CYCLOPHOSPHAMIDE
CYCLOPHOSPHAMIDE
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 26/4/2001
Etat : validée
- Identification de la substance
- Propriétés Pharmacologiques
- Mécanismes d’action
- Effets Recherchés
- Indications thérapeutiques
- Effets secondaires
- Effets sur la descendance
- Pharmaco-Dépendance
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Voies d’administration
- Posologie & mode d’administration
- Pharmaco-Cinétique
- Bibliographie
- Spécialités contenant la substance
Identification de la substance
Formule Chimique :
2-[bis(2-chloroéthyl)amino]tétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxydeEnsemble des dénominations
BAN : CYCLOPHOSPHAMIDE
CAS : 50-18-0 (cyclophosphamide anhydre)
CAS : 6055-19-2 (cyclophosphamide monohydraté)
DCF : CYCLOPHOSPHAMIDE
DCIR : CYCLOPHOSPHAMIDE
autre dénomination : CICLOFOSFAMIDE
bordereau : 869
code expérimentation : B-518
code expérimentation : NSC-26271
code expérimentation : WR-138719
dci : cyclophosphamide
rINN : CYCLOPHOSPHAMIDEClasses Chimiques
- ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
- AGENT ALKYLANT (principale certaine)
- IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
Mécanismes d’action
- principal
Le cyclophosphamide est inactif par lui-même. Composé stable activé par clivage de la liaison phosphore-nitrogène. Il y a ainsi libération de l’activité bichloréthylamine. L’activation a surtout lieu au niveau du foie.
Le dérivé actif peut se combiner avec les groupements nucléophiles (SH, NH2,COOH, OH, phosphate). Il établit ainsi au niveau des nucléoprotéines des ponts empêchant la réplication de l’ADN, d’où l’effet cytostatique par blocage de la mitose.
- ANTICANCEREUX (principal)
- IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)
Augmente l’activité des cellules NK et est synergique avec les cellules LAK.
- LYMPHOME NON HODGKINIEN (principale)
A hautes doses, efficace contre les rechutes graves, en association avec le paclitaxel:
– Br J Haematol 1998;103:678-683.
Lymphome du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Quatre cas de lymphome duodénal traités avec succès par voie orale, mais récidivant ultérieurement :
– Am J Gastroenterol 2000;95:536-539. - LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES (principale)
Polychimiothérapie : associé à bléomycine, doxorubicine, prednisone, méthotrexate (protocole M-BACOP) ou associé à prednisone, méthotrexate-leucovorine, doxorubicine, étoposide et méchloréthamine, vincristine, procarbazine, prednisone (protocole PROMACE – MOPP), ou à bléomycine, doxorubicine, vincristine, prednisone, procarbazine (protocole COP-BLAM) ou à bléomycine, doxorubicine, vincristine, prednisone, (protocole BACOP) ou à vincristine, méthotrexate-leucovorine, cytarabine (protocole COMLA). - LYMPHOME DE BURKITT (principale)
Polychimiothérapie : associé à la vincristine et au méthotrexate. - MYELOME MULTIPLE (principale)
- LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE (principale)
- LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE (principale)
- ANEMIE APLASTIQUE (controversé)
L’emploi de hautes doses de cyclophosphamide serait plus dangereux et pas plus efficace que les traitements habituels (ciclosporine +immunoglobulines antithymocytes) :
– Lancet 2000;356:1554-1559 et 1536-1537. - SARCOME D’EWING (principale)
Polychimiothérapie : associé à la doxorubicine et à la vincristine. - RHABDOMYOSARCOME (principale)
Polychimiothérapie : associé à la dactinomycine et à la vincristine. - CANCER DE L’OVAIRE (principale)
Etude chez 26 malades de l’association cisplatine et cyclophosphamide: l’association possède une importante efficacité, mais au prix de nombreux effets secondaires:
– Cancer 1998;83:1980-1988. - CANCER DU SEIN (principale)
En polychimiothérapie adjuvante cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracile :
– N Engl J Med 1995;332:901-906.
