RAPILYSIN poudre et solvant pour solution injectable (Hp)
RAPILYSIN poudre et solvant pour solution injectable (Hp)
Introduction dans BIAM : 16/8/1999
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM europenne – EU/1/96/018/001
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : PRODUITS ROCHEProduit(s) : RAPILYSIN
Evénements :
- octroi d’AMM 29/8/1996
- publication JO de l’AMM 27/9/1996
- mise sur le march 15/2/1997
- rectificatif d’AMM 29/5/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 560046-6
2
ampoule(s) seringue(s)
10
ml
verre
2
flacon(s) de poudre
verreEvénements :
- agrment collectivits 29/1/1997
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Matériel complémentaire : + dispositif de reconstitution, aiguilles.
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 4
heure(s)
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 7600 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RETEPLASE 10 U
L’activit du rtplase est exprime en units tablies partir d’un talon spcifique au rtplase et qui n’est pas comparable aux units utilises pour les autres thrombolytiques.
- TRANEXAMIQUE ACIDE excipient
- PHOSPHATE DIPOTASSIQUE excipient
- PHOSPHORIQUE ACIDE excipient
- SACCHAROSE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant
- ENZYME THROMBOLYTIQUE (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-D07.
Le rtplase est un activateur du plasminogne recombinant qui catalyse le clivage du plasminogne endogne pour gnrer de la plasmine. Cette plasminognolyse intervient prfrentiellement en prsence de fibrine. La plasmine, son tour, dgrade la fibrine, qui est le composant principal de la matrice du thrombus, exerant ainsi son action thrombolytique.
Le rtplase (en double bolus de 10 U) rduit de manire dose-dpendante le fibrinogne plasmatique d’environ 60 80%. Le fibrinogne se normalise en 2 jours. Comme avec les autres activateurs du plasminogne, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogne atteint un maximum au bout de 9 jours et reste lev jusqu’au 18me jour.
La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogne et d’ a 2 – antiplasmine se normalise en 1 3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d’ a 2 – macroglobuline, et d’inhibiteur de la C1-estrase sont lgrement rduits mais se normalisent en 1 2 jours. L’activit de l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogne (IAP-1) peut tre rduite zro, mais se normalise en deux heures refltant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l’activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue.
Une vaste tude comparative de mortalit (INJECT) portant sur 6 000 patients environ a montr que le rtplase rduisait l’incidence de l’insuffisance cardiaque (critre d’efficacit secondaire) de manire significative et tait au moins aussi efficace en termes de rduction de la mortalit (critre d’efficacit primaire) que la streptokinase. Dans deux tudes cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion, le rtplase tait associ des taux de reperfusion prcoce plus levs (critre d’efficacit primaire), ainsi qu’ une incidence plus faible d’insuffisance cardiaque (critre d’efficacit secondaire) que l’altplase (mode d’administration en 3 heures et protocole ‘acclr’). Un essai clinique sur environ 15000 patients comparant le rtplase l’altplase en protocole acclr (GUSTO III ; randomisation de type 2 :1 rtplase versus altplase), n’a pas montr de diffrence statistiquement significative sur le critre principal de la mortalit 30 jours (rtplase : 7.47%, altplase : 7.23%, p = 0.61) ou sur le critre combin associant la mortalit 30 jours et les accidents vasculaires crbraux invalidants non fatals (rtplase : 7.89%, altplase 7.88%, p = 0.99). Globalement, le taux d’accident vasculaire crbral tait de 1.64% dans le groupe rtplase et de 1.79% dans le groupe altplase. Dans le groupe rtplase, 49.4% de ces accidents vasculaires crbraux ont t fatals et 27.1% ont t invalidants. Dans le groupe altplase, 33% ont t fatals et 39.8% invalidants.
