DEPAKOTE 250 mg comprims gastro-rsistants
DEPAKOTE 250 mg comprims gastro-rsistants
Introduction dans BIAM : 23/2/2001
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL 13283
Forme : COMPRIMES GASTRORESISTANTS
Etat : commercialis
Laboratoire : SYNTHELABO FRANCEProduit(s) : DEPAKOTE
Evénements :
- octroi d’AMM 22/7/1985
- publication JO de l’AMM 16/11/1985
- rectificatif d’AMM 13/6/2000
- mise sur le march 19/2/2001
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 348762-3
3
plaquette(s) thermoforme(s)
10
unit(s)
polyamide-alu-PVC/alu
orangeEvénements :
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
Régime : liste IIRéglementation des prix :
non rembours
Prix public TTC : 240 F
TVA : 5.50 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 561893-4
9
plaquette(s) thermoforme(s)
10
unit(s)
polyamide-alu-PVC/aluEvénements :
- agrment collectivits
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
Régime : liste II
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- DIVALPROATE DE SODIUM 269.10 mg
Correspondant 250 mg d’acide valproque
- SILICE excipient
- AMIDON PREGELATINISE excipient
- POVIDONE excipient
- DIOXYDE DE TITANE excipient
- TALC excipient
- HYPROMELLOSE PHTALATE excipient
- GLYCERIDES (MONO) DIACETYLES excipient
- VANILLINE aromatisant
- JAUNE ORANGE S LAQUE ALUMINIQUE colorant (excipient)
- ANTIEPILEPTIQUE (DERIVE D’ACIDE GRAS) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N03A-G01.
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systme nerveux central.
Ses proprits anticonvulsivantes s’exercent contre des types trs varis de crises convulsives chez l’animal et d’pilepsies chez l’homme.
Les tudes exprimentales et cliniques du valproate suggrent deux types d’action anticonvulsivante.
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des mtabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L’hypothse la plus gnralement admise est l’hypothse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente aprs administration de valproate.
Le valproate diminue la dure des phases intermdiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
De mme que pour son activit anticonvulsivante, le principal mcanisme d’action sous-tendant l’activit thymorgulatrice du valproate semble li un renforcement de la voie GABAergique.
L’efficacit du divalproate dans le traitement d’un pisode maniaque a t tablie lors de 2 essais contrls, raliss en double aveugle versus placebo chez des patients bipolaires rsistants ou intolrants, ou non, au lithium ; la dure de traitement tait de 3 semaines, au cours desquelles le divalproate a t administr la dose initiale quotidienne de 750 mg puis a t progressivement augmente jusqu’ une dose maximale ne pouvant excder 2500 mg/jour.
Le maintien de l’efficacit au-del de la phase aigu de l’pisode maniaque n’est pas dmontr.
Dans certaines tudes in vitro, il a t rapport que le valproate de sodium pourrait stimuler la rplication du VIH-1. Cependant, cet effet est modeste, inconstant, non li la dose et non document chez l’homme.
* Proprits pharmacocintiques :
La molcule divalproate est compose d’une molcule de valproate de sodium et d’une molcule d’acide valproque dans un rapport de 1/1.
Les diffrentes tudes pharmacocintiques effectues avec le valproate ont montr que :
– la biodisponibilit sanguine du valproate aprs administration orale est proche de 100% ;
– le volume de distribution est limit essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires change rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau ;
– la demi-vie est de 15 17 heures ;
– l’efficacit thrapeutique ncessite une concentration srique minimale de 40 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-del de 200 mg/l ncessitent une rduction de la posologie ;
– la concentration plasmatique d’quilibre est atteinte en 3 4 jours ;
– la fixation protique du valproate est trs importante. Elle est dose-dpendante et saturable ;
– l’excrtion du valproate est essentiellement urinaire aprs mtabolisation par glucuroconjugaison et bta-oxydation ;
– la molcule de valproate est dialysable, mais l’hmodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10%) ;
– le valproate n’est pas inducteur des enzymes impliqus dans le systme mtabolique du cytochrome P450 : contrairement la plupart des autres antipileptiques, il n’acclre pas de ce fait sa propre dgradation, ni celle d’autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.
- ***
Chez l’adulte :
Traitement des pisodes maniaques chez les patients souffrant de trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d’intolrance au lithium. - ACCES MANIAQUE
- PANCREATITE (EXCEPTIONNEL)
Des cas exceptionnels de pancratite ont t rapports ncessitant un arrt prcoce du traitement. Leur volution est parfois fatale. - HEPATOPATHIE
– Hpatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hpatiques d’volution svre parfois mortelle ont t rapportes exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans prsentant une pilepsie svre et notamment une pilepsie associe a des lsions crbrales, un retard psychique et/ou une maladie mtabolique ou dgnrative d’origine gntique, sont les plus exposs ce risque. Au-del de l’ge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de faon significative et dcrot progressivement avec l’ge.
Dans la grande majorit des cas, ces atteintes hpatiques ont t observes pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2me et la 12me semaine et, gnralement au cours de polythrapie antipileptique.
