totales chez 48% des 50 malades traitées :
      - Cancer 2000;88:2731-2738.

    3. LYMPHOME NON HODGKINIEN (secondaire)
      A hautes doses, efficace contre les rechutes graves, en association avec le cyclophosphamide:
      - Br J Haematol 1998;103:678-683.

    4. CANCER ORL (à confirmer)
      - Sem Hop Paris 1995;71:710-717.

    5. CANCER DE LA TETE ET DU COU (à confirmer)
      Efficacité comparable à celle des traitements usuels:
      - Cancer 2000;89:2587-2596

    6. CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES (à confirmer)
      En cas de cancer du poumon, à l'exception du cancer du poumon à petites cellules :
      - Sem Hop Paris 1995;71:710-717.
      Cancer du poumon non à petites cellules, étude de phase II dans les formes métastasées :
      - Cancer 1997;79:724-729.
      Etude pilote de l'association paclitaxel- épirubicine chez 32 malades atteints de formes métastasées : 16 réponses partielles et tolérance satisfaisante :
      - Cancer 2000;89:89-96.
      Efficacité significative et tolérance satisfaisante dans une étude pilote de 50 malades atteints de formes évoluées traités par l'association paclitaxel+ifosfamide+cisplatine :
      - Cancer 2000;89:774-782.
      Etude pilote de l'association carboplatine+paclitaxel et radiothérapie chez 29 malades atteints de formes évoluées :
      - Cancer 2000;89:534-542.
      Etude pilote chez 35 malades atteints de formes métastasées de l'association paclitaxel/cisplatine/gemcitabine suggérant efficacité et bonne tolérance:
      - Cancer 2000;89:2622-2629

    7. PLEURESIE MALIGNE (à confirmer)
      Par voie intrapleurale; efficacité modérée, 4 patients sur 15 sans rechute au bout d'un mois:
      - Anti Cancer Drugs 1997;8:563-573.

    8. CANCER DU TESTICULE (à confirmer)
      Tumeurs non séminomateuses du testicule.

    9. CANCER DE LA PROSTATE (à confirmer)
      Eude pilote chez 18 malades atteints de formes réfractaires à l'hormonothérapie :
      - Cancer 2000;89:431-436.

    10. CANCER DE LA VESSIE (à confirmer)
      Etude de phase II (en cas de résistance aux autres chimiothérapies) :
      - Cancer 1997;80:465-470.

    11. CANCER DE L'OESOPHAGE (à confirmer)

    12. CANCER DE L'ESTOMAC (à confirmer)
      Traitement palliatif:
      - Anti-cancer drugs 1998;9:307-310.
      Dans les formes métastatiques ou récidivantes, en association au 5-FU et au cisplatine, augmente la fréquence des réponses complètes ou partielles sans augmenter la survie:
      - Cancer 1999;85:295-301.

    13. SARCOME DES PARTIES MOLLES (à confirmer)
      Etude pilote :
      - Cancer 1995;76:2248-2252.

    14. OSTEOSARCOME (à confirmer)
      Serait inefficace (étude pilote) :
      - Cancer 1996;78:741-744.

    15. ANGIOSARCOME (à confirmer)
      Chez 9 malades atteints d'angiosarcomes du scalp et de la face, 8 réponses majeures observées :
      - Cancer 1999;86:2034-2037

    16. SARCOME DE KAPOSI (à confirmer)
      Sarcome de Kaposi associé au SIDA, étude pilote positive :
      - Lancet 1995;346:26-28.
      Sarcome de Kaposi associé au SIDA, rémission partielle ou rarement complète chez 59% des 56 malades traités :
      - J Clin Oncol 1999;17:1876-1883.

    17. TUMEUR GERMINALE EXTRAGONADIQUE (à confirmer)
      Etude pilote; le paclitaxel aurait une efficacité limitée dans les formes évoluées:
      - Cancer 1998;82:1381-1386.

    18. CANCER EPIDERMOIDE (à confirmer)
      Etude chez 30 malades présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou:
      - Cancer 1998;82:2270-2274.

    19. CANCER DU FOIE (à confirmer)
      Etude pilote dans le carcinome hépatocellulaire chez 20 malades: pas d'effet décelable du paclitaxel:
      - Br J Cancer 1998;78:34-39.
      Etude pilote chez 16 malades présentant des formes évoluées:
      - Eur J Cancer 1998;34:1290-1292.

    20. CANCER DU PANCREAS (à confirmer)
      Ralentissement de la progression de la maladie chez des malades chez qui la gemcitabine avait échoué :
      - Anticancer Drugs 2000;11:635-638.

    Effets secondaires

    1. HYPERSENSIBILITE (CERTAIN FREQUENT)
      Le plus souvent dans les minutes suivant le début de la perfusion.
      Le risque serait accru en cas d'allergie préexistante aux piqures d'abeille :
      - Lancet 2000;355:288-289.

    2. OEDEME ANGIONEUROTIQUE (CERTAIN FREQUENT)

    3. CHOC ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Deux cas, malgré un traitement préventif par de fortes doses de corticoïdes :
      - Gynecol Oncol 1995;56:316-318.
      Pourrait être dû au crémophor nécessaire pour mettre le paclitaxel en solution :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-725.

