ACTILYSE 10 mg lyophilisat et solution injectable (Hp)
ACTILYSE 10 mg lyophilisat et solution injectable (Hp)
Introduction dans BIAM : 30/11/1992
Dernière mise à jour : 19/5/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM FRANCEProduit(s) : ACTILYSE
Evénements :
- octroi d’AMM 11/4/1991
- publication JO de l’AMM 10/10/1991
- mise sur le march 10/1/1992
- rectificatif d’AMM 30/11/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 557184-2
1
flacon(s) de lyophilisat
verre
1
flacon(s) de solvant
10
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 3/12/1992
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Matériel complémentaire : 1 canule de transfert.
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A L’ABRI DE LA LUMIERE
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
CONSERVER AU REFRIGERATEURRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 710 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Volume : 10
ml- ALTEPLASE 10 mg
L’activit spcifique de la substance de rfrence interne est de 580 000 UI/mg. Ceci a t confirm par comparaison avec le deuxime standard de l’OMS pour le tPA. La spcification pour l’activit spcifique des lots d’Actilyse est de
522 000 696 000 UI/mg. Actilyse 10 mg contient 1 mg d’altplase par millilitre aprs reconstitution avec 10 ml d’eau pour prparations injectables et 2 mg d’altplase par millilitre aprs reconstitution avec 5 ml d’eau pour prparations injectables.
- L-ARGININE excipient
- PHOSPHORIQUE ACIDE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant
- ENZYME THROMBOLYTIQUE (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-D02.
L’altplase est une glycoprotine qui active la biotransformation du plasminogne en plasmine.
Aprs administration intraveineuse, l’altplase circulante reste relativement inactive. Elle n’est active qu’aprs liaison la fibrine et induit alors la conversion du plasminogne en plasmine, entranant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.
– Rsultats de l’tude GUSTO :
lors d’une tude portant sur plus de 40000 patients prsentant un infarctus du myocarde la phase aigu, l’administration de 100 mg d’altplase en 90 minutes, avec perfusion IV concomitante d’hparine, a t associe un taux de mortalit 30 jours plus faible (6.3 %) que celui enregistr sous streptokinase (1.5 millions d’units sur 60 minutes) et hparine non fractionne IV ou SC (7.3 %).
Soixante et 90 minutes aprs la thrombolyse, le taux de repermabilisation du vaisseau ls a t suprieur chez les patients sous altplase que chez ceux traits par la streptokinase.
Il n’y a cependant pas eu de diffrence entre les taux de repermabilisation mesurs au bout de 180 minutes et au del.
La mortalit 30 jours s’est rvle plus faible sous altplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.
La libration d’alpha-hydroxybutyrate-deshydrognase (HBDH) est diminue.
Par rapport l’absence de traitement thrombolytique, le traitement par l’altplase a montr qu’il prservait la fonction ventriculaire globale et mobilit paritale locale.
– Rsultats de l’tude LATE :
une tude contrle contre placebo mene chez des patients traits 6 12 heures aprs l’apparition des symptmes par 100 mg d’actilyse en trois heures, a montr une diminution du taux de mortalit 30 jours.
En prsence de signes vidents d’infarctus du myocarde, un traitement instaur jusqu’ 24 heures aprs l’apparition de la symptomatologie peut s’avrer bnfique.
– En cas d’embolie pulmonaire massive aigu avec instabilit des paramtres hmodynamiques, le traitement thrombolytique par l’altplase rduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artrielle pulmonaire.
On ne dispose pas d’lments sur le taux de mortalit dans cette indication.
En raison de sa relative spcificit pour la fibrine, l’altplase la dose de 100 mg, diminue lgrement le taux de fibrinogne circulant (jusqu’ environ 60 % 4 heures, mais avec une nouvelle augmentation plus de 80 % au bout de 24 heures).
Les concentrations de plasminogne et d’alpha-2-antiplasmine diminuent d’environ respectivement 20 % et 35 % quatre heures aprs le traitement mais augmentent nouveau par la suite jusqu’ plus de 80 % au bout de 24 heures.
