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PULMOZYME solution pour inhalation par nébuliseur ampoule (Hôp)

Introduction dans BIAM : 17/5/1994
Dernière mise à jour : 4/8/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION POUR INHALATION PAR NEBULISEUR
  
  unidose
  
  Usage : adulte, enfant + de 5 ans
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : PRODUITS ROCHE

  Produit(s) : PULMOZYME

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 10/3/1994
  2. mise sur le marché 15/5/1994
  3. publication JO de l’AMM 29/7/1994
  4. rectificatif d’AMM 27/3/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 558302-9
  
  6
  ampoule(s)
  2.50
  ml
  PE

  Evénements :

  1. agrément collectivités 24/7/1994

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  CONSERVER AU REFRIGERATEUR
  NE PAS REUTILISER

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 2.50
  ml

  Principes actifs

  • DORNASE ALFA 2500 U
    2500 U = 2.50 mg. Désoxyribonucléase recombinante humaine I (rhDNase) obtenue par la technique de l’ADN recombinant sur CHO. 1 mg de rhDNase = 1000 unités selon les normes définies par Genentech/Roche.

  Principes non-actifs

  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • CHLORURE DE CALCIUM excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. MUCOLYTIQUE (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : R05C-B13.
     La désoxyribonucléase recombinante humaine (dornase alfa) est une enzyme obtenue par génie génétique similaire à l’enzyme humaine endogène qui hydrolyse l’ADN extracellulaire.
     La rétention des sécrétions visqueuses purulentes et visqueuses dans les voies respiratoires contribue à la dégradation de la fonction respiratoire et favorise les exacerbations infectieuses. Dans les sécrétions purulentes, les concentrations en ADN extracellulaire sont très élevées, ce polyanionique visqueux est libéré par les leucocytes altérés qui s’accumulent en réponse à l’infection.
     In vitro, la dornase alfa hydrolyse l’ADN du mucus et diminue la viscosité des expectorations des patients atteints de mucoviscidose.
     * Propriétés Pharmacocinétiques :
     – Etudes chez l’animal :
     Dans les études conduites chez le rat et le singe, l’absorption systémique de la dornase alfa administrée par voie inhalée est faible, inférieure à 15% chez le rat et à 2% chez le singe. De même l’exposition systémique chez les patients après administration de dornase alfa sous forme d’aérosol est faible.
     . Après administration par voie intraveineuse chez le rat et le singe, la dornase alfa est rapidement éliminée du plasma . Au cours de ces études, le volume de distribution initial était similaire au volume plasmatique.
     Les études menées chez le rat ont mis en évidence une demi-vie pulmonaire de la dornase alfa administrée sous forme d’aérosol de 11 heures.
     . Après administration par voie orale, l’absorption digestive de la dornase alfa est négligeable chez le rat.
     .Chez l’homme :
     La DNase est normalement présente dans le sérum. Après inhalation de dose allant jusqu’à 40 mg de dornase alfa pendant une période allant jusqu’à six jours, il n’a pas été observé d’élévation significative des concentrations séériques en DNase au dessus des concentrations endogènes normales. Il n’a pas été observé d’augmentation de la concentration en DNase sérique de plus de 10 ng/ml.
     Après administration de 2500 U (2.5 mg) de dornase alfa deux fois par jour pendant 24 semaines, les concentrations sériques moyennes de DNase n’ont pas été différentes de celles mesurées avant traitement, soit 3.5 + ou – 0.1 ng/ml ; suggérant que le passage systémique et l’accumulation sont faibles.
     Quinze minutes après inhalation de 2500 U (2.5 mg) de dornase alfa, la concentration moyenne mesurée en dornase alfa dans le mucus bronchique des patients atteints de mucoviscidose est d’environ 3 mcg/ml. Les concentrations en dornase alfa dans le mucus bronchique diminuent rapidement par inhalation.
     . Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été déterminés chez l’animal nouveau-né ni chez l’animal âgé.
     * Données de sécurité préclinique :
     Après inhalations répétées chez le rat et le singe de doses quotidiennes 6 à 14 fois supérieures à celles administrées chez l’homme, pendant des durées allant jusqu’à 6 mois, des modifications histologiques pulmonaires modérées sans retentissement sur les fonctions vitales ont été observées.
     Ces modifications ont été réversibles à l’arrêt du traitement et se caractérisaient chez le rongeur, principalement par une alvéolite et une hyperplasie lymphoïde. Chez le singe, on été observés bronchiolites et alvéolites ainsi que des infiltrats d’éosinophiles et de macrophages chargés en hémosidérine.
     Les modifications pulmonaires liées au traitement correspondent essentiellement à la réponse attendue de l’hôte vis à vis d’une protéine étrangère ;des anticorps antidornase alfa ont été observés dans les deux espèces. Aucune manifestation de type anaphylactique n’a été observée malgré la présence de taux significatifs d’anticorps.
     Trois essais in vitro (test d’Ames, test sur lymphomes de souris, test du potentiel clastogène sur des lymphocytes humains), réalisés avec de fortes doses (jusqu’à 10 mg/ml) de dornase alfa, ainsi qu’un test in vivo (test du micronucléus chez la souris) après administration IV (jusqu’à10 mg/kg), n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de la dornase alfa.
     Aucune étude de cancérogénèse n’est actuellement disponible chez l’animal. Une étude par inhalation sur 2 ans chez le rongeur est en cours.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement de l’encombrement bronchique afin d’améliorer la fonction respiratoire des patients âgés de plus de 5 ans, atteints de mucoviscidose dont la Capacité Vitale Forcée (CVF) est supérieure ou égale à 40% de la valeur attendue.
  3. MUCOVISCIDOSE

  Effets secondaires

  2. PHARYNGITE (FREQUENT)
     Aucune modification de l’incidence, ni de la fréquence n’a été constatée lors de la poursuite du traitement pendant 6 mois supplémentaires.
  3. DOULEUR THORACIQUE (FREQUENT)
     Aucune modification de l’incidence, ni de la fréquence n’a été constatée lors de la poursuite du traitement pendant 6 mois supplémentaires.
  4. ENROUEMENT (FREQUENT)
     Aucune modification de l’incidence, ni de la fréquence n’a été constatée lors de la poursuite du traitement pendant 6 mois supplémentaires.
  5. LARYNGITE (RARE)
     Aucune modification de l’incidence, ni de la fréquence n’a été constatée lors de la poursuite du traitement pendant 6 mois supplémentaires.
  6. CONJONCTIVITE (RARE)
     Aucune modification de l’incidence, ni de la fréquence n’a été constatée lors de la poursuite du traitement pendant 6 mois supplémentaires.
  7. ERUPTION CUTANEE (RARE)
     Avec ou sans prurit.
     Aucune modification de l’incidence, ni de la fréquence n’a été constatée lors de la poursuite du traitement pendant 6 mois supplémentaires.
  8. GENE RESPIRATOIRE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     DEBUT DE TRAITEMENT

     (détérioration de la fonction pulmonaire).

  9. HYPERSECRETION BRONCHIQUE(AGGRAVATION)
     Condition(s) Exclusive(s) :
     DEBUT DE TRAITEMENT
  10. ANTICORPS ANTIDORNASE ALPHA (RARE)
      Aucune manifestation clinique de type anaphylactique liée à l’administration de dornase alfa n’a été rapportée. Urticaires et éruptions cutanées étaient modérées et transitoires. Chez moins de 5 % des patients traités par la dornase alfa des anticorps antidornase alfa sont apparus. Aucun des patients n’a présenté d’anticorps IgE spécifiques. Malgré l’apparition d’anticorps antidornase alfa, les épreuves fonctionnelles respiratoires ont été améliorées.
  11. COMMENTAIRE GENERAL
      Dans un essai contrôlé contre placebo réalisé chez les patients présentant une atteinte pulmonaire sévère (CVF < 40 % de la valeur attendue), le profil de tolérance de Pulmozyme était comparable à celui observé chez les patients atteints de mucoviscidose de gravité faible à modérée ; excepté en ce qui concerne : fièvre, rhinite, épisodes isolés de diminution de la CVF, dyspnée et dyspepsie, qui ont été plus fréquemment observés dans le groupe traité par Pulmozyme. Néanmoins, il était remarqué que les patients du groupe traité par Pulmozyme présentaient initialement une symptomatologie plus sévère.

  Précautions d’emploi

  2. ENFANTS DE MOINS DE 5 ANS
     La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 5 ans ou dont la Capacité Vitale Forcée (CVF) est inférieure à 40 % de la valeur attendue.
  3. RECOMMANDATION
     – Pour obtenir un effet optimal le traitement devra être administré régulièrement chaque jour. En effet, dans les études cliniques, lorsque le produit a été administré de façon intermittente, l’amélioration de la fonction respiratoire disparaît à l’arrêt du traitement. En conséquence, les patients devront être informés de la nécessité d’une administration quotidienne sans interruption.
     – Les thérapeutiques en cours telles que la kinésithérapie respiratoire devront être poursuivie selon les modalités habituelles.
     – En cas d’exacerbation d’une infection respiratoire, l’administration de ce médicament pourra être poursuivie sans risque.
  4. GROSSESSE
     La sécurité de Pulmozyme n’a pas été établie chez la femme enceinte.
     Des études menées avec la dornase alfa chez le lapin et les rongeurs n’ont pas mis en évidence d’altération de la fertilité, de tératogénicité, ou d’effets délétères sur le développement du foetus. Chez la femme enceinte Pulmozyme sera administré avec précaution.
  5. ALLAITEMENT
     Le passage de Pulmozyme dans le lait maternel n’est pas connu. Il convient d’administrer Pulmozyme avec précaution chez la femme qui allaite.
     
     Lors d’une étude réalisée chez des singes cynomolgus femelles allaitant, recevant de fortes doses de dornase alfa par voie IV, de faibles concentrations ont été retrouvées dans le lait maternel (< 0.1% des concentrations mesurées dans le sérum de ces singes pendant la gestation). Aux doses recommandées, le passage systémique de dornase alfa est minime; en conséquence, il est probable que les concentrations de dornase alfa ne soit pas détectables dans le lait maternel.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS

  Surdosage

  Traitement
  
  Les effets d’un surdosage n’ont pas été étudiés.
  Au cours d’études menées chez le rat et le singe, l’inhalation de doses uniques de dornase alfa, allant jusqu’à 180 fois la dose utilisée chez l’homme, a été bien tolérée. De même, des doses orales de de
  dornase alfa allant jusqu’à 200 mg/kg ont été bien tolérées chez le rat.
  Au cours des études cliniques, les patients atteints de mucoviscidose ont reçu :
  – d’une part , jusqu’à 20 mg de dornase alfa 2 fois par jour sur une période pouvant aller jusqu’à
  6 jours,
  – d’autre part, jusqu’à 10 mg 2 fois par jour de façon intermittente, 2 semaines sur 4, pendant 168 jours.
  Ces deux schémas d’administration ont été bien tolérés.
  

  Voies d’administration

  – 1 – RESPIRATOIRE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  Adulte et enfant de plus de 5 ans :
  – Une nébulisation une fois par jour avec une ampoule de deux milligrammes cinq (deux mille cinq cents unités) de désoxyribonucléase I.
  – Le contenu d’une ampoule (2.5 ml de solution) non dilué
  sera nébulisé à l’aide d’un système nébuliseur / compresseur pneumatique conformément aux recommandations.
  – Certains patients de plus de 21 ans peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie jusqu’à une ampoule deux fois par jour.
  – Pour obtenir
  un effet optimal le traitement devra être administré régulièrement chaque jour. En effet, dans les études cliniques, lorsque le produit a été administré de façon intermittente, l’amélioration de la fonction respiratoire disparaît à l’arrêt du
  traitement. En conséquence, les patients devront être informés de la nécessité d’une administration quotidienne sans interruption.
  – Les thérapeutiques en cours telles que la kinésithérapie respiratoire devront être poursuivie selon les modalités
  habituelles.
  – En cas d’exacerbation d’une infection respiratoire, l’administration de ce médicament pourra être poursuivie sans risque.
  – La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 5 ans ou dont la Capacité
  Vitale Forcée (CVF) est inférieure à 40 % de la valeur attendue.
  .
  Mode d’emploi :
  – Le contenu d’une ampoule à usage unique de 2.5 mg (2500 U) de la solution stérile pour inhalation doit être inhalée une fois par jour à l’aide d’un système
  nébuliseur/compresseur pneumatique conformément aux recommandations.
  La totalité du contenu d’une ampoule à usage unique doit être versée dans la cuve du nébuliseur pour les systèmes nébuliseurs/compresseurs pneumatiques suivants :
  . Hudson T Up-draft
  II/Pulmo-Aide,
  . AirLife Misty/Pulmo-Aide,
  . Respirgard adapté/Pulmo-Aide,
  . Acorn II/Pulmo-Aide.
  Pulmozyme peut également être utilisé avec un système nébuliseur/compresseur pneumatique tels que :
  . Pari LL/Pari Boy,
  . Pari LC/Pari Boy ou Master,
  .
  Aiolos/2 Aiolos,
  . Side Stream/CR 50 ou MobilAire ou Porta – Neb.
  – Les nébuliseurs ultrasoniques peuvent ne pas être adaptés à l’administration de Pulmozyme en raison du risque de dégradation du produit et des caractéristiques inadaptées de l’aérosol
  délivré.
  Pour l’utilisation et l’entretien des systèmes de nébulisation, l’utilisateur devra se conformer au mode d’emploi fourni par les fabricants de l’appareil.
  – L’usage de tente de nébulisation n’est pas nécessaire.
  .
  Incompatibilités
  Physicochimiques :
  Ce médicament est une solution aqueuse non tamponnée. Elle ne doit pas être diluée ou mélangée avec d’autres produits ou solutions dans la cuve du nébuliseur. Le mélange de cette solution peut conduire à des modifications structurales
  ou fonctionnelles de ce médicament ou des autres produits du mélange.

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