    4. BRONCHOSPASME (CERTAIN FREQUENT)
      Un cas associé à une hypertension artérielle et à un oedème pulmonaire :
      - Ann Oncol 1995;6:852.

    5. URTICAIRE (CERTAIN FREQUENT)

    6. DERMATOSE PUSTULEUSE (A CONFIRMER )
      Un cas de dermatose pustuleuse généralisée débutant après 5 jours de traitement :
      - Int J Dermatol 1997;36:559-560.

    7. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN FREQUENT)
      Deux cas sévères d'hypotension orthostatique :
      - Gynecol Oncol 1993;51:277-280.

    8. HYPERTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
      Deux cas, immédiatement après l'injection :
      - Cancer Invest 1996;14:340-342.

    9. DYSPNEE (CERTAIN RARE)

    10. TACHYCARDIE (CERTAIN FREQUENT)
      Un cas chez une femme sans antécédents cardiaques, positif lors de la réintroduction:
      - Anticancer Drugs 1997;8:714-716.

    11. TROUBLE VASOMOTEUR (CERTAIN FREQUENT)

    12. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN )
      Le nadir de la dépression médullaire survient vers le 11ème jour

    13. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Débute habituellement 8-10 jours après administration et disparaît complètement en 15-20 jours. La neutropénie est souvent importante.
      Pas de toxicité cumulative.
      Prévention possible par le filgrastime (G-CSF).
      Référence :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-726.

    14. THROMBOPENIE (CERTAIN RARE)

    15. ANEMIE (CERTAIN RARE)

    16. LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (A CONFIRMER )
      Deux cas chez des femmes :
      - Leukemia 1999;13:1735-1740.

    17. ARYTHMIE (CERTAIN TRES RARE)
      Tachycardies auriculaires et ventriculaires.
      Cardiotoxicité :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-726.

    18. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Blocs de degrés variés.
      - Lancet 1994;343:727-728.
      Cardiotoxicité :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-726.

    19. BRADYCARDIE (CERTAIN FREQUENT)
      Habituellement asymptomatique.
      N'impose pas l'arrêt du traitement lorsque la bradycardie est asymptomatique.
      Cardiotoxicité :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-726.

    20. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal décrit :
      - Ann Pharmacother 1996;30:1110-1112.

    21. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      NEUROPATHIE DIABETIQUE
      FORTE DOSE

      Neuropathie sensitive distale et symétrique, généralement liée à la dose
      Principalement sensitive :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
      Un cas, au site d'extravasation, lentement réversible en 3 semaines et réapparition lors d'une perfusion ultérieure :
      - J Nat Cancer Inst 1996;88:1320.

    22. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      Habituellement transitoires, secondaires à la neuropathie.
      5 cas associées à des arthralgies, traités avec succès par glutamine per os (10 g 3 fois par jour):
      - J Clin Oncol 1998;16:3918-3919.

    23. DOULEUR ARTICULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      5 cas associées à des myalgies, traités avec succès par glutamine per os (10 g 3 fois par jour):
      - J Clin Oncol 1998;16:3918-3919.

    24. ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
      Pratiquement constante et toujours réversible :
      - Sem Hop Paris 1995;71:718-726.

    25. DERMATITE POST-RADIOTHERAPIQUE(RECIDIVE) (A CONFIRMER )
      Un cas, 4 jours après l'instauration du traitement, 4 semaines après l'arrêt de la radiothérapie:
      J Clin Oncol 1995;13:305

    26. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    27. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    28. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
      Diarrhée à clostridium difficile; fréquence estimée à 2% à doses standard, 20% à fortes doses (étude de 3 ans sur 624 patients):
      - Gynecol Oncol 1998;71:104-107.

    29. STOMATITE (CERTAIN FREQUENT)
      Pourrait être prévenue par la levogluatmide:
      - Ann Pharmacother 200:34:300-303

    30. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)

    31. CONSTIPATION (CERTAIN FREQUENT)

    32. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    33. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    34. DOULEUR AU POINT D'INJECTION (CERTAIN RARE)

    35. VEINITE AU POINT D'INJECTION (A CONFIRMER )
      Thrombose de la veine utilisée pour la perfusion :
      - Lancet 1994;343:727-728.

    36. NECROSE CUTANEE (A CONFIRMER )
      Un cas après extravasation :
      - Pharmacotherapy 1997;17:163-165.

    37. MORT SUBITE (A CONFIRMER )
      - Lancet 1993;342:1232-1233.

    38. TROUBLE DE LA VISION (CERTAIN )
      Neuf cas de scotome scintillant au cours de la perfusion, chez trois d'entre eux, persistance d'une atteinte du nerf optique :
      - J Natl Cancer Inst 1994;86:1099-1101.
      Six cas de phosphènes au cours de la perfusion :
      - J Clin Oncol 1994;12:1741-1742.
      Un cas de cécité d'installation brutale, associée à des scotomes avec présence d'une hémianopsie bilatérale attribuée à un vasospasme, partiellement réversible à l'arrêt du traitement:
      - Ann Oncol 1997;8:1053.

    39. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas, une semaine après la première cure :
      - J Clin Oncol 1995;13:534-535.
      Deux cas décrits avec infiltrats pulmonaires transitoires :
      - Ann Intern Med 1996;124:278.

    40. ATAXIE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit, transitoire:
      - Ann Oncol 1997;8:812-813.

    41. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL (A CONFIRMER )
      Un cas décrit: infarctus cérébral multiple embolique, 3 jours après la perfusion:
      - Clin Oncol R Coll Radiol 1994;6:202-203.

    42. ENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
      A confirmer: un cas décrit, transitoire (4 à 6 heures), après le 2ème et le 3ème cycle de traitement:
      - Neurology 1996;46:1590-1599.

    43. TOXICITE AUDITIVE (A CONFIRMER )
      Un cas lors d'une association avec la vinorelbine, non réversible à l'arrêt du traitement:
      - Eur J Cancer 1998; 34:1133.

    44. ONYCHOLYSE (A CONFIRMER )
      4 cas chez des femmes traitées pour un cancer de l'ovaire :
      - Ann Pharmacother 1999;33:584-586.
      Cinq cas décrits, surtout après traitement prolongé. Peut-être favorisés par l'exposition au soleil :
      - Cancer 2000;88:2367-2371.

    Effets sur la descendance

    1. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Chez le lapin.

    2. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. HYPERBILIRUBINEMIE
      Une réduction de la posologie de 50% est conseillée.

    2. CARDIOPATHIE
      En particulier, troubles du rythme ou de la conduction pré-existants, insuffisance cardiaque.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Tératogène chez l'animal.

    2. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    3. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    4. HYPERSENSIBILITE AU CREMOPHOR

    Voies d'administration

    - 1 - INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par perfusion veineuse : cent soixante-quinze milligrammes par mètre carré de surface corporelle (175 mg/m2) administrés en 3 heures ou en 24 heures, avec un intervalle de trois semaines entre chaque cure.
    La posologie sera ajustée selon la tolérance hématologique. En cas de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors des cures suivantes.
    Avant l'administration de paclitaxel, tous les patients doivent recevoir un traitement préventif associant corticoïde, antihistaminique et antagoniste des récepteurs H2 (dexamethasone 20 milligrammes per os 12 h et 6h avant le paclitaxel; diphenydramine 50 mg IV; cimetidine 300mg ou ranitidine 50 mg IV, 30 à 60 mns avant le paclitaxel).
    La séquence d'administration est importante: la clairance du paclitaxel est significativement plus basse quand il suit plutôt que quand il précède le cisplatine:
    - Drugs 1994;48:794-847.
    De fortes doses en intraveineux sont utilisées dans les protocoles de traitement avant autogreffe de moëlle ou de cellules souches hématopoïetiques, dans les tumeurs solides.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - REPARTITION 95 à 98 % lien protéines plasmatiques
    - 2 - DEMI VIE 0.27 heure(s) alpha
    - 3 - DEMI VIE 3.90 heure(s) bêta
    - 4 - ELIMINATION voie biliaire
    - 5 - ELIMINATION 5 à 6 % voie rénale

    Absorption
    Administré en perfusion veineuse.
    Les concentrations plasmatiques, corrélés à la dose de façon linéaire, sont comprises entre 0,8 et 1,5 microMole/l aux doses utilisées en clinique.

    Répartition
    Importante diffusion et fixation tissulaire.
    Liaison aux protéines plasmatiques : 95-98 %.
    La distribution et l'élimination sont dose-dépendante et saturable, ce qui est particulièrement important quand l'administration est faite à fortes doses ou en courtes perfusions.
    L'efficacité anticancéreuse est peu corrélée avec les paramètres pharmacocinétiques.
    Demi-Vie
    La disparition plasmatique se fait de façon biphasique : les demi-vies moyennes alpha et bêta sont respectivement de 0,27 heures et de 3,9 heures (perfusion de 24 heures). La demi-vie ne varie pas avec la dose administrée.
    Métabolisme
    Métabolisme hépatique par les cytochromes P450 (CYP2C et CYP3A).
    Elimination
    * Voie biliaire :
    Principale voie d'élimination.

    * Voie rénale :
    L'excretion urinaire survient en premier au cours de la perfusion et ne concerne que 5 à 6% de la dose administrée.

    Bibliographie

    - J Clin Oncol 1993;11:2324-2329.
    - Brochure produit TAXOL 1994, Laboratoires Bristol-Myers Squibb.(Création)
    - Pharmacotherapy 1994;14,1:3-34.(Création)
    - Ann Pharmacother 1994;28:S5-S34.
    - Drugs 1994;48:794-847.
    - N Engl J Med 1995;332:1004-1014.(110 références)
    - Sem Hop Paris 1995;71:677-760.
    - Drugs 1998;55:5-30. (Revue générale)
    - Drugs 1998;55:5-30.
    - Lancet 2000;355:1176-1178.(43 références)
    - Dossier du CNHIM 2001;22:283

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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