RAPILYSIN poudre et solvant pour solution injectable (Hôp)
RAPILYSIN poudre et solvant pour solution injectable (Hôp)
Introduction dans BIAM : 16/8/1999
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/96/018/001
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : PRODUITS ROCHEProduit(s) : RAPILYSIN
Evénements :
- octroi d’AMM 29/8/1996
- publication JO de l’AMM 27/9/1996
- mise sur le marché 15/2/1997
- rectificatif d’AMM 29/5/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 560046-6
2
ampoule(s) seringue(s)
10
ml
verre
2
flacon(s) de poudre
verreEvénements :
- agrément collectivités 29/1/1997
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Matériel complémentaire : + dispositif de reconstitution, aiguilles.
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 4
heure(s)
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 7600 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RETEPLASE 10 U
L’activité du rétéplase est exprimée en unités établies à partir d’un étalon spécifique au rétéplase et qui n’est pas comparable aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.
- TRANEXAMIQUE ACIDE excipient
- PHOSPHATE DIPOTASSIQUE excipient
- PHOSPHORIQUE ACIDE excipient
- SACCHAROSE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant
- ENZYME THROMBOLYTIQUE (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-D07.
Le rétéplase est un activateur du plasminogène recombinant qui catalyse le clivage du plasminogène endogène pour générer de la plasmine. Cette plasminogénolyse intervient préférentiellement en présence de fibrine. La plasmine, à son tour, dégrade la fibrine, qui est le composant principal de la matrice du thrombus, exerçant ainsi son action thrombolytique.
Le rétéplase (en double bolus de 10 U) réduit de manière dose-dépendante le fibrinogène plasmatique d’environ 60 à 80%. Le fibrinogène se normalise en 2 jours. Comme avec les autres activateurs du plasminogène, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogène atteint un maximum au bout de 9 jours et reste élevé jusqu’au 18ème jour.
La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogène et d’ a 2 – antiplasmine se normalise en 1 à 3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d’ a 2 – macroglobuline, et d’inhibiteur de la C1-estérase sont légèrement réduits mais se normalisent en 1 à 2 jours. L’activité de l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène (IAP-1) peut être réduite à zéro, mais se normalise en deux heures reflétant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l’activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue.
Une vaste étude comparative de mortalité (INJECT) portant sur 6 000 patients environ a montré que le rétéplase réduisait l’incidence de l’insuffisance cardiaque (critère d’efficacité secondaire) de manière significative et était au moins aussi efficace en termes de réduction de la mortalité (critère d’efficacité primaire) que la streptokinase. Dans deux études cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion, le rétéplase était associé à des taux de reperfusion précoce plus élevés (critère d’efficacité primaire), ainsi qu’à une incidence plus faible d’insuffisance cardiaque (critère d’efficacité secondaire) que l’altéplase (mode d’administration en 3 heures et protocole ‘accéléré’). Un essai clinique sur environ 15000 patients comparant le rétéplase à l’altéplase en protocole accéléré (GUSTO III ; randomisation de type 2 :1 rétéplase versus altéplase), n’a pas montré de différence statistiquement significative sur le critère principal de la mortalité à 30 jours (rétéplase : 7.47%, altéplase : 7.23%, p = 0.61) ou sur le critère combiné associant la mortalité à 30 jours et les accidents vasculaires cérébraux invalidants non fatals (rétéplase : 7.89%, altéplase 7.88%, p = 0.99). Globalement, le taux d’accident vasculaire cérébral était de 1.64% dans le groupe rétéplase et de 1.79% dans le groupe altéplase. Dans le groupe rétéplase, 49.4% de ces accidents vasculaires cérébraux ont été fatals et 27.1% ont été invalidants. Dans le groupe altéplase, 33% ont été fatals et 39.8% invalidants.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Après injection intraveineuse d’un double bolus de 10 U chez un patient atteint d’infarctus du myocarde, l’antigène rétéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie principale (T 1/2 alpha) de 18 min +/- 5 et éliminé avec une demi-vie terminale (T 1/2 bêta) de 5.5 heures +/- 12.5 min et une clairance plasmatique de 121 ml/min +/- 25. L’activité du rétéplase est éliminée du plasma au taux de 283 ml/min +/- 101, soit une demi-vie principale (T 1/2 alpha) de 14.6 min +/- 6.7 et une demi-vie terminale (T 1/2 bêta) de 1.6 heure +/- 39 min. Seules de faibles quantités de rétéplase ont été détectées immunologiquement dans l’urine. Des données précises sur les voies d’élimination du rétéplase chez l’homme ne sont pas disponibles et les conséquences d’une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas connues. Des expériences chez le rat ont indiqué que le foie et les reins sont les organes principaux de l’absorption active et de la dégradation lysosomiale.
D’autres études effectuées in vitro sur du plasma humain suggèrent que la complexation entre l’inactivateur C1, l’ a 2 – antiplasmine et l’ a 2 – antitrypsine contribue à l’inactivation du rétéplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l’inactivation du rétéplase diminue de la façon suivante : inactivateur-C1 supérieur à a 2 -antiplasmine supérieur à a 2 – antitrypsine.
La demi-vie du rétéplase est augmentée chez les patients atteints d’IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplémentaire de la demi-vie d’activité chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rénales et hépatiques sont sérieusement altérées ne doit pas être exclue, mais il n’existe pas de données cliniques concernant la pharmacocinétique du rétéplase chez ces patients. Les données chez l’animal montrent que, dans le cas d’une insuffisance rénale sévère avec une forte augmentation des taux de créatinine sérique et d’urée plasmatique, une augmentation de la demi-vie du rétéplase est possible. Une insuffisance rénale modérée ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique du rétéplase.
* Données de sécurité préclinique :
Des études de toxicité aiguë ont été effectuées chez le rat, le lapin et le singe, et des études de toxicité subaiguë ont été réalisées chez le rat, le chien et le singe.
Le symptôme aigu prédominant après administration de fortes doses uniques de rétéplase chez le rat et le lapin a été une apathie transitoire peu de temps après l’injection. Chez le singe cynomolgus, l’effet sédatif allait d’une légère apathie jusqu’à la perte de connaissance, causée par une baisse dose-dépendante et réversible de la pression artérielle. Il y a eu une hémorragie locale importante au site d’injection.
Les études de toxicité subaiguë n’ont révélé aucun effet indésirable inattendu. Chez le chien, l’administration répétée du rétéplase peptide d’origine humaine a entraîné des réactions immuno-allergiques. La génotoxicité du rétéplase a été exclue par toute une batterie de tests comportant différents critères génétiques in vitro et in vivo.
- ***
Traitement thrombolytique de l’infarctus aigu du myocarde (IAM) dans les 12 heures suivant le début des symptômes. - INFARCTUS DU MYOCARDE(PHASE AIGUE)
- HEMORRAGIE
L’effet indésirable le plus fréquent associé au traitement par rétéplase est l’hémorragie, principalement au site d’injection. - HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE
Occasionnellement. - GINGIVORRAGIE
Occasionnellement. - HEMORRAGIE UROGENITALE
- HEMOPERICARDE
- HEMORRAGIE RETROPERITONEALE
- HEMORRAGIE CEREBRALE
Une pression artérielle systolique de plus de 160 mm Hg avant la thrombolyse par rétéplase a été associée à un risque plus élevé d’hémorragies cérébrales. Les transfusions sanguines ont été rarement nécessaires. Le décès ou l’invalidité permanente sont parfois rapportés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral (y compris une hémorragie intracrânienne) et tout autre épisode hémorragique grave. - EPISTAXIS (RARE)
- HEMORRAGIE RETINIENNE (RARE)
observé dans moins de 1% des cas. - ECCHYMOSE (RARE)
observé dans moins de 1% des cas. - ANGOR(AGGRAVATION) (FREQUENT)
- HYPOTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
- OEDEME PULMONAIRE (FREQUENT)
- ARYTHMIE
Occasionnellement. - BLOC AURICULOVENTRICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - FLUTTER AURICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - FIBRILLATION VENTRICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - DISSOCIATION AURICULOVENTRICULAIRE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - ARRET CARDIAQUE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - CHOC CARDIOGENIQUE
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - INSUFFISANCE CARDIAQUE
Insuffisance mitrale. Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - EMBOLIE PULMONAIRE (RARE)
Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. - TROUBLE NEUROLOGIQUE
Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques peuvent y contribuer directement ou être un facteur favorisant. - CRISE CONVULSIVE
- APHASIE
- TROUBLE DE L’ELOCUTION
- DELIRE
- ENCEPHALOPATHIE AIGUE
- EXCITATION PSYCHOMOTRICE
- CONFUSION MENTALE
- DEPRESSION
- PSYCHOSE
- REACTION D’HYPERSENSIBILITE
Comme avec les autres agents thrombolytiques, des réactions d’hypersensibilité (par exemple réactions allergiques) ont été rarement rapportées. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves ont été observées dans des cas isolés.