Revue générale :
– Drugs 1999;58,Suppl3:1-9. - CANCER DU POUMON (principale)
Cancer du poumon à petites cellules.
Polychimiothérapie : associé à la doxorubicine et à la vincristine (protocole CAV).
Etude pilote de l’association cyclophosphamide et étoposide par voie orale dans le cancer bronchopulmonaire à petites cellules et non à petites cellules :
– Drugs 1999;58,Suppl3:11-15. - NEUROBLASTOME (principale)
- RETINOBLASTOME (principale)
- GREFFE DE MOELLE OSSEUSE (principale)
Conditionnement de greffe de moëlle dans les tumeurs solides ou affections hématologiques :
– Transplant Proc 1972;4:559-564. - NEPHROBLASTOME (principale)
- PERIARTERITE NOUEUSE (principale)
Après échec du traitement stéroïdien ou lui étant associé :
– N Engl J Med 1979;301:235.
Dans les formes de bon pronostic, le cyclophosphamide, associé aux corticoïdes, serait mieux toléré en cas d’administration IV mensuelle qu’orale quotidienne, pour une efficacité identique, essai randomisé:
– Br J Rheumatol 1997;36:1290-1297.
Autres Références:
– Clin Pharmacokinet 1998;34:79-90. - LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE (principale)
Lupus systémique, en cas d’insuffisance rénale grave (un essai contrôlé montrerait la supériorité du cyclophosphamide sur la méthylprednisolone) :
– Lancet 1992;340:741-745.
Dans les formes de LEAD avec néphrite de type IV. Sous forme de perfusion de 0.75 mg/m2, six fois de suite à un ou deux mois d’intervalle :
– Clin Nephrol 1993;40:155-159.
Par voie intraveineuse dans les formes neuropsychiatriques graves de lupus systèmique (Essai ouvert) :
– Am J Med 1995;98:32-31.
En cas d’atteinte rénale au cours du lupus systèmique, les bolus de cyclophosphamide sont plus efficace que les bolus de méthylprednisolone (essai randomisé) :
– Ann Intern Med 1996;125:549.
Autre référence :
– Sem Hop Paris 1989;65:173-182. - GREFFE D’ORGANES (principale)
- GRANULOMATOSE DE WEGENER (secondaire)
Effet transitoire :
– Am J Med 1990;89:403-410.
Confirmation de son intérêt en association avec la prednisone dans le traitement de cette affection (suivi de 158 sujets). - MALADIE DE BEHCET (secondaire)
Emploi par voie orale ou en bolus IV, dans les formes oculaires sévères :
– Presse Med 1990;19:1355-1358. - SYNDROME NEPHROTIQUE (secondaire)
Syndrome néphrotique corticodépendant ou corticorésistant. - SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICODEPENDANT (secondaire)
- SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICORESISTANT (secondaire)
- GLOMERULONEPHRITE (à confirmer)
Serait indiqué dans les glomérulonéphrites membrano-proliférative, en cas de cryoglobulinémie associée au virus de l’hépatite C :
– Am J Kidney Dis 1995;25:798-800. - POLYMYOSITE (secondaire)
– Sem Hop Paris 1989;65:173-182. - POLYARTHRITE RHUMATOIDE (secondaire)
Surtout dans les formes avec vascularite :
– Sem Hôp Paris 1989;65:173-182. - PEMPHIGUS (secondaire)
- MYCOSIS FONGOIDE (secondaire)
- ERYTHEME POLYMORPHE (à confirmer)
Un cas décrit de réduction rapide après injection intraveineuse associée à un traitement oral à la prednisone :
– Ann Pharmacother 1996;30:606-607. - THROMBOPENIE AUTOIMMUNE (à confirmer)
Au cours du lupus systémique :
– Ann Intern Med 1990;112:674-677. - PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE (secondaire)
– Blood 1995;85:351-358. - MALADIE DE RENDU-OSLER (à confirmer)
Un cas traité avec succès dans la période néo-natale:
– J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:527-532 - SCLERODERMIE (à confirmer)
Etude de cohorte rétrospective suggérant une diminution des atteintes pulmonaires et une amélioration de la survie :
– Ann Intern Med 2000;132:947. - CANCER DE LA PROSTATE (principale)
En association à l’étoposide dans les formes résistantes au traitement hormonal (étude pilote) :
– Cancer 1996;77:1144-1148.
