ZERIT 30 mg glules
ZERIT 30 mg glules
Introduction dans BIAM : 7/2/1997
Dernière mise à jour : 9/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM europenne – EU/1/96/009-006
Forme : GELULES
Usage : adulte, enfant + de 12 ans
Etat : commercialis
Laboratoire : BRISTOL-MYERS SQUIBBProduit(s) : ZERIT
Evénements :
- octroi d’AMM 8/5/1996
- publication JO de l’AMM 31/5/1996
- mise sur le march 15/8/1996
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 341335-2
4
plaquette(s) thermoforme(s)
14
unit(s)
alu/aclarEvénements :
- agrment collectivits 30/10/1997
- inscription SS 30/10/1997
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
rembours
100 %
Prix Pharmacien HT : 1229.28 F
Prix public TTC : 1380 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- STAVUDINE 30 mg
- LACTOSE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- GLYCOLATE D’AMIDON SODIQUE excipient
- GELATINE excipient de la glule
- OXYDE DE FER BRUN colorant (glule)
- DIOXYDE DE TITANE colorant (glule)
- LAURYLSULFATE DE SODIUM conservateur (glule)
- SILICONE excipient de la glule
- ANTIVIRAL VOIE GENERALE (NUCL. INH. TRANSCRIPTASE INVERSE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J05A-F04.
La stavudine, un analogue de la thymidine, est un antiviral qui prsente une activit in vitro contre le VIH dans les cellules humaines. Elle est phosphoryle par les kinases cellulaires en triphosphate de stavudine qui inhibe la transcriptase rverse du VIH par comptition avec le substrat naturel, savoir la thymidine triphosphate. Elle inhibe galement la synthse de l’ADN viral.
Une rduction de la sensibilit de certaines souches de VHI-1 la stavudine a t observe dans les tudes de slection in vitro et dans certaines souches de VIH-1 isoles aprs traitement. Cependant, peu de donnes sont disponibles sur le dveloppement des rsistances la stavudine in vivo, ou sur le dveloppement des rsistances croises avec d’autres analogues nuclosