GRANOCYTE 33.6 M UI poudre en flacon et solvant en seringue prremplie pour solution injectable (SC ou perf. IV) (Hp)
GRANOCYTE 33.6 M UI poudre en flacon et solvant en seringue prremplie pour solution injectable (SC ou perf. IV) (Hp)
Introduction dans BIAM : 14/12/1993
Dernière mise à jour : 4/12/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : RHONE POULENC RORERProduit(s) : GRANOCYTE
Evénements :
- octroi d’AMM 6/12/1996
- publication JO de l’AMM 4/6/1997
- mise sur le march 10/7/1997
- rectificatif d’AMM 20/12/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 560166-1
5
flacon(s) de lyophilisat
verre
5
seringue(s) pr-remplie(s)
1
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 23/5/1997
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Matériel complémentaire : 2 aiguilles
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
NE PAS CONGELERConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES CRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 4420 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- LENOGRASTIM 0.263 mg
glycoprotine recombinante (rHuG-CSF glycosyl) quivalente au Granocyte Stimulating Factor Humain isol de CHU-2, une ligne cellulaire humaine.Le lenogastrim est exprim et glycosyl dans un systme cellule hte de mammifre : les cellules d’ovaire de Hamster Chinois (CHO).
- ALBUMINE HUMAINE excipient
- MANNITOL excipient
- POLYSORBATE 20 excipient
- HYDROGENOPHOSPHATE DE SODIUM DODECAHYDRATE excipient
- DIHYDROGENOPHOSPHATE DE SODIUM DIHYDRATE excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant
- IMMUNOMODULATEUR (FACT. DE CROISSANCE GRANULOCYTAIRE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L03A-A10.
Granocyte 34 (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines dont l’activit rgule la diffrenciation et la croissance cellulaires.
Granocyte 34 est un facteur qui stimule les progniteurs de polynuclaires neutrophiles comme cela a t dmontr par l’augmentation dans le sang priphrique du nombre de CFU-S et CFU-GM.
Granocyte 34 entrane une augmentation notable du nombre des polynuclaires neutrophiles du sang priphrique dans les 24 heures suivant son administration. Cette lvation des polynuclaires neutrophiles est dose-dpendante entre 1 et 10 microg/kg/j. A la dose recommande, des administrations rptes entranent une augmentation de la rponse biologique. Les polynuclaires neutrophiles produits en rponse au Granocyte 34 expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.
L’administration de Granocyte 34 seul ou aprs chimiothrapie mobilise les cellules souches hmatopotiques dans le sang priphrique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells). Ces cellules peuvent tre recueillies et administres aprs chimiothrapie haute dose, soit la place soit en association une greffe de moelle. Les PBPCs administres obtenues par mobilisation avec Granocyte 34 se sont rvles capables de reconstituer l’hmatopose et d’acclrer la greffe. L’indpendance des patients vis–vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport la greffe autologue de moelle.
L’utilisation Granocyte 34 chez les patients qui reoivent une greffe de moelle ou qui sont traits par une chimiothrapie cytotoxique entrane une rduction significative de la dure de la neutropnie et de ses complications associes.
* Proprits Pharmacocintiques :
La pharmacocintique de Granocyte 34 est dpendante de la dose et du temps.
Au cours d’administrations rptes, le pic srique la fin de la perfusion IV ou aprs injection SC est proportionnel la dose injecte, sans qu’un effet cumulatif ait pu tre mis en vidence.
A la dose recommande, la biodisponibilit absolue de Granocyte 34 est de 30 %. Le volume de distribution apparent (VDss) est approximativement de 1 l/kg et le temps de prsence moyen proche de 7 h aprs administration SC.
La demi-vie srique apparente par voie SC est approximativement de 3-4 heures l’tat d’quilibre (administrations rptes) et plus courte (1-1.5 heure) aprs administrations IV rptes.
La clairance plasmatique du rHuG-CSF est multiplie par 3 (de 50 150 ml/min) au cours d’administrations SC rptes.
Granocyte 34 est peu limin dans l’urine sous forme inchange (moins de 1 % de la dose) car il doit tre mtabolis en peptides endognes. A la dose recommande lors d’administrations SC rptes, le pic est proche de 100 pg/ml/kg. Il existe une corrlation positive entre la dose et la concentration srique et entre la rponse neutrophile et la quantit totale de Granocyte 34 retrouve dans le srum.
- ***
– Rduction de la dure des neutropnies et des complications associes chez les patients (avec noplasie non mylode) recevant une auto ou allogreffe de moelle osseuse.
– Rduction de la dure des neutropnies et des complications associes chez les patients (avec noplasie non mylode) au cours des chimiothrapies connues pour tre associes une incidence significative de neutropnies fbriles.