* Proprits pharmacocintiques :
Aprs injection intraveineuse d’un double bolus de 10 U chez un patient atteint d’infarctus du myocarde, l’antigne rtplase est distribu dans le plasma avec une demi-vie principale (T 1/2 alpha) de 18 min +/- 5 et limin avec une demi-vie terminale (T 1/2 bta) de 5.5 heures +/- 12.5 min et une clairance plasmatique de 121 ml/min +/- 25. L’activit du rtplase est limine du plasma au taux de 283 ml/min +/- 101, soit une demi-vie principale (T 1/2 alpha) de 14.6 min +/- 6.7 et une demi-vie terminale (T 1/2 bta) de 1.6 heure +/- 39 min. Seules de faibles quantits de rtplase ont t dtectes immunologiquement dans l’urine. Des donnes prcises sur les voies d’limination du rtplase chez l’homme ne sont pas disponibles et les consquences d’une insuffisance rnale ou hpatique ne sont pas connues. Des expriences chez le rat ont indiqu que le foie et les reins sont les organes principaux de l’absorption active et de la dgradation lysosomiale.
D’autres tudes effectues in vitro sur du plasma humain suggrent que la complexation entre l’inactivateur C1, l’ a 2 – antiplasmine et l’ a 2 – antitrypsine contribue l’inactivation du rtplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l’inactivation du rtplase diminue de la faon suivante : inactivateur-C1 suprieur a 2 -antiplasmine suprieur a 2 – antitrypsine.
La demi-vie du rtplase est augmente chez les patients atteints d’IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplmentaire de la demi-vie d’activit chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rnales et hpatiques sont srieusement altres ne doit pas tre exclue, mais il n’existe pas de donnes cliniques concernant la pharmacocintique du rtplase chez ces patients. Les donnes chez l’animal montrent que, dans le cas d’une insuffisance rnale svre avec une forte augmentation des taux de cratinine srique et d’ure plasmatique, une augmentation de la demi-vie du rtplase est possible. Une insuffisance rnale modre ne modifie pas significativement le profil pharmacocintique du rtplase.
* Donnes de scurit prclinique :
Des tudes de toxicit aigu ont t effectues chez le rat, le lapin et le singe, et des tudes de toxicit subaigu ont t ralises chez le rat, le chien et le singe.
Le symptme aigu prdominant aprs administration de fortes doses uniques de rtplase chez le rat et le lapin a t une apathie transitoire peu de temps aprs l’injection. Chez le singe cynomolgus, l’effet sdatif allait d’une lgre apathie jusqu’ la perte de connaissance, cause par une baisse dose-dpendante et rversible de la pression artrielle. Il y a eu une hmorragie locale importante au site d’injection.
Les tudes de toxicit subaigu n’ont rvl aucun effet indsirable inattendu. Chez le chien, l’administration rpte du rtplase peptide d’origine humaine a entran des ractions immuno-allergiques. La gnotoxicit du rtplase a t exclue par toute une batterie de tests comportant diffrents critres gntiques in vitro et in vivo.
