SANDIMMUN 50 mg/ml solution injectable pour perfusion IV (Hp)
SANDIMMUN 50 mg/ml solution injectable pour perfusion IV (Hp)
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 13/10/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
code exprimentation – OL-27-400
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : NOVARTIS PHARMAProduit(s) : SANDIMMUN
Evénements :
- octroi d’AMM 23/12/1983
- publication JO de l’AMM 11/2/1984
- mise sur le march 15/10/1984
- rectificatif d’AMM 8/10/1999
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 554579-6
10
ampoule(s)
1
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 12/9/1984
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 181.73 FConditionnement 2
Numéro AMM : 554580-4
10
ampoule(s)
5
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 12/9/1984
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 908.66 F
Composition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Volume : 1
ml- CICLOSPORINE 50 mg
- ALCOOL ETHYLIQUE excipient
- HUILE DE RICIN POLYOXYETHYLENEE excipient
- AZOTE excipient
- IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L04A-A01.
La ciclosporine (cyclosporine A) est un polypeptide cyclique 11 acides amins dont l’efficacit immunosuppressive prolonge la survie des allogreffes d’organes (rein, coeur, foie, pancras, poumon, intestin grle), et de moelle osseuse.
L’tude exprimentale de la ciclosporine a mis en vidence l’inhibition des ractions immunitaires mdiation cellulaire, de la production et de la libration de lymphokines, notamment l’interleukine 2. La ciclosporine bloque les lymphocytes quiescents, en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Cette action apparat spcifique et rversible. Contrairement aux agents cytostatiques, la ciclosporine ne dprime pas l’hmatopose et ne modifie pas la fonction phagocytaire.
* Proprits pharmacocintiques :
La ciclosporine est distribue, pour une grande part, dans l’espace extravasculaire. Dans le sang, la rpartition est la suivante : 33-47% dans le plasma, 10-20% dans les leucocytes et 41-58% dans les hmaties. Dans le plasma, 90% environ de la ciclosporine sont lis aux protines, principalement les lipoprotines.
La ciclosporine est fortement mtabolise. Les voies principales de biotransformation relvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et de N-dmthylation oxydante.
L’limination est essentiellement biliaire.
* Donnes de scurit prclinique :
L’administration orale ou intraveineuse de fortes doses de ciclosporine, lors des tudes de toxicologie chez diverses espces animales, a permis d’identifier deux principaux organes cibles : les reins et, un moindre degr, le foie.
Toutefois, le dysfonctionnement rnal et hpatique s’est montr rversible, chez la plupart des animaux, l’arrt du traitement.
Les tudes de reproduction ont rvl que la ciclosporine ne modifiait pas la fertilit des rats mles et femelles, et n’entranait pas d’effets embryo ou foetotoxiques aux doses bien tolres par les mres (jusqu’ 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, per os).
Seules les doses maternotoxiques (30 mg/kg/jour chez la rate et 100 mg/kg/jour chez la lapine, per os) se sont avres embryo et foetotoxiques, mais jamais tratognes, comme l’ont indiqu l’augmentation de la mortalit pr et postnatale, la rduction du poids corporel et les retards de dveloppement du squelette.
Ce produit n’a montr aucun potentiel mutagne dans une srie de tests de mutation gnique sur bactries ou cellules de mammifres, d’aberration chromosomique in vitro et in vivo et de rparation non programme de l’ADN. A concentrations leves, la ciclosporine a induit l’change, in vitro, de chromatides soeurs chez les lymphocytes humains.
Le pouvoir carcinogne du produit a t valu lors d’une tude de 78 semaines per os chez la souris (1, 4 et 16 mg/kg/jour) et lors d’une tude de 2 ans, per os, chez le rat (0,5, 2 et 8 mg/kg/jour).
Chez la souris, une lgre augmentation, statistiquement significative, de frquence de lymphomes lymphocytaires, toutes les doses testes, et de carcinomes hpatocellulaires, la dose moyenne, chez le mle, a t releve par rapport aux animaux tmoins.
Chez le rat, la frquence d’adnomes pancratiques a t statistiquement plus leve chez les animaux traits la faible dose que chez les tmoins.
Toutes ces observations sont indpendantes de la dose administre.