Une diminution nette et prolonge du fibrinogne circulant ne s’observe que chez un petit nombre de patients.
L’altplase ne prsente aucun risque d’antignicit.
* Proprits Pharmacocintiques
L’altplase est rapidement limine de la circulation sanguine et est essentiellement mtabolise au niveau hpatique (clairance plasmatique : 550-680 ml/min).
La demi-vie plasmatique est de 4 5 minutes. Ainsi, aprs 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore prsents dans le plasma.
Une demi-vie d’limination de 40 minutes environ a t calcule pour la fraction rsiduelle situe dans le compartiment profond.
* Scurit prclinique
Les essais de toxicit subchronique chez le rat n’ont pas mis en vidence d’effet inattendu.
Les tests de mutagense n’ont mis en vidence aucun signe de potentiel mutagne.
- ***
– Traitement fibrinolytique la phase aigu de l’infarctus du myocarde
. schma thrapeutique dit acclr (90 minutes) (voir posologie et mode d’emploi) destin aux patients chez qui le traitement peut tre dbut dans les six heures suivant l’apparition des symptmes.
. schma thrapeutique dit des 3 heures (voir posologie et mode d’emploi) : destin aux patients chez qui le traitement peut tre dbut entre six et douze heures aprs l’apparition des symptmes, condition que l’indication soit vidente.
L’altplase permet de rduire le taux de mortalit 30 jours aprs infarctus du myocarde.
-Thrombolyse aprs embolie pulmonaire aigu massive avec instabilit hmodynamique. Le diagnostic devra tre confirm dans la mesure du possible par des mthodes objectives (angiographie, scanner).
Il n’existe pas de preuve d’un bnfice en terme de morbi-mortalit dans cette indication.
- COMMENTAIRE GENERAL
– Aucune formation d’anticorps cliniquement notable n’a t observe aprs administration d’altplase.
– Aucune raction allergique manifestement attribue l’altplase n’a t dcrite pour l’instant. - HEMORRAGIE (FREQUENT)
Troubles de l’hmostase :
Les troubles hmorragiques associs une chute de l’hmatocrite et de l’hmoglobine constituent les effets indsirables les plus frquemment rencontrs.
Ils peuvent schmatiquement se dfinir en deux catgories :
– saignements superficiels, en gnral conscutifs des ponctions ou des lsions de vaisseaux ;
– hmorragies internes : digestives, urognitales, rtropritonales ou affectant le SNC, ou hmorragies des organes parenchymateux.
En effet, quelques cas de pertes sanguines significatives, d’origine digestive, urognitale ou rtropritonale, ont t constats lors du dveloppement clinique.
Lors d’tudes au cours desquelles les patients ont t traits selon les pratiques habituelles, c’est–dire sans cathtrisme aigu du c ur gauche, il n’a t que rarement ncessaire de faire appel des transfusions sanguines.
Le traitement fibrinolytique doit tre interrompu en cas d’apparition d’une hmorragie potentiellement dangereuse. Il n’est cependant pas ncessaire, en rgle gnrale, d’administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l’altplase et de ses faibles effets sur ces facteurs.
Dans la plupart des cas, les saignements peuvent tre contrls par une interruption du traitement thrombolytique et anticoagulant, par un remplacement volumique ou une pression manuelle sur le vaisseau ls. On peut envisager de recourir la protamine en cas d’administration d’hparine dans les quatre heures suivant l’appartion des symptmes.
Chez les patients ne rpondant pas ces mesures conservatrices, il peut tre indiqu d’effectuer une transfusion de cryoprcipits, de plasma frachement congel ou de plaquettes, en surveillant les paramtres cliniques et biologiques aprs chaque administration.
Le taux de fibrinogne atteindre en cas de perfusion de cryoprcipits est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernire alternative thrapeutique. - HEMORRAGIE LOCALE
Hmorragie superficielle, habituellement aux points de ponction ou par lsion des vaisseaux sanguins. - HEMORRAGIE DIGESTIVE
Saignements associs la thrombolyse.