- ***
Traitement thrombolytique de l’infarctus aigu du myocarde (IAM) dans les 12 heures suivant le dbut des symptmes. - INFARCTUS DU MYOCARDE(PHASE AIGUE)
- HEMORRAGIE
L’effet indsirable le plus frquent associ au traitement par rtplase est l’hmorragie, principalement au site d’injection. - HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE
Occasionnellement. - GINGIVORRAGIE
Occasionnellement. - HEMORRAGIE UROGENITALE
- HEMOPERICARDE
- HEMORRAGIE RETROPERITONEALE
- HEMORRAGIE CEREBRALE
Une pression artrielle systolique de plus de 160 mm Hg avant la thrombolyse par rtplase a t associe un risque plus lev d’hmorragies crbrales. Les transfusions sanguines ont t rarement ncessaires. Le dcs ou l’invalidit permanente sont parfois rapports chez des patients qui ont prsent un accident vasculaire crbral (y compris une hmorragie intracrnienne) et tout autre pisode hmorragique grave. - EPISTAXIS (RARE)
- HEMORRAGIE RETINIENNE (RARE)
observ dans moins de 1% des cas. - ECCHYMOSE (RARE)
observ dans moins de 1% des cas. - ANGOR(AGGRAVATION) (FREQUENT)
- HYPOTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
- OEDEME PULMONAIRE (FREQUENT)
- ARYTHMIE
Occasionnellement. - BLOC AURICULOVENTRICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - FLUTTER AURICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - FIBRILLATION VENTRICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - DISSOCIATION AURICULOVENTRICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - ARRET CARDIAQUE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - CHOC CARDIOGENIQUE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - INSUFFISANCE CARDIAQUE
Insuffisance mitrale. Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - EMBOLIE PULMONAIRE (RARE)
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au dcs. - TROUBLE NEUROLOGIQUE
Des accidents vasculaires crbraux ischmiques ou hmorragiques peuvent y contribuer directement ou tre un facteur favorisant. - CRISE CONVULSIVE
- APHASIE
- TROUBLE DE L’ELOCUTION
- DELIRE
- ENCEPHALOPATHIE AIGUE
- EXCITATION PSYCHOMOTRICE
- CONFUSION MENTALE
- DEPRESSION
- PSYCHOSE
- REACTION D’HYPERSENSIBILITE
Comme avec les autres agents thrombolytiques, des ractions d’hypersensibilit (par exemple ractions allergiques) ont t rarement rapportes. Des ractions anaphylactiques/anaphylactodes graves ont t observes dans des cas isols.
Concernant le rtplase, les donnes disponibles n’indiquent pas que le mcanisme de ces ractions d’hypersensibilit soit mdi par la formation d’anticorps.
- CONDITION DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT
Le rtplase doit tre utilis par des mdecins expriments dans le maniement d’un traitement thrombolytique et disposant des moyens de monitorer cette utilisation.
Chaque patient susceptible de recevoir du rtplase doit faire l’objet d’un examen mticuleux. - SAIGNEMENTS
– La complication la plus frquemment rencontre lors du traitement par rtplase est l’hmorragie. L’administration concomitante d’hparine peut augmenter le risque hmorragique. La fibrine tant lyse pendant le traitement par rtplase, la survenue d’un saignement au niveau d’un site de ponction rcent est possible. Par consquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hmorragiques ventuels (y compris au niveau des cathters, des points de ponction artrielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L’utilisation d’un cathter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont viter durant le traitement par rtplase.
En cas de survenue d’un saignement svre, en particulier d’une hmorragie crbrale, toute administration concomitante d’hparine doit tre arrte immdiatement. De plus, le second bolus de rtplase ne doit pas tre administr au cas o une hmorragie grave se manifesterait avant celui-ci. En gnral, il n’est toutefois pas ncessaire d’administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte du rtplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent tre pris en charge par arrt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau ls. La protamine peut tre envisage si de l’hparine a t administre dans les 4 heures suivant le dbut des saignements. Chez les patients ne rpondant pas ces actions conservatrices, le recours une perfusion adapte peut tre conseill. Des transfusions de cryoprcipit, de fibrinogne, de plasma frais congel et de plaquettes doivent tre envisages avec une rvaluation clinique et biologique aprs chaque administration. Un taux de fibrinogne de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprcipit ou de fibrinogne.
– Dans le cas de toute autre pathologie, dans laquelle une hmorragie ventuelle constitue un risque significatif ou serait particulirement difficile contrler en raison de sa localisation, le risque de traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - MALADIE VASCULAIRE ISCHEMIQUE
Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - HYPERTENSION ARTERIELLE SEVERE
Pression artrielle systolique l’instauration du traitement suprieur 160 mm Hg.
A ce jour, il n’existe pas suffisamment de donnes disponibles chez des patients dont la pression artrielle diastolique est suprieur 100 mm Hg avant un traitement thrombolytique par rtplase.
Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - HEMORRAGIE DIGESTIVE(ANTECEDENT)
(au cours des 10 derniers jours). Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - HEMORRAGIE UTERINE
(au cours des 10 derniers jours). Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - FIBRILLATION AURICULAIRE
Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche, par exemple rtrcissement mitral avec fibrillation auriculaire. Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - PHLEBITES
Thrombophlbite septique ou cathter artrioveineux obstru dans un site srieusement infect. Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - SUJETS DE PLUS DE 75 ANS
- ARYTHMIE
La thrombolyse coronaire peut entraner des arythmies associes la reperfusion. Il est fortement recommand d’avoir sa disposition le traitement antiarythmique ncessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment o le rtplase est administr. Dans ces conditions, les risques du traitement par rtplase peuvent tre majors et doivent tre compars soigneusement aux bnfices escompts. - TRAITEMENTS REPETES
Aucune donne n’tant disponible, la radministration de rtplase n’est pas recommande. Toutefois, aucune formation d’anticorps rtplase n’a t observe.
En cas de survenue d’une raction anaphylactode, arrter immdiatement l’injection et instaurer un traitement appropri. - ENFANT
L’efficacit et la tolrance du rtplase chez l’enfant n’ont pas t tablies. A ce jour, l’administration de rtplase chez l’enfant n’est pas recommande. - GROSSESSE
Aucune exprience n’existe de l’utilisation du rtplase chez la femme enceinte. En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Rapilysin ne doit pas tre utilis chez la femme enceinte car les tudes chez l’animal ont montr un risque d’avortement prmatur. Les effets foetaux n’ont pas t tudis chez l’animal et les donnes relatives aux effets sur le dveloppement postnatal sont insuffisantes. - ALLAITEMENT
Le passage du rtplase dans le lait maternel n’est pas connu. Le lait maternel ne doit pas tre utilis pendant les 24 heures suivant la thrombolyse.
- SYNDROME HEMORRAGIQUE
Connu. - TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL
- TUMEUR INTRACRANIENNE
- MALFORMATION ORGANIQUE
artrioveineuse ou anvrisme. - TUMEUR
avec risque hmorragique lev. - ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL (ANTECEDENT)
- MASSAGE CARDIAQUE
Externe rcent (infrieur 10 jours) prolong et vigoureux. - HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
- ULCERE PEPTIQUE
En pousse volutive. - HYPERTENSION PORTALE
- INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
- INSUFFISANCE RENALE SEVERE
- PANCREATITE AIGUE
- PERICARDITE
- ENDOCARDITE BACTERIENNE
- RETINOPATHIE DIABETIQUE
hmorragique, ou autres affections ophtalmologiques hmorragiques. - RISQUE HEMORRAGIQUE
survenue au cours des 3 derniers mois d’une hmorragie majeure, d’un traumatisme majeur ou d’une intervention chirurgicale lourde (par exemple pontage aortocoronaire, chirurgie ou traumatisme intracrniens ou intramdullaires), d’une csarienne, d’une biopsie, d’une ponction pralable de vaisseaux non compressibles.
Traitement
En cas de surdosage, on peut s’attendre une dpltion du fibrinogne et d’autres facteurs de la coagulation (par exemple le facteur V) avec risque conscutif de saignement.
En cas de survenue d’un saignement svre, en particulier d’une hmorragie
crbrale, toute administration concomitante d’hparine doit tre arrte immdiatement. De plus, le second bolus de rtplase ne doit pas tre administr au cas o une hmorragie grave se manifesterait avant celui-ci. En gnral, il n’est toutefois pas
ncessaire d’introduire des facteurs de la coagulation du fait de la demi-vie courte du rtplase. La plupart des saignements peuvent tre corrigs par arrt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et compression du
vaisseau ls. La protamine peut tre envisage si de l’hparine a t administre dans les 4 heures suivant le dbut des saignements. Chez les patients ne rpondant pas ces actions conservatrices, le recours une perfusion adapte peut tre
conseill. Des transfusions de cryoprcipit, de fibrinogne, de plasma frais congel et de plaquettes doivent tre envisages avec une rvaluation clinique et biologique aprs chaque administration. Un taux de fibrinogne de 1 g/l est souhaitable avec
une perfusion de cryoprcipit ou de fibrinogne.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– Le traitement par rtplase doit tre instaur le plus vite possible aprs le dbut des symptmes de l’infarctus aigu du myocarde.