-
Greffes d’organes et de tissus :
– prvention du rejet du greffon ;
– traitement du rejet, chez des patients initialement traits par d’autres protocoles immunosuppresseurs (pour viter les risques associs une immunodpression trop forte).
Greffes de moelle osseuse :
– prvention du rejet aprs greffe ;
– traitement prventif ou curatif de la maladie du greffon contre l’hte.
- INSUFFISANCE RENALE (FREQUENT)
Elle peut tre de 2 types :
– aigu, rversible, dose-dpendante, pouvant simuler une crise de rejet chez le transplant rnal,
– nphrotoxicit chronique avec fibrose interstitielle. - INSUFFISANCE RENALE AIGUE (FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DOSE-DEPENDANTEInsuffisance rnale aigu, rversible, dose-dpendante, pouvant simuler une crise de rejet chez le transplant rnal.
- NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE CHRONIQUE (FREQUENT)
Nphrotoxicit chronique avec fibrose interstitielle. - HYPERTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
- BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elvation transitoire. - PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elvation transitoire. - GAMMA GT(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elvation transitoire. - URICEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elvation de l’uricmie et ventuellement crise de goutte. - CRISE DE GOUTTE (FREQUENT)
Eventuelle aprs lvation de l’uricmie. - LIPIDEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Lgre, rversible. - TREMBLEMENT DES EXTREMITES (FREQUENT)
- PARESTHESIE (FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTSe manifestant par des sensations de brlure des pieds et des mains.
- SENSATION DE BRULURE (FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DU TRAITEMENTParesthsie se manifestant par des sensations de brlure des pieds et des mains.
- HYPERTRICHOSE (FREQUENT)
- OEDEME DE LA FACE (FREQUENT)
- RETENTION HYDROSODEE (FREQUENT)
Notamment en cas de greffe de moelle osseuse. - HYPERPLASIE GINGIVALE (FREQUENT)
Favorise par une mauvaise hygine bucco-dentaire et l’utilisation de certaines dihydropyridines. - TROUBLE DIGESTIF (FREQUENT)
Anorexie, nauses, vomissements, diarrhe. - ANOREXIE (FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
- VOMISSEMENT (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- REACTION ANAPHYLACTIQUE
Ractions anaphylactodes pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. - DOULEUR ARTICULAIRE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Algies polyarticulaires, manifestations bilatrales et symtriques vocatrices d’algodystrophie. - ALGODYSTROPHIE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Algies polyarticulaires, manifestations bilatrales et symtriques vocatrices d’algodystrophie. - CRAMPE
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - TROUBLE NEUROLOGIQUE
Effets indsirables rares ou exceptionnels :
Troubles neurologiques centraux, essentiellement crises convulsives, plus rarement encphalopathie avec syndrome confusionnel. - CRISE CONVULSIVE
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - ENCEPHALOPATHIE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Plus rarement encphalopathie avec syndrome confusionnel. - CONFUSION MENTALE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Plus rarement encphalopathie avec syndrome confusionnel. - SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Syndrome d’origine microangiopathique avec anmie et thrombocytopnie. - MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Syndrome hmolytique et urmique, d’origine microangiopathique avec anmie et thrombocytopnie. - ANEMIE HEMOLYTIQUE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Syndrome hmolytique et urmique, d’origine microangiopathique avec anmie et thrombocytopnie. - THROMBOPENIE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
Syndrome hmolytique et urmique, d’origine microangiopathique avec anmie et thrombocytopnie. - ACNE
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - ALOPECIE
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - KALIEMIE(AUGMENTATION)
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - TOXICITE HEPATIQUE
Effet indsirable rare ou exceptionnel.
avec ictre et cytolyse. - HEPATITE CYTOLYTIQUE
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - ICTERE
Effet indsirable rare ou exceptionnel. - SYNDROME LYMPHOPROLIFERATIF
Des syndromes lymphoprolifratifs ont t rapports, avec une frquence et une distribution comparables celles constates avec d’autres immunosuppresseurs. - LESION CUTANEE
Des tumeurs cutanes ont t rapportes, avec une frquence et une distribution comparables celles constates avec d’autres immunosuppresseurs.
- SURVEILLANCE PARTICULIERE
– Le traitement par Sandimmun doit tre, exclusivement, instaur et suivi en service spcialis et par des mdecins ayant l’exprience des traitements immunosuppresseurs. - REACTIONS ANAPHYLACTIQUES
Compte tenu du risque de ractions anaphylactiques avec la voie intraveineuse, cette dernire doit tre rserve aux cas o l’administration orale est impossible, et son remplacement par la solution buvable ou les capsules doit tre effectue ds que possible.
Les ampoules injectables de Sandimmun renferment, comme excipient, de l’huile de ricin polyoxythylne susceptible d’entraner des ractions anaphylactodes.
Les ractions observes sont les suivantes : bouffes de chaleur (face, thorax), dtresse respiratoire aigu avec dyspne, chute tensionnelle, tachycardie. Sont particulirement surveiller les patients qui ont dj t traits par injection ou perfusion IV d’un mdicament contenant cet excipient, ou prsentant des antcdents allergiques.
La perfusion IV doit tre effectue sous surveillance mdicale stricte : continue pendant au moins les 30 premires minutes, puis intervalles frquents. L’administration pralable d’un antihistaminique (H1 + H2) a t recommande par certains auteurs. La survenue d’une raction anaphylactode impose l’interruption de la perfusion et l’administration de corticodes intraveineux. De plus, une source d’oxygne doit tre disponible proximit du lit du patient. - HYPERURICEMIE
Le traitement par la ciclosporine doit tre prescrit avec prudence en cas d’hyperuricmie. - HYPERKALIEMIE
Le traitement par la ciclosporine doit tre prescrit avec prudence en cas d’hyperkalimie.
Eviter les apports suplmentaires en potassium (y compris alimentaires) et les diurtiques d’pargne potassique. - MISE EN GARDE
– L’attention du prescripteur est attire sur la diffrence de biodisponibilit entre les diffrentes formulations de ciclosporine et sur la confusion possible lorsque la prescription est faite sous le nom du principe actif.
– En cas de conversion du traitement par Sandimmun vers une autre formulation de ciclosporine, il convient d’tablir un suivi appropri de la ciclosporinmie, de la cratininmie et de la tension artrielle. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION RENALE
La cratininmie doit tre dose pralablement au traitement.
Une lvation, gnralement dose-dpendante et rversible, de la cratinine et de l’ure sanguine, est frquemment observe lors du traitement : elle en reprsente la complication potentielle la plus srieuse. - PRESSION ARTERIELLE
Surveiller attentivement la tensuion artrielle pendant toute la dure du traitement. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION HEPATIQUE
On peut observer une augmentation de la bilirubinmie et des concentrations sanguines des enzymes hpatiques : surveiller attentivement ces paramtres. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
Eviter les apports suplmentaires en potassium (y compris alimentaires) et les diurtiques d’pargne potassique.
– En cas d’association d’autres immunosuppresseurs, utiliser des doses rduites d’autres immunosuppresseurs, en raison de la majoration de l’immunosuppression avec risque d’infections et ventuellement de syndromes lymphoprolifratifs. - GROSSESSE
Les tudes effectues chez l’animal n’ont pas mis en vidence d’effet tratogne. En l’absence d’effet tratogne chez l’animal, un effet malformatif dans l’espce humaine n’est pas attendu.
En effet, ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espce humaine se sont rvles tratognes chez l’animal au cours d’tudes bien conduites sur deux espces.
En clinique, l’utilisation de la ciclosporine sur des effectifs limits n’a apparemment rvl aucun effet malformatif ce jour. Toutefois, des tudes complmentaires sont ncessaires pour valuer les consquences d’une exposition en cours de grossesse.
Ont t retrouvs, chez les enfants ns de patientes traites par ciclosporine au long cours, une prmaturit et un retard de croissance intra-utrin ; toutefois, la part respective du traitement et de la maladie n’est pas value.
En consquence, l’utilisation de la ciclosporine ne doit tre envisage au cours de la grossesse que si ncessaire. - ALLAITEMENT
En raison du passage dans le lait maternel, l’allaitement maternel est dconseill en cas de traitement par la ciclosporine.
- HYPERSENSIBILITE A LA CICLOSPORINE
Connue la cyclosporine. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Hypersensibilit connue l’huile de ricin polyoxythylne,
Hypersensibilit un autre constituant du produit. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
Contre-indication commune toutes les indications :
l’association au melphalan, l’rythromycine, la nifdipine, aux diurtiques hyperkalimiants, et aux sels de potassium est dconseille :
– Melphalan ( forte dose) : immunodpression excessive avec risque de lymphoprolifration, particulirement avec les globulines antilymphocytaires, et de dtrioration importante de la fonction rnale (synergie des effets nphrotoxiques des deux substances).
– Erythromycine : augmentation des concentrations circulantes de ciclosporine et de la cratininmie par inhibition du mtabolisme hpatique de la ciclosporine.
– Nifdipine : risque d’addition d’effets indsirables type de gingivopathie. Utiliser un autre antihypertenseur.
– Diurtiques hyperkalimiants (sauf en cas d’hypokalimie) : hyperkalimie potentiellement ltale, surtout lors d’une insuffisance rnale (addition des effets hyperkalimiants).
– Sels de potassium : hyperkalimie potentiellement ltale, surtout lors d’une insuffisance rnale (addition des effets hyperkalimiants). Association dconseille, sauf en cas d’hypokalimie.
Traitement
Les connaissances pratiques sont, cet gard, limites. Un traitement symptomatique et une surveillance attentive sont recommands. Des signes de toxicit (notamment rnale) ont t ventuellement observs, avec rgression possible apres arrt de la
ciclosporine.
La ciclosporine ne peut tre limine par dialyse.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie :
La ciclosporine, lorsqu’elle reprsente le premier traitement immunosuppresseur utilis, doit tre administre pralablement la greffe de moelle osseuse ou la transplantation d’organe (4 12 h). Dans certains cas (greffe de moelle
osseuse), un calcul de la dose efficace peut tre rapidement obtenu par la dtermination de la cintique aprs administration d’une dose-test initiale, avant la greffe.
Compte tenu des variations interindividuelles observes dans la pharmacocintique de
ce produit et de la plus grande frquence des effets secondaires quand les taux sanguins de ciclosporine sont levs, un suivi de ces taux est impratif.
En pratique, la posologie doit tre adapte individuellement en fonction du dosage rgulier de la
ciclosporine dans le sang total et du rapport efficacit/tolrance.
Il est recommand de doser la ciclosporine dans le sang total. Si le plasma est utilis, des conditions strictes de sparation plasma-hmaties et de temprature (2 h ; 22C) sont
respecter.
La valeur de la concentration minimale de ciclosporine, dtermine le matin, juste avant l’administration d’une nouvelle dose (T0), doit se situer (les dosages tant effectus par une mthode dterminant spcifiquement la ciclosporine
inchange) dans une fourchette comprise entre 100 et 300 ng/ml dans le sang total. Cette fourchette varie en fonction du type de greffe et de la priode de prescription.
Un contrle rgulier de la cratininmie doit tre systmatiquement effectu, ainsi
qu’un contrle rgulier de la pression artrielle (cf Contre-indications, Prcautions d’emploi).
A titre indicatif, les posologies moyennes suivantes peuvent tre ainsi formules pour la perfusion intraveineuse : doses initiales de 3 5 mg/kg/jour.
La
ciclosporine peut tre utilise seule, ou associe des doses rduites de corticostrodes, ventuellement de faibles doses d’azathioprine (cf Prcautions d’emploi).
Enfant : Sandimmun a t administr chez les enfants partir de l’ge de 12 mois et
aux doses usuelles, sans problme particulier. Dans un certain nombre de cas, les patients pdiatriques ont ncessit et bien tolr des doses plus leves par kg de poids que celles utilises chez l’adulte.Mode d’administration :
La solution pour
perfusion doit tre dilue, avant utilisation, dans la proportion de 1/20 1/100 dans une solution isotonique de chlorure de sodium 0,9% ou de glucose 5% et administre en perfusion intraveineuse lente de 2 6 h. Elle peut galement tre
administre en perfusion continue sur 24 h. Utiliser si possible des rcipients en verre. La solution dilue pour perfusion doit tre place dans un rcipient en verre ou, dfaut, en matriel synthtique conforme aux normes de la Pharmacope
europenne pour les rcipients destins contenir du sang, en raison d’une attaque partielle ventuelle de certains matriaux plastiques (PVC) par l’excipient.