Quelques cas de perte sanguine significative ont t observs lors des tudes cliniques. - HEMORRAGIE UROGENITALE
Saignements associs la thrombolyse.
Quelques cas de perte sanguine significative ont t observs lors des tudes cliniques. - HEMORRAGIE RETROPERITONEALE
Saignements associs la thrombolyse.
Quelques cas de perte sanguine significative ont t observs lors des tudes cliniques. - HEMATOCRITE(DIMINUTION)
Chute associe la thrombolyse. - HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION)
Chute associe la thrombolyse. - ECCHYMOSE (FREQUENT)
Son apparition ne ncessite habituellement aucun traitement spcifique. - EPISTAXIS (FREQUENT)
Son apparition ne ncessite habituellement aucun traitement spcifique. - GINGIVORRAGIE (FREQUENT)
Son apparition ne ncessite habituellement aucun traitement spcifique. - HEMORRAGIE CEREBRALE (RARE)
Des hmorragies intracrniennes ont t rarement observes (moins de 1%). - EMBOLIE ARTERIELLE
une embolisation par des cristaux de cholestrol ou une embolisation thrombotique, pouvant avoir des consquences sur les organes affects (par exemple, insuffisance rnale en cas d’atteinte rnale), ont parfois t observes. - NAUSEE
Des nauses parfois observes, peuvent galement tre secondaires l’infarctus du myocarde. - VOMISSEMENT
Des vomissements parfois observs, peuvent galement tre secondaires l’infarctus du myocarde. - ARYTHMIE
La reperfusion induite par l’altplase, lors du traitement d’un infarctus du myocarde, s’accompagne souvent de troubles du rythme cardiaque qui peuvent ncessiter l’administration d’anti-arythmiques classiques. - HYPOTENSION ARTERIELLE
Une hypotension artrielle parfois observe, peut galement tre secondaire l’infarctus du myocarde. - FIEVRE (TRES RARE)
Une hyperthermie parfois observe, peut galement tre secondaire l’infarctus du myocarde. - REACTION ANAPHYLACTIQUE
Des ractions anaphylactiques (urticaire, bronchospasme, hypotension) ont t signales dans des cas isols, mais n’ont jamais pu tre imputes au produit.
- SURVEILLANCE MEDICALE
L’altplase ne doit tre utilise que par des spcialistes, familiariss avec les agents thrombolytiques et ayant leur dispostion les moyens de surveillance adquats.
Comme avec tous les thrombolytiques, le bnfice thrapeutique attendu doit tre soigneusement compar au risque ventuel lorsque Actilyse est utilis notamment dans les cas suivants :
– traumatismes mineurs rcents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d’une ranimation,
– pathologies suceptibles d’accrotre un risque hmorragique ne figurant pas la rubrique contre-indications ou traitement anticoagulant oral en cours.
Une dose suprieure 100 mg d’alteplase ne doit pas tre administre car tant associe une augmentation du risque d’hmorragie intracrnienne. - GROSSESSE
L’exprience de l’administration d’altplase pendant la grossesse est trs limite.
Avant de traiter un accident thrombotique mettant en jeu le pronostic vital, il faut prendre en considration les bnfices attendus et les risques potentiels.
La perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives d’altplase n’a t associe aucun effet tratogne chez l’animal gravide. Chez le lapin, une embryotoxicit (mortalit embryonnaire, retard de croissance) n’est apparue qu’ des doses suprieures 3 mg/kg/jour. Des doses allant jusqu’ 10 mg/kg/jour n’ont eu aucun effet sur le dveloppement pri- et post-natal ni sur les paramtres de fertilit chez le rat. - ALLAITEMENT
L’exprience de l’administration d’altplase en priode d’allaitement est trs limite.
Avant de traiter un accident thrombotique mettant en jeu le pronostic vital, il faut prendre en considration les bnfices attendus et les risques potentiels. - ENFANT
A l’heure actuelle, l’exprience de l’utilisation d’altplase chez l’enfant est limite. - REACTIONS ANAPHYLACTIQUES
On ne dispose que d’une exprience limite de l’effet d’une seconde administration d’altplase.