* Signes vocateurs :
Le diagnostic prcoce reste avant tout bas sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considration notamment chez les patients risque 2 types de manifestations qui peuvent prcder l’ictre :
. d’une part des signes gnraux non spcifiques, gnralement d’apparition soudaine tels que asthnie, anorexie, abattement, somnolence, accompagns parfois de vomissements rpts et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une rapparition des crises pileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommand d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immdiate d’un contrle biologique des fonctions hpatiques.
* Dtection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hpatiques doit tre priodiquement pratique.
Parmi les examens classiques, le tests refltant la synthse protique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogne et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, lvation des transaminases) doit conduire arrter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les drivs salicyls, puisqu’ils utilisent la mme voie mtabolique). - TERATOGENE
Risque li au valproate :
– Chez l’animal : l’exprimentation met en vidence un effet tratogne chez la souris, le rat, le lapin.
– Dans l’espce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas suprieur celui des autres antipileptiques. Cependant, le valproate de sodium semble induire prfrentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : mylomningocle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic antnatal est possible.
La frquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont t rapports.
La frquence de ces effets ne sont pas clairement tablies l’heure actuelle. - CONFUSION MENTALE
Quelques cas d’tats stuporeux ou de lthargie aboutissant parfois un coma transitoire (encphalopathie), isols ou associs une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont t observs, rgressant l’arrt du traitement ou la diminution des doses. Ces tats surviennent le plus souvent lors de polythrapies (phnobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - CRISE CONVULSIVE
Quelques cas d’tats stuporeux ou de lthargie aboutissant parfois un coma transitoire (encphalopathie), isols ou associs une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont t observs, rgressant l’arrt du traitement ou la diminution des doses. Ces tats surviennent le plus souvent lors de polythrapies (phnobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - NAUSEE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cdant en gnral au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- DOULEUR EPIGASTRIQUE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cdant en gnral au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- AMMONIEMIE(AUGMENTATION)
Isole et modre sans modification des tests biologiques hpatiques, frquemment observe, surtout en cas de polythrapie, et ne devant pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d’hyperammonimie avec symptmes neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma) ont aussi t rapports, ncessitant alors des investigations complmentaires. - ALOPECIE
Effet passager et/ou dose dpendant. - TREMBLEMENT
Effet passager et/ou dose dpendant. - SOMNOLENCE
Effet passager et/ou dose-dpendant. - CEPHALEE
- THROMBOPENIE
Des cas de thrombopnie dose-dpendante, gnralement de dcouverte systmatique et sans retentissement clinique ont t dcrits.
En cas de thrombopnie symptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrle de la maladie pileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la rgression de cette thrombopnie. - FIBRINEMIE(DIMINUTION)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas de diminution du fibrinogne gnralement sans retentissement clinique, ont t rapports surtout doses leves. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2me phase de l’agrgation plaquettaire.
- TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas d’allongement du temps de saignement, gnralement sans retentissement clinique, ont t rapports surtout doses leves. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2e phase de l’agrgation plaquettaire.
- ANEMIE (RARE)
- LEUCOPENIE (RARE)
- APLASIE MEDULLAIRE (EXCEPTIONNEL)
- RASH
Exanthmateux. - SYNDROME DE LYELL (EXCEPTIONNEL)
- SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (EXCEPTIONNEL)
- ERYTHEME POLYMORPHE (EXCEPTIONNEL)
- TROUBLE RENAL (EXCEPTIONNEL)
- POIDS(AUGMENTATION)
- AMENORRHEE
- IRREGULARITE MENSTRUELLE
- REACTION ALLERGIQUE
En raison de la prsence de jaune orang S, risque de ractions allergiques.
- MISE EN GARDE
– Hpatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hpatiques d’volution svre parfois mortelle ont t rapportes exceptionnellement
* Signes vocateurs :
Le diagnostic prcoce reste avant tout bas sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considration notamment chez les patients risque 2 types de manifestations qui peuvent prcder l’ictre d’une part des signes gnraux non spcifiques, gnralement d’apparition soudaine (asthnie, anorexie, abattement, somnolence) accompagns parfois de vomissements rpts et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une rapparition des crises pileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommand d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immdiate d’un contrle biologique des fonctions hpatiques.
* Dtection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hpatiques doit tre priodiquement pratique.
Parmi les examens classiques, le tests refltant la synthse protique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogne et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, lvation des transaminases) doit conduire arrter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les drivs salicyls, puisqu’ils utilisent la mme voie mtabolique). - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
Pratiquer un contrle biologique des fonctions hpatiques avant le dbut du traitement puis une surveillance priodique et en fin de traitement.
On peut observer, notamment en dbut de traitement, une augmentation isole et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseill de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidrer ventuellement la posologie et de ritrer les contrles en fonction de l’volution des paramtres.
Un examen hmatologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommand pralablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hmatomes ou de saignements spontans.