– Mobilisation autologue des cellules souches hmatopotiques dans le sang priphrique (PBPC : Peripheral Blood Progenitor Cells).
Remarque : l’innocuit de l’utilisation de Granocyte 34 n’a pas t dmontre avec l’emploi des agents anticancreux dous de mylotoxicit cumulative ou prdominant sur la ligne plaquettaire (nitrosoures – mitomycine). Dans ces situations, l’utilisation de Granocyte 34 pourrait mme conduire une majoration des toxicits, notamment plaquettaires. - NEUTROPENIE POST-CHIMIOTHERAPIE
- THROMBOPENIE
– Dans les essais contrls, au cours de greffes de moelle, le nombre moyen de plaquettes tait plus bas chez les patients traits par Granocyte 34 que chez ceux traits par placebo. Cependant, il n’en a pas rsult d’augmentation des phnomnes hmorragiques et le nombre mdian de jours entre la greffe et la dernire transfusion de plaquettes tait similaire dans les deux groupes.
– La tolrance Granocyte 34 dans le cadre de protocoles utilisant des agents cytotoxiques ayant une toxicit mdullaire cumulative ou prdominant sur la ligne plaquettaire (nitrosoure-mitomycine) n’a pas t tablie. L’utilisation de Granocyte 34 dans ce cas pourrait mme entraner une toxicit plaquettaire accrue. - STOMATITE
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - FIEVRE
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - RASH
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - DIARRHEE
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - DOULEUR ABDOMINALE
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - VOMISSEMENT
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - ALOPECIE
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - SEPTICEMIE
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - INFECTION
Cet vnement indsirable tait parmi ceux habituellement rencontrs dans les protocoles de conditionnement et tait non imputable Granocyte 34. - REACTION DU GREFFON CONTRE L’HOTE
L’effet du Granocyte 34 sur l’incidence et la svrit de la maladie du greffon contre l’hte, aigu et chronique, n’a pas t encore clairement dtermine. - DOULEUR OSSEUSE
Observes avec une incidence d’environ 10% chez les patients traits par Granocyte 34. - REACTION AU POINT D’INJECTION
Observe avec une incidence de 5% chez les patients traits par Granocyte 34.
- SYNDROME MYELOPROLIFERATIF
Les G-CSF peuvent promovoir la croissance de cellules mylodes in vitro et des effets similaires peuvent tre observs avec certaines cellules non mylodes in vitro.
L’innocuit et l’efficacit de Granocyte 34 chez les patients avec un syndrome mylodysplasique, une leucmie aigu mylode ou une leucmie mylode chronique n’ont pas t tablis. Par consquent, Granocyte 34 ne doit pas tre utilis dans les noplasies mylodes, du fait de la possibilit de croissance tumorale.
Les essais cliniques n’ont pas tabli si Granocyte 34 influence la progression des syndromes mylodysplasiques en leucmies aigus mylodes.
Une attention particulire doit donc tre apporte dans l’utilisation de Granocyte 34 dans toute situation de syndrome prleucmique.
Etant donn que certaines tumeurs non spcifiques peuvent exceptionnellement exprimer un rcepteur de G-CSF, une attention particulire doit tre apporte quant la possibilit de survenue d’une croissance tumorale innatendue lors de l’utilisation d’un G-CSF. - SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
Il n’a jamais t observ d’hyperleucocytose suprieure ou gale 50 000 / mm3 chez les 174 patients traits par 5 microgrammes par kilo et par jour (0.64 MUI par kilo et par jour) aprs greffe de moelle. Une numration de globules blancs suprieur 70 000 / mm3 a t observe chez moins de 5 % des patients qui ont reu une chimiothrapie et traits par Granocyte 34 5 microgrammes par kilo et par jour. Aucun effet indsirable directement attribuable ce degr de leucocytose n’a t rapport.
Eu gard aux risques potentiels associs aux hyperleucocytoses svres, une numration leucocytaire doit tre ralise intervalles rguliers lors du traitement par Granocyte 34.
Si le nombre de leucocytes dpasse 50 000 / mm3 aprs la date attendue du nadir, Granocyte 34 doit tre arrt immdiatement.
Toutefois, lorsque Granocyte 34 est administr pour mobiliser des PBPC S , une suspension du traitement est recommande si le nombre de leucocytes dpasse 70 000 / mm3. - INSUFFISANCE RENALE SEVERE
L’innocuit et l’efficacit n’ont pas t tablies en cas d’insuffisance rnale svre. - INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
L’innocuit et l’efficacit n’ont pas t tablies en cas d’insuffisance hpatique. - CHIMIOTHERAPIE
– Risques associs l’intensification des doses de chimiothrapie :
L’innocuit et l’efficacit de Granocyte 34 doivent encore tre tablies dans le contexte d’intensification des doses de chimiothrapie.