Concernant le rétéplase, les données disponibles n’indiquent pas que le mécanisme de ces réactions d’hypersensibilité soit médié par la formation d’anticorps.
- CONDITION DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT
Le rétéplase doit être utilisé par des médecins expérimentés dans le maniement d’un traitement thrombolytique et disposant des moyens de monitorer cette utilisation.
Chaque patient susceptible de recevoir du rétéplase doit faire l’objet d’un examen méticuleux. - SAIGNEMENTS
– La complication la plus fréquemment rencontrée lors du traitement par rétéplase est l’hémorragie. L’administration concomitante d’héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par rétéplase, la survenue d’un saignement au niveau d’un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L’utilisation d’un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par rétéplase.
En cas de survenue d’un saignement sévère, en particulier d’une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d’héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de rétéplase ne doit pas être administré au cas où une hémorragie grave se manifesterait avant celui-ci. En général, il n’est toutefois pas nécessaire d’administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte du rétéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine peut être envisagée si de l’héparine a été administrée dans les 4 heures suivant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une perfusion adaptée peut être conseillé. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène.
– Dans le cas de toute autre pathologie, dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation, le risque de traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - MALADIE VASCULAIRE ISCHEMIQUE
Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - HYPERTENSION ARTERIELLE SEVERE
Pression artérielle systolique à l’instauration du traitement supérieur à 160 mm Hg.
A ce jour, il n’existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est supérieur à 100 mm Hg avant un traitement thrombolytique par rétéplase.
Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - HEMORRAGIE DIGESTIVE(ANTECEDENT)
(au cours des 10 derniers jours). Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - HEMORRAGIE UTERINE
(au cours des 10 derniers jours). Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - FIBRILLATION AURICULAIRE
Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche, par exemple rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire. Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - PHLEBITES
Thrombophlébite septique ou cathéter artérioveineux obstrué dans un site sérieusement infecté. Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - SUJETS DE PLUS DE 75 ANS
- ARYTHMIE
La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Il est fortement recommandé d’avoir à sa disposition le traitement antiarythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où le rétéplase est administré. Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés. - TRAITEMENTS REPETES
Aucune donnée n’étant disponible, la réadministration de rétéplase n’est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d’anticorps à rétéplase n’a été observée.
En cas de survenue d’une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l’injection et instaurer un traitement approprié. - ENFANT
L’efficacité et la tolérance du rétéplase chez l’enfant n’ont pas été établies. A ce jour, l’administration de rétéplase chez l’enfant n’est pas recommandée. - GROSSESSE
Aucune expérience n’existe de l’utilisation du rétéplase chez la femme enceinte. En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Rapilysin ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte car les études chez l’animal ont montré un risque d’avortement prématuré. Les effets foetaux n’ont pas été étudiés chez l’animal et les données relatives aux effets sur le développement postnatal sont insuffisantes. - ALLAITEMENT
Le passage du rétéplase dans le lait maternel n’est pas connu. Le lait maternel ne doit pas être utilisé pendant les 24 heures suivant la thrombolyse.
- SYNDROME HEMORRAGIQUE
Connu. - TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL
- TUMEUR INTRACRANIENNE
- MALFORMATION ORGANIQUE
artérioveineuse ou anévrisme. - TUMEUR
avec risque hémorragique élevé. - ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL (ANTECEDENT)
- MASSAGE CARDIAQUE
Externe récent (inférieur à 10 jours) prolongé et vigoureux. - HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
- ULCERE PEPTIQUE
En poussée évolutive. - HYPERTENSION PORTALE
- INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
- INSUFFISANCE RENALE SEVERE
- PANCREATITE AIGUE
- PERICARDITE
- ENDOCARDITE BACTERIENNE
- RETINOPATHIE DIABETIQUE
hémorragique, ou autres affections ophtalmologiques hémorragiques. - RISQUE HEMORRAGIQUE
survenue au cours des 3 derniers mois d’une hémorragie majeure, d’un traumatisme majeur ou d’une intervention chirurgicale lourde (par exemple pontage aortocoronaire, chirurgie ou traumatisme intracrâniens ou intramédullaires), d’une césarienne, d’une biopsie, d’une ponction préalable de vaisseaux non compressibles.
Traitement
En cas de surdosage, on peut s’attendre à une déplétion du fibrinogène et d’autres facteurs de la coagulation (par exemple le facteur V) avec risque consécutif de saignement.