Ce produit n’est pas considr comme suceptible d’entraner des ractions anaphylactiques.
Nanmoins, en cas d’apparition d’une telle raction, la perfusion devrait tre interrompue et le traitement appropri instaur. - CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
L’utilisation du cathter rigide doit tre vite. - SUJET AGE
Si le risque d’hmorragie crbrale est augment chez le sujet g, le bnfice thrapeutique de la fibrinolyse est bien suprieur ; par consquent, il y a lieu d’valuer avec soin le rapport bnfice/risque chez ce type de patient.
- RISQUE HEMORRAGIQUE
Elev. - DIATHESE HEMORRAGIQUE
- HEMORRAGIE
Svre ou potentiellement dangereuse, manifeste ou rcente. - ANTECEDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX
ou de lsion svre du systme nerveux central (noplasie, anvrisme, intervention chirurgicale intracrbrale ou intra-rachidienne). - RETINOPATHIE DIABETIQUE
ou hmorragique (des troubles de la vision peuvent traduire une rtinopathie hmorragique). - TRAUMATISME SEVERE
– Traumatisme rcent (moins de 10 jours), massage cardiaque externe traumatique rcent, accouchement, interventions majeures, ponction rcente d’un vaisseau non accessible la compression (par exemple, veine sous-claviaire ou jugulaire).
– Traumatisme important au cours des trois derniers mois. - MASSAGE CARDIAQUE
Externe traumatique. - ACCOUCHEMENT
- INTERVENTION CHIRURGICALE
Intervention chirurgicale majeure ou au cours des trois derniers mois. - PONCTION RECENTE
D’un vaisseau non compressible (par exemple, ponction de la veine sous-claviaire ou jugulaire). - HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
svre. - ENDOCARDITE BACTERIENNE
- PERICARDITE
- PANCREATITE AIGUE
- ULCERE DIGESTIF
Documents au cours des trois derniers mois. - VARICES OESOPHAGIENNES
- TROUBLES CARDIOVASCULAIRES
– Anvrisme artriel,
– Malformation artrielle ou veineuse, - CANCER
– Noplasie majorant le risque hmorragique. - HEPATOPATHIE
Svre. - INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
- CIRRHOSE
Aigu. - HYPERTENSION PORTALE
- HEPATITE
Evolutive. - ASSOCIATION AUX ANTICOAGULANTS ORAUX
Augmentation du risque hmorragique.
Traitement
Malgr la relative spcificit de l’altplase pour la fibrine, un surdosage peut entraner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogne et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d’attendre la
rgnration physiologique de ces lments aprs la fin du traitement par l’altplase. Toutefois, s’il se produisait des hmorragies importantes, la transfusion de plasma frais ou congel ou de sang frais serait recommande, ainsi que l’administration
ventuelle d’antifibrinolytiques de synthse.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
1 – Traitement fibrinolytique la phase aigu de l’infarctus du myocarde
a – si le patient peut tre trait dans les six heures suivant l’appartion des symptmes, administrer l’altplase selon le schma posologique dit acclr
(quatre vingt dix minutes) :
. quinze milligrammes en bolus intraveineux,
. cinquante milligrammes en perfusion intraveineuse pendant trente minutes,
. puis trente cinq mg en perfusion pendant soixante minutes sans dpasser la dose maximale de cent
mg.
Pour les patients pesant moins de soixante cinq kg, ajuster la posologie de la faon suivante :
. quinze mg en bolus intraveineux
. 0.75 mg/kg en trente minutes (sans dpasser cinquante mg)
. puis 0.5 mg/kg en perfusion pendant soixante minutes
(sans dpasser 35 mg).
b – si le traitement est mis en oeuvre entre la sixime et la douzime heure suivant l’apparition des symptmes, adopter le schma posologique dit des trois heures :
. dix mg en bolus intraveineux
. cinquante mg en perfusion
pendant les soixante premires minutes
. puis dix mg en perfusion de trente minutes sans dpasser la dose maximale de cent mg en trois heures.