– Le rtplase est administr sous la forme d’un bolus de 10 U suivi d’un second bolus de 10 U 30
minutes plus tard (double bolus). Chaque bolus est administr par voie intraveineuse lente sur deux minutes. S’assurer que l’injection est administre par voie intraveineuse stricte.
– La dose d’hparine recommande est 5000 UI en bolus avant le
traitement par rtplase suivi d’une perfusion de 1000 UI par heure. Celle-ci doit tre pose aprs le second bolus de rtplase. L’hparine doit tre poursuivie pendant au moins 24 heures, de prfrence 48 72 heures, afin que le TCA ou aPTT soit
entre 1.5 et 2 fois celui du tmoin.
La dose initiale d’acide actylsalicylique avant thrombolyse doit tre d’au moins 250 mg (250-350 mg) suivie par 75 150 mg par jour jusqu’ la fin de l’hospitalisation.
.
Mode d’emploi :
– Rtplase est disponible
sous forme de poudre dans des flacons reconstituer avec le contenu de la seringue qui l’accompagne.
– La solution reconstitue doit tre utilise immdiatement. Un contrle visuel de la solution est ncessaire aprs la reconstitution. Seules les
solutions limpides et incolores doivent tre injectes. Si la solution n’est pas limpide ou incolore, elle ne devra pas tre utilise.
– L’hparine et la Rapilysin sont incompatibles lorsqu’elles sont mise en prsence dans une mme solution. Des
incompatibilits peuvent galement exister avec d’autres produits. Aucun autre mdicament ne devra tre ajout la solution avant injection.
– Rapilysin devra de prfrence tre administre dans une voie veineuse qui lui sera spcifique. Aucun autre
traitement ne devra tre inject dans la voie veineuse rservce la Rapilysin, ni en mme temps, ni avant, ni aprs l’injection de Rapilysin. Ceci s’applique tous les produits y compris l’hparine et l’acide actylsalicylique qui devront tre
administrs avant ou aprs l’administration de rtplase afin de rduire le risque de re-thrombose.
– Lorsqu’il n’est possible d’utiliser qu’une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit tre rince soigneusement avec une
solution de NaCl 0.9% ou du G5% avant et aprs administration de Rapilysin.
Reconstitution de la solution :
Respecter les conditions d’asepsie pendant toute la prparation.
1- Enlever le bouchon dclic du flacon de Rapilysin 10 U et nettoyer le
bouchon de caoutchouc avec un tampon alcoolis.
2- Ouvrir l’emballage contenant le dispositif de reconstitution, enlever les capuchons de protection du dispositif de reconstitution.
3- Insrer le dispositif travers le bouchon de caoutchouc dans le
flacon de Rapilysin 10 U.
4- Sortir la seringue de 10 ml de son emballage. Enlever le capuchon de l’embout de la seringue. Connecter la seringue au dispositif de reconstitution et transfrer les 10 ml de solvant dans le flacon de Rapilysin 10 U.
5- Le
dispositif de reconstitution et la seringue toujours connects au flacon, agiter celui-ci doucement pour dissoudre la poudre. Ne pas secouer.
6- Le produit reconstitu donne une solution limpide et incolore. Si la solution n’est pas limpide ou
incolore, elle ne devra pas tre utilise.
7- L’hparine et la Rapilysin sont incompatibles lorsqu’elles sont mise en prsence dans une mme solution. Des incompatibilits peuvent galement exister avec d’autres produits. Aucun autre mdicament ne devra
tre ajout la solution avant injection.
8 – Raspirer 10 ml de solution de Rapilysin 10 U dans la seringue. En raison d’un sur-remplissage, une petite quantit de solution peut rester dans le flacon.
Dconnecter la seringue du dispositif de
reconstitution et fixer l’aiguille strile fournie. La dose est alors prte pour l’administration intraveineuse.