Traitement par voie orale :
– Drugs 1999;58,Supp3:127-131.
En association à l’estramustine chez 32 malades atteints de formes hormono-résistantes. Association relativement efficace et bien tolérée :
– Cancer 2000;88:1438-1444. - SCLEROSE EN PLAQUES (à confirmer)
Administré associé à la prednisolone, aurait une action favorable chez certains sous-groupes de patients :
– Ann Neurol 1997;42:313-318.Ã
Une réduction de la production de l’IL12 contribuerait à l’activité favorable au cours de la sclérose en plaque:
– J.C.I 1998102:671-678. - HEMOPHILIE ACQUISE (à confirmer)
L’association cyclophosphamide et prednisone serait efficace par voie orale, et bien tolérée; étude pilote chez 9 malades:
– Ann Intern Med 1997;127:206-209.
- ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
Peut être réversible. Survient dans 30% des cas au bout de 3 semaines de traitement. - LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
Habituellement réversible. Apparaît au bout de la première ou de la deuxième semaine de traitement et disparaît spontanément dans les jours suivant l’arrêt du traitement. - THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
- ANEMIE (CERTAIN RARE)
- APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN RARE)
- ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
- NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
- VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
- DIARRHEE (CERTAIN TRES RARE)
- HEMATURIE (CERTAIN FREQUENT)
- CYSTITE HEMORRAGIQUE (CERTAIN FREQUENT)
Apparition parfois retardée (plusieurs mois après l’arrêt du traitement) :
– Sem Hop Paris 1989;65:173-182.
Un cas fatal chez un enfant :
– Clin Radiol 1990;41:289-290.
Référence :
– Prescrire 1997;17:826. - CYSTITE (CERTAIN FREQUENT)
Apparaît chez plus de 25% des patients :
– Urology 1994;43:355-360. - CEPHALEE (CERTAIN RARE)
- VERTIGE (CERTAIN RARE)
- AMENORRHEE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
PRE-MENOPAUSE– Ann Intern Med 1993;119:366-369.
- AZOOSPERMIE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
TRAITEMENT PROLONGESurvient même lorsque le traitement a été donné avant la puberté :
– J Pediatr 1976,88:206. - STERILITE MASCULINE (CERTAIN )
Le plus souvent définitive :
– Concours Med 1980;102:1591. - ATROPHIE TESTICULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
TRAITEMENT PROLONGE - STOMATITE (CERTAIN RARE)
- TAUX DE PROTHROMBINE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
- COLORATION DE LA PEAU (CERTAIN )
– Sem Hop Paris 1983;59:1840. - COLORATION DES ONGLES (CERTAIN TRES RARE)
– Br Med J 1970;2:252. - LEUCEMIE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
POSOLOGIE ELEVEE
TRAITEMENT PROLONGETraitement de durée supérieure à 6 mois, dose totale supérieure à 50 grammes. Dans ces conditions, le risque est d’environ 1% :
– Presse Med 1979;8:1393. - ICTERE (CERTAIN TRES RARE)
- BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
- BSP(RETENTION) (CERTAIN TRES RARE)
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
- HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
Toxicité indépendante de la dose.
Un cas décrit et 9 autres rapportés (un cas mortel). Habituellement réversible :
– Mayo Clin Proc 1993;68:1203-1204. - ANGIOSARCOME HEPATIQUE (A CONFIRMER )
Un cas décrit chez un malade traité pendant 13 ans:
– Am J Clin Oncol 2000;23:581-583 - SECRETION INAPPROPRIEE D’ADH (CERTAIN TRES RARE)
– Onkologie 1989;29,2:179. - NATREMIE(DIMINUTION) (CERTAIN )
Quand les doses sont supérieures à 50 mg/kg, entraîne une intoxication par l’eau avec gain de poids, oligurie, qui serait due à la libération massive de polypeptides ADH-like. - PNEUMONIE INTERSTITIELLE (CERTAIN TRES RARE)
Le début peut être précoce, dès les premières cures :
– JAMA 1979;242,26:2853.