Pous les patients pesant moins de soixante cinq kg, la dose totale ne doit pas excder 1.5 mg/kg. La dose
totale maximale ne doit pas excder cent mg).
* Traitement associ au traitement fibrinolytique la phase aigu de l’infarctus du myocarde :
. acide actylsalicylique :
administration d’acide actylsalicylique ds que possible et poursuite du
traitement pendant les premiers mois de l’infarctus.
La posologie recommande est de 160 300 mg par jour.
. hparine non fractionne :
Actilyse devra tre associ une hparinothrapie pendant vingt quatre heures ou plus et au moins quarante huit
heures dans le cas du traitement dit acclr .
Il est recommand de commencer avec un bolus intraveineux de 5000 units avant la thrombolyse et de poursuivre par une perfusion de 1000 units par heure. La dose d’hparine doit tre ajuste afin de
maintenir le TCA (dont la mesure doit tre rpte) entre une fois et demie et deux fois et demie la valeur initiale.
2 – Thrombolyse aprs embolie pulmonaire aigu massive avec instabilit hmodynamique :
Une dose totale de cent milligrammes doit tre
administre en deux heures.
L’exprience acquise porte essentiellement sur le schma posologique suivant :
– Dix milligrammes en bolus intraveineux en une deux minutes, quatre vingt dix milligrammes en perfusion intraveineuse sur deux heures. La dose
totale ne doit pas excder un milligramme cinq par kilo chez les patients pesant moins de soixante cinq kilo.
*Traitement associ la thrombolyse aprs embolie pulmonaire aigu massive :
. hparine non fractionne :
Aprs traitement par Actilyse une
hparinothrapie doit tre instaure (ou reprise) quand le TCA est infrieur deux fois la limite suprieure de la normale. La perfusion doit tre ajuste afin d’obtenir un TCA (dont la mesure sera rpte) compris entre une fois et demie et deux fois
et demie la valeur initiale.
.
Mode d’Emploi :
Le traitement par l’altplase devra tre instaur aussitt que possible aprs l’apparition des symptmes.
Voie intraveineuse stricte.
Avant l’administration, dans des conditions rigoureuses d’aseptie
dissoudre dissoudre le lyophilisat d’altplase (dix ou vingt ou cinquante milligrammes) avec un volume d’eau pour prparations injectables (dix ou vingt ou cinquante millilitres en fonction de la contenance du flacon) afin d’obtenir une concentration
finale soit de un milligramme d’altplase par millilitre, soit de deux milligrammes d’altplase par millilitre. La solution ainsi obtenue doit tre administre par voie intraveineuse stricte. Si ncessaire, elle peut tre dilue nouveau dans une
solution strile de chlorure de sodium 0,9 % jusqu’ une concentration minimale d’altplase de 0,2 mg/ml.
Pour obtenir une solution d’altplase de concentration gale 1 mg/ml, dissoudre la poudre dans la totalit du solvant fourni (soit 10 ml).
Pour
obtenir une solution d’altplase de concentration gale 2 mg/ml, prlever la moiti du solvant fourni (soit 5 ml) l’aide d’une seringue puis vider le contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre.
Aprs reconstitution : une utilisation
immdiate est recommande
Toutefois, la stabilit a t dmontre pendant vingt quatre heures une temprature comprise entre deux et huit degrs C ( au rfrigrateur) ou pendant huit heures une temprature infrieure vingt cinq degrs C et
l’abri de la lumire.
.
Incompatibilits :
La solution reconstitue peut tre dilue dans une solution strile de srum physiologique (0.9 pour cent) dans la proportion maximale de un volume pour cinq volumes. Toutefois, il ne faut pas raliser cette
dilution avec de l’eau pour prparations injectables ou des soluts glucoss pour perfusion.
L’altplase ne doit pas tre mlang avec d’autres mdicaments (y compris l’hparine), ni dans le mme flacon pour perfusion, ni dans le mme cathter.