Une surveillance hmatologique (NFS, plaquettes) sera effectue avant le traitement, puis 15 jours de traitement et en fin de traitement. - INSUFFISANCE RENALE
Chez l’insuffisant rnal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sriques libres en acide valproque et de diminuer la posologie en consquence. - SYNDROME ABDOMINAL AIGU
En cas de syndrome abdominal aigu, il est recommand, avant tout geste chirurgical, de doser les enzymes pancratiques, des cas exceptionnels de pancratites ayant t rapports. - TROUBLES METABOLIQUES
Le valproate de sodium est dconseill chez les patients porteurs d’un dficit enzymatique du cycle de l’ure. Quelques cas d’hyperammonimie associs un tat stuporeux ou un coma ont t dcrits chez ces patients. - LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n’entranant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet prsentant un lupus rythmateux dissmin devra tre pese en fonction de la balance bnfice/risque. - GROSSESSE
Le divalproate est compos d’une molcule de valproate de sodium et d’une molcule d’acide valproque dans un rapport 1/1.
Les donnes cliniques suivantes sont celles obtenues sur le valproate de sodium dans le cadre du traitement de l’pilepsie.
1- Risque li au valproate :
Chez l’animal : l’exprimentation met en vidence un effet tratogne chez la souris, le rat, le lapin.
Dans l’espce humaine :
Le valproate de sodium semble induire des anomalies de fermeture du tube neural : mylomningocle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic antnatal est possible.
La frquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont t rapports.
La frquence de ces effets n’est pas clairement tablie l’heure actuelle.
2- Compte tenu de ces donnes et en raison d’alternatives thrapeutiques :
– Ce mdicament est dconseill au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes susceptibles d’tre enceintes.
– En cas de survenue d’une grossesse sous traitement, une surveillance antnatale spcialise doit tre mise en route pour dceler la survenue d’une anomalie de fermeture du tube neural (en cas d’exposition au cours du premier mois), de la face ou des membres.
3- Chez le nouveau-n :
Ce mdicament peut provoquer un syndrome hmorragique chez le nouveau-n. Ce syndrome hmorragique, dans le cas du valproate de sodium, n’est pas li un dficit en vitamine K.
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numration plaquettaire et un dosage du fibrinogne, et un temps de coagulation (temps de cphaline active : TCA) avant l’accouchement chez la mre.
Des rsultats normaux chez la mre ne permettent pas d’liminer des anomalies de l’hmostase chez le nouveau-n ; aussi, la naissance, un bilan comprenant au minimum une numration plaquettaire, un dosage du fibrinogne et un temps de coagulation (TCA) doivent tre pratiqus.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hmorragique. - ALLAITEMENT
En raison du passage du valproate de sodium dans le lait maternel et de la possible survenue d’effets indsirables pour le nouveau-n, l’allaitement est dconseill. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
L’attention est attire, notamment chez les conducteurs de vhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulirement en cas de polythrapie anticonvulsivante ou d’association d’autres mdicaments pouvant majorer la somnolence.
- HEPATITE AIGUE
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- HEPATITE CHRONIQUE
- ANTECEDENTS D’HEPATITE SEVERE
Personnel ou familial, notamment mdicamenteuse. - PORPHYRIE HEPATIQUE
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
1 / Association contre-indique
Mfloquine : risque de survenue de crises pileptiques par augmentation du mtabolisme de l’acide valproque et effet convulsivant de la mfloquine.
2 / Association dconseille
Lamotrigine : risque major de ractions cutanes graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son mtabolisme hpatique par le valproate de sodium). Si l’association s’avre ncessaire, respect strict de l’escalade posologique de la lamotrigine et surveillance clinique troite.
Signes de l’intoxication :
- COMA
- HYPOTONIE MUSCULAIRE
- HYPOREFLEXIE OSTEOTENDINEUSE
- MYOSIS
- DEPRESSION RESPIRATOIRE
- HYPERTENSION INTRACRANIENNE
Traitement
Le tableau clinique de l’intoxication aigu massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire.
Quelques cas d’hypertension intracrnienne lie
un oedme crbral ont t dcrits.
Les mesures entreprendre en milieu hospitalier sont : vacuation gastrique si indiqu, maintien d’une diurse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas trs graves, on pratiquera ventuellement une
puration extrarnale.
Le pronostic de ces intoxications est gnralement favorable, cependant quelques dcs ont t rapports.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Chez l’adulte :
La posologie initiale recommande est de 750 mg par jour rpartir en 2 3 prises. La posologie sera augmente le plus rapidement possible jusqu’ la dose minimale efficace en regard de l’effet clinique recherch.
La posologie quotidienne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg. La dose maximale ne devra pas excder 2500 mg par jour.
.
Posologies particulires :
Sujet g :
Des modifications des paramtres pharmacocintiques ont t observes mais elles
sont cliniquement peu significatives ; la posologie sera donc tablie en fonction de la rponse clinique.
Enfant et adolescent :
La tolrance et l’efficacit de Dpakote dans le traitement de la manie n’ont pas t values chez des patients gs de
moins de 18 ans.
En cas d’anomalies des fonctions rnales ou hpatiques :
Cf Contre-indications, Mises en garde et Prcautions d’emploi