Autre référence :
– Am J Med 1980;68:259.
Un cas fatal, chez un transplanté rénal :
– Nephrol Dial Transplant 1994;9:1655-1657.
Peut survenir après 2 semaines, ou après plusieurs années après exposition; circonstance favorisante: association avec Busulfan, carmustine ou radiothérapie :
– Cancer 1985;55:57-60. - FIBROSE PULMONAIRE (CERTAIN TRES RARE)
– Am Rev Dis 1973;108:114.
– JAMA 1979;242,26:2853.
– Am J Med 1980;68:259. - BRONCHIOLITE OBLITERANTE (CERTAIN TRES RARE)
Survient après de hautes doses de cyclophosphamide :
– Ann Rev Resp Dis 1973;108:114-117. - TOXICITE CARDIAQUE (CERTAIN )
Condition(s) Favorisante(s) :
INSUFFISANCE CARDIAQUEFréquence supérieure à 20% en cas d’utilisation de fortes doses, supérieures à 1.55 g/m2 :
– Cancer Bull 1985;37:231-234.
Favorisée par la préexistence d’une insuffisance cardiaque consécutive ou non à la prise d’anthracycline, un âge supérieur à 50 ans :
– J Clin Oncol 1991;9:1215-1223.
Possibilité de nécrose myocardique pour des doses>cent millig/kg. - QT(ALLONGEMENT) (CERTAIN )
La dispersion de QTc permettrait de prédire la survenue d’une insuffisance cardiaque aiguë après les fortes doses de cyclophosphamide :
– Lancet 2000;355:805-806. - MYOCARDIOPATHIE (CERTAIN TRES RARE)
Aiguë.
Cet effet est potentialisé par irradiation antérieure de l’aire cardiaque ou l’utilisation d’anthracyclines et / ou de pentostatine. - COLITE HEMORRAGIQUE (CERTAIN TRES RARE)
- COLITE ULCEREUSE (CERTAIN TRES RARE)
– Am J Gastroenterol 1984;79:878-883. - PANCREATITE HEMORRAGIQUE (CERTAIN TRES RARE)
- DIABETE (CERTAIN )
Un cas de diabète de type 1 , d’installation brutale, à la suite d’une 3ème cure, et d’origine auto-immune :
– Lancet 1998;352:373-374. - FLOU VISUEL (CERTAIN RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES– Cancer 1982;49:1999.
- BLEPHAROCONJONCTIVITE (CERTAIN RARE)
– Am Acad Ophtalmol 1983;90:1-3. - INTOXICATION PAR L’EAU (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
VOIE INTRAVEINEUSECondition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES
INSUFFISANCE RENALEUn cas sans sécrétion inappropriée d’ADH rapporté chez une femme traitée pour un lupus érythémateux disséminé avec atteinte rénale. Cinq cas expérimentaux avec augmentation de l’osmolalité urinaire et diminution de l’osmolalité plasmatique :
– Arch Intern Med 1985;145:548-549.
Autres publications :
– Clin Pharmacol Ther 1981;29:634. (prévention par le furosémide)
– J Rheumatol 1997;24:2473-2475. - CANCER DE LA VESSIE (CERTAIN TRES RARE)
Augmentation du risque de cancer vésical :
– Am J Med 1987;83:1-9.
Trois cas :
– Urology 1991;38:413-416.
Deux cas de carcinome épidermoïde de la vessie :
– J Urol 1993;149:588-589.
Chez 8 sujets sur 145 traités pour une granulomatose de Wegener :
– Ann Intern Med 1996;124:477-484. - URTICAIRE (CERTAIN TRES RARE)
– J Allergy Clin Immunol 1985;76:591-594.
– J Allergy Clin Immunol 1976;58:160-171. - CHOC ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
Un cas :
– Onkologie 1983;6:82-83. - REACTION ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
Un cas :
– Drug Intell Clin Pharm 1989;23:88-89.
Un cas associé à un bronchospasme :
– Ann Pharmacother 1989;23:88-89. - RHINITE (CERTAIN RARE)
– Ann Pharmacother 1994;28:197-199. - LARMOIEMENT (CERTAIN RARE)
– Ann Pharmacother 1994;28:197-199. - ERYTHEME PALMOPLANTAIRE (A CONFIRMER )
Un cas :
– DICP Ann Pharmacother 1989;23:777-779. - PORPHYRIE CUTANEE TARDIVE (A CONFIRMER )
Un cas :
– Gastroenterology 1988;95:1119-1122. - MYOPIE (A CONFIRMER )
Un cas de myopie transitoire chez un sujet de 15 ans :
– Ann Intern Med 1992;116:92-93. - VASCULARITE CUTANEE (A CONFIRMER )
– Aust N Z J Med 1989;19:55. - SYNDROME D’ERYTHRODYSESTHESIE (A CONFIRMER )
Après administration de fortes doses :
– Ann Pharmacother 1989:23:776-779. - BLOC AURICULOVENTRICULAIRE COMPLET (A CONFIRMER )
Un cas lors de l’utilisation de fortes doses (150 mg/kg/j) en association avec le thiotépa :
– Am Heart J 1994;127:701-704.
- PREMATURITE
– J Am Med Assoc 1964;188:423. - EMBRYOPATHIE
Malformations des extrémités :
– Am J Hosp Pharm 1970;27:115.
– J Rheumatol 1989;16:1008-1009. - FOETOPATHIE
Malformations des extrémités :
– Am J Hosp Pharm 1970;27:115.
– J Rheumatol 1989;16:1008-1009. - MORT FOETALE
– Am J Hosp Pharm 1970;27:115.
- INSUFFISANCE RENALE
SI lla clearance de la créatinine est < 50 ml/min, réduire la dose à 750 mg/m2.
Si la clearance est inférieure à 25 ml/mn, diminuer la dose de 50%.
(500 mg/m2):
-Néphrologie 1995;16:233-238. - ALLERGIE AUX AGENTS ALKYLANTS
Sensibilité croisée très rare :
– Ann Intern Med 1981;94:66.
- GROSSESSE
- LEUCOPENIE
- THROMBOPENIE
- APLASIE MEDULLAIRE
- INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
- ALLAITEMENT
– N Engl J Med 2000;343:118-126 - INFECTION
- HEMATURIE
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
En perfusion
– 2 – ORALE
Posologie et mode d’administration
La voie usuelle est la perfusion intraveineuse. Celle-ci doit être achevée au moins 3 heures après sa préparation.
la voie orale est possible, mais le produit est alors moins actif (à réserver aux maladies auto-immunes).
Malade allongé et à jeûn.
Dose
usuelle : quatre cents à mille milligrammes par mètre carré en intraveineux (400 mg/m2), dans 250 cc de glucosé à 5%, à passer en une heure trente.Etude pharmacocinétique chez 4 malades traités par de fortes doses: un fractionnement de la dose sur 2
jours serait plus efficace qu’une injection unique:
– Cancer Chemother Pharmacol 1998;43:263-268.
Pharmaco-Cinétique
– 1 –
REPARTITION
lait
– 2 –
DEMI VIE
6.50
heure(s)
– 3 –
ELIMINATION
voie rénale
– 4 –
ELIMINATION
voie fécale
– 5 –
ELIMINATION
voie sudorale
– 6 –
ELIMINATION
voie pulmonaire
– 7 –
ELIMINATION
dialyseAbsorption
Bonne résorption par le tube digestif.
Biodisponibilité par voie orale comprise entre 74% et 97%.
Augmentation de la biodisponibilité des métabolites actifs du premier au deuxième jour d’administration après greffe de moëlle osseuse: étude chez 18
malades:
– Clin Pharmacol Therap 1998;64:289-301.
Taux plasmatique maximum en une heure, après administration per os. Le pic plasmatique des métabolites actifs apparaît en 2 à 3 heures après administration IV.
Répartition
Accumulation dans les tissus néoplasiques. Rein, foie, rate.
Le produit intact n’est que peu lié aux protéines plasmatiques.
Fixation aux protéines plasmatiques : 12% à 14%.
Certains métabolites actifs sont liés à environ 50% :
– Cancer Res
1973;33:226.
Passe dans le lait. Ne passerait que peu ou pas dans le LCR.
Rapport salive/plasma : 0.77. (équilibre rapidement atteint) :
– Br J Clin Pharm 1979;8:455-458.
Demi-Vie
6 heures et demie.
Comprise entre 1.8 et 12.4 heures :
– Clin Pharmacokinet 1983;8:202.
Demi-vie chez l’enfant comprise entre 2.4 et 6.5 heures :
– Cancer Treat Rep 1980;64:1061.
Un traitement préalable par l’allopurinol augmenterait la demi-vie.
Chez
les patients en insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie sérique du cyclophosphamide est prolongée et est corrélée à l’augmentation de la suppression médullaire :
– Eur J Clin Pharmacol 1984:26:591-593.
Demi-vie des métabolites actifs : 7.7 heures
:
– Br J Clin Pharmacol 1979;8:209.
Les concentrations plasmatiques des métabolites actifs ne sont augmentées qu’en cas d’insuffisance rénale sévère.
Métabolisme
Subit un cycle entéro-hépatique avant d’être actif. Hydroxylation par les microsomes hépatiques en hydroxy-4 phosphamide en équilibre tautomérique avec l’aldophosphamide, puis :
– soit coupure avec formation d’une moutarde phosphoramide active et
d’acroléine,
– soit formation de paracétocyclophosphamide et de carboxyphosphamide inactifs.
Elimination
*Voie rénale : clearance rénale de 11 ml/mn, augmentée à 18 ml/mn chez les sujets traités par le phénobarbital.
60% de la dose administrée en IV sont éliminés en 24 heures par les urines sous forme de métabolites (irritants pour la muqueuse vésicale) et
10% le sont sous forme inchangée.
*Voie fécale : faible élimination dans les fèces.
*Sueur.
*Poumon : moins de 2% de la dose.
* Dialyse : clearance de dialyse : 104 ml/mn :
– Clin Pharmacol Ther 1981;29:365.
Bibliographie
– Br Med J 1970; 4:261.
Hill D.L.A. Review of cyclophosphamid 1 Vol C.C Thomas Publ Springfield 1975.
– Drugs 1978;16:46-87.
– Clin Pharmacokinet 1979; 4:380-394.
– Clin Pharmacokinet 1983;8:202.
– Clin Pharmacokinet 1991;20:194-208.
(Pharmacocinétique)
– Drugs 1991;42:781-795. (Effets secondaires)
– Drug Saf 1995;13:219-227. (Effets secondaires)
– Ann Intern Med 1998;128:1021-1028. (Revue générale sur le traitement des affections autoimmunes).
– Clin Pharmacokinet
2000;38:291-304.
– Dossier du CNHIM 2001;22:145
Spécialités
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Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :
-
Attention ! Données en date de janvier 2000.
- CYCLOBLASTIN (AUSTRALIE)
- CYCLOSTIN (SUISSE)
- CYCLOSTIN (ALLEMAGNE)
- CYTOPHOSPHAN (ISRAEL)
- CYTOXAN (USA)
- ENDOXAN (BELGIQUE)
- ENDOXAN (PAYS-BAS)
- ENDOXAN (ALLEMAGNE)
- ENDOXAN ASTA (SUISSE)
- ENDOXAN-ASTA (ITALIE)
- ENDOXANA (ANGLETERRE)
- NEOSAR (USA)
- PROCYTOX (AUTRES PAYS)
- SENDOXAN (SUEDE)