Granocyte 34 ne doit pas tre utilis pour diminuer, au-del des limites tablies, l’intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses tablies des chimiothrapies. En effet, dans un essai de phase II d’intensification avec Granocyte 34, les toxicits non mylodes sont devenues les facteurs limitants.
Prcautions particulires dans la mobilisation des PBPC :
– Choix de la mthode de mobilisation :
Des tudes cliniques effectues dans une mme population de patients ont montr que, par rapport l’administration de Granocyte 34 seul, celle faite aprs chimiothrapie entrane une mobilisation plus leve de PBPCs, les mesures tant effectues dans le mme laboratoire. Cependant, le choix entre ces deux mthodes de mobilisation doit prendre en considration l’ensemble des objectifs thrapeutiques pour chaque patient.
– Traitement antrieur par des agents cytotoxiques :
Chez des patients ayant t soumis antrieurement une chimiothrapie intensive, il peut se rvler difficile d’obtenir le seuil minimal acceptable de PBPCs (suprieur ou gale 2 millions de cellules CD34 + /kg) et par consquent une rcupration hmatologique suffisante.
La greffe des PBPCs devrait tre planifie prcocement au cours du traitement des patients et une attention particulire porte au nombre de PBPCs mobilises avant l’administration d’une chimiothrapie forte dose. Si les gains devaient se rvler insuffisants, le programme de greffe devrait tre remplac par d’autres formes de traitement.
– Dtermination de la richesse des collections de PBPCs :
Une attention particulire doit tre porte la mthode de quantification des PBPCs collectes, compte tenu de la variabilit des rsultats de la dtermination des cellules CD34 + observe entre diffrents laboratoires en utilisant la technique de cytomtrie de flux. La recommandation d’un seuil minimal suprieur 2 millions de cellules CD34 + /kg pour obtenir une rcupration hmatologique est base sur des rsultats publis dans la littrature. Toutefois, le seuil minimal n’est pas clairement dfini. Des collections suprieures 2 millions de cellules CD34 + /kg sont associes une rcupration plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections infrieures sont associes une rcupration plus lente.
– Chez les patients ayant des rserves mdullaires diminues, par exemple aprs chimiothrapie intensive / radiothrapie extensive, la rponse biologique est parfois diminue et la tolrance de Granocyte 34 n’a pas t tablie. - GROSSESSE
L’innocuit de Granocyte 34 n’a pas t tablie chez la femme enceinte.
Les tudes animales chez le rat et le lapin n’ont pas mis en vidence d’effet tratogne de Granocyte 34, cependant, une augmentation de l’incidence des avortements spontans a t observe chez le lapin mais aucune malformation n’a t remarque.
Au cours de la grossesse, le risque potentiel de Granocyte 34 sur le foetus doit tre mis en balance avec le bnfice attendu. - ALLAITEMENT
En l’absence de donnes sur le passage du produit dans le lait maternel, le traitement par Granocyte 34 n’est pas recommand chez les femmes allaitantes. - SPORTIFS
- HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
- ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
– Granocyte 34 ne doit pas tre utilis pour augmenter l’intensit de la dose d’une chimiothrapie mylotoxique au-del des dosages et des associations tablis, car si le mdicament peut rduire la mylotoxicit, il n’a pas d’effet sur la toxicit globale des chimiothrapies.
– Granocyte 34, ne doit pas administr en mme temps qu’une chimiothrapie cytotoxique. - SYNDROME MYELOPROLIFERATIF
Noplasie mylode.
Traitement
Chez l’animal, les tudes de toxicit aigu (jusqu’ un milligramme par kg et par jour chez la souris) et subaigu (jusqu’ cent microgrammes par kg et par jour chez le singe) ont montr que les effets d’un surdosage se limitaient une exacerbation
rversible des effets pharmacologiques.
Chez l’homme, des doses jusqu’ quarante microgrammes par kg et par jour n’ont pas t associes des effets toxiques, l’exception de douleurs osseuses et musculaires.
Les effets d’un surdosage en Granocyte 34
n’ont pas t tablis.
Habituellement, l’arrt du Granocyte 34 se traduit par une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 ou 2 jour, avec retour un niveau normal en 1 7 jours. Un nombre de leucocytes d’environ 50000 /mm3 a t observ
chez l’un des trois patients ayant reu les doses les plus leves de Granocyte 34, quarante microgrammes par kg et par jour (5.12 MUI par kg et par jour) le 5me jour du traitement.
Voies d’administration
– 1 – SOUS-CUTANEE
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Le traitement doit tre administr seulement en collaboration avec un tablissement ayant l’exprience de l’oncologie et/ou de l’hmatologie. La dose recommande de Granocyte 34 est de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et
par jour, dose d’efficacit quivalente celle de cinq microgrammes (0.64 MUI) par kg et par jour :
– dans la neutropnie induite par chimiothrapie pour la greffe de moelle osseuse,
– aprs chimiothrapies cytotoxiques tablies,
– dans la mobilisation
de PBPCs aprs chimiothrapie.