En cas de survenue d’un saignement sévère, en particulier d’une hémorragie
cérébrale, toute administration concomitante d’héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de rétéplase ne doit pas être administré au cas où une hémorragie grave se manifesterait avant celui-ci. En général, il n’est toutefois pas
nécessaire d’introduire des facteurs de la coagulation du fait de la demi-vie courte du rétéplase. La plupart des saignements peuvent être corrigés par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et compression du
vaisseau lésé. La protamine peut être envisagée si de l’héparine a été administrée dans les 4 heures suivant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une perfusion adaptée peut être
conseillé. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec
une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– Le traitement par rétéplase doit être instauré le plus vite possible après le début des symptômes de l’infarctus aigu du myocarde.
– Le rétéplase est administré sous la forme d’un bolus de 10 U suivi d’un second bolus de 10 U 30
minutes plus tard (double bolus). Chaque bolus est administré par voie intraveineuse lente sur deux minutes. S’assurer que l’injection est administrée par voie intraveineuse stricte.
– La dose d’héparine recommandée est 5000 UI en bolus avant le
traitement par rétéplase suivi d’une perfusion de 1000 UI par heure. Celle-ci doit être posée après le second bolus de rétéplase. L’héparine doit être poursuivie pendant au moins 24 heures, de préférence 48 à 72 heures, afin que le TCA ou aPTT soit
entre 1.5 et 2 fois celui du témoin.
La dose initiale d’acide acétylsalicylique avant thrombolyse doit être d’au moins 250 mg (250-350 mg) suivie par 75 à 150 mg par jour jusqu’à la fin de l’hospitalisation.
.
Mode d’emploi :
– Rétéplase est disponible
sous forme de poudre dans des flacons à reconstituer avec le contenu de la seringue qui l’accompagne.
– La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Un contrôle visuel de la solution est nécessaire après la reconstitution. Seules les
solutions limpides et incolores doivent être injectées. Si la solution n’est pas limpide ou incolore, elle ne devra pas être utilisée.
– L’héparine et la Rapilysin sont incompatibles lorsqu’elles sont mise en présence dans une même solution. Des
incompatibilités peuvent également exister avec d’autres produits. Aucun autre médicament ne devra être ajouté à la solution avant injection.
– Rapilysin devra de préférence être administrée dans une voie veineuse qui lui sera spécifique. Aucun autre
traitement ne devra être injecté dans la voie veineuse réservcée à la Rapilysin, ni en même temps, ni avant, ni après l’injection de Rapilysin. Ceci s’applique à tous les produits y compris l’héparine et l’acide acétylsalicylique qui devront être
administrés avant ou après l’administration de rétéplase afin de réduire le risque de re-thrombose.
– Lorsqu’il n’est possible d’utiliser qu’une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit être rincée soigneusement avec une
solution de NaCl 0.9% ou du G5% avant et après administration de Rapilysin.
Reconstitution de la solution :
Respecter les conditions d’asepsie pendant toute la préparation.
1- Enlever le bouchon à déclic du flacon de Rapilysin 10 U et nettoyer le
bouchon de caoutchouc avec un tampon alcoolisé.
2- Ouvrir l’emballage contenant le dispositif de reconstitution, enlever les capuchons de protection du dispositif de reconstitution.
3- Insérer le dispositif à travers le bouchon de caoutchouc dans le
flacon de Rapilysin 10 U.
4- Sortir la seringue de 10 ml de son emballage. Enlever le capuchon de l’embout de la seringue. Connecter la seringue au dispositif de reconstitution et transférer les 10 ml de solvant dans le flacon de Rapilysin 10 U.
5- Le
dispositif de reconstitution et la seringue toujours connectés au flacon, agiter celui-ci doucement pour dissoudre la poudre. Ne pas secouer.
6- Le produit reconstitué donne une solution limpide et incolore. Si la solution n’est pas limpide ou
incolore, elle ne devra pas être utilisée.
7- L’héparine et la Rapilysin sont incompatibles lorsqu’elles sont mise en présence dans une même solution. Des incompatibilités peuvent également exister avec d’autres produits. Aucun autre médicament ne devra
être ajouté à la solution avant injection.
8 – Réaspirer 10 ml de solution de Rapilysin 10 U dans la seringue. En raison d’un sur-remplissage, une petite quantité de solution peut rester dans le flacon.
Déconnecter la seringue du dispositif de
reconstitution et fixer l’aiguille stérile fournie. La dose est alors prête pour l’administration intraveineuse.