Granocyte 34 est utilis chez les patients de surface corporelle jusqu’ 1.8 m2 .
Adulte :
Pour la mobilisation de PBPCs avec Granocyte 34 seul, la dose recommande est de dix microgrammes (1.28 MUI) par kg et par
jour.
– Aprs greffe de moelle, Granocyte 34 doit tre administr quotidiennement la dose recommande de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour en perfusion IV de 30 minutes, dilue dans cent ml de srum sal isotonique ou en
injection sous-cutane, dbutant le jour suivant la transplantation (cf Modalits de manipulation).
L’administration doit tre poursuivie jusqu’ ce que le nadir attendu soit dpass avec un retour un nombre de neutrophiles stable et compatible avec
l’arrt du traitement, avec, si ncessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Il est prvisible qu’au jour 14 aprs la greffe de moelle, 50 % des patients auront rcupr un nombre normal ou compatible, avec l’arrt du traitement, de neutrophiles.
–
Aprs une chimiothrapie cytotoxique tablie, Granocyte 34 doit tre utilis quotidiennement la dose recommande de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour en injection sous-cutane dbutant le jour suivant la fin de la
chimiothrapie (cf Modalits de manipulation). L’administration de Granocyte 34 doit tre poursuivie jusqu’ ce que la date du nadir attendu soit dpasse et que le nombre de neutrophiles soit retourn un niveau stable ou compatible avec l’arrt du
traitement, avec, si ncessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Mme si une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles apparat dans les 2 premiers jours du traitement, le nadir survient habituellement plus tt avec la poursuite du
traitement et la rcupration survient plus rapidement.
– Pour la mobilisation de cellules souches hmatopotiques dans le sang priphrique (PBPCs) aprs chimiothrapie, Granocyte 34 doit tre administr quotidiennement, la dose recommande de cent
cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour en injection sous-cutane dbutant le jour suivant la fin de la chimiothrapie jusqu’ ce que la date du nadir attendu soit dpasse et que le nombre de neutrophiles soit retourn un niveau normal
compatible avec l’arrt du traitement.
La leucaphrse devrait avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, aprs le nadir, est en augmentation ou aprs valuation des numrations des cellules CD34 + tablies par une mthode valide. Chez les patients
qui n’ont pas t intensivement prtraits par chimiothrapie, une leucaphrse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimal acceptable suprieure 2 millions de cellules CD34 + collectes par kg.
– Pour mobiliser les PBPCs
avec Granocyte 34 seul, celui-ci doit tre administr quotidiennement la dose recommande de dix microgrammes (1.28 MUI) par kg et par jour en injection sous-cutane pendant quatre six jours.
La leucaphrse doit avoir lieu entre les jours 5 et
7.
Chez les patients qui n’ont pas t intensivement prtraits par chimiothrapie, une leucaphrse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimal acceptable suprieure deux millions de CD34 + collectes par kg.
.
Posologies
particulires :
* Patients gs :
– Les essais cliniques avec Granocyte 34 ont inclus un petit nombre de patients de plus de soixante dix ans, mais des tudes spcifiques n’ont pas t entreprises chez les sujets gs. Des recommandations de doses ne
peuvent donc pas tre faites.
* Enfants :
– L’innocuit et l’efficacit de Granocyte 34 ont t tablis chez des patients ags de plus de deux ans, au cours de greffes de molle.
.
Mode d’emploi :
– Ajouter de faon aseptique le contenu extractible
d’une seringue pr-remplie de solvant (1 ml d’eau pour prparations injectables) au flacon de Granocyte 34.
– Agiter doucement jusqu’ dissolution complte (environ 5 secondes). Ne pas agiter vigoureusement.
– Administrer immdiatement.
– Dans le cas
d’une perfusion IV, la dilution doit tre effectue dans une solution de NaCl isotonique.
– Une dilution de Granocyte 34 une concentration finale infrieure 0.32 MUI/ml (2.5 microgrammes/ml) n’est pas recommande.
– Dans tous les cas, le produit ne
doit pas tre dilu moins de 1 flacon de produit reconstitu dans : 100 ml pour Granocyte 34 de solution de NaCl isotonique.
Une fois dilu dans une solution saline, Granocyte 34 est compatible avec les dispositifs de perfusion habituels (chlorure de
polyvinyle).
– Granocyte ne doit pas tre reconstitu et dilu plus de vingt quatre heures avant administration et les solutions reconstitues doivent tre conserves au rfrigrateur entre +2 et +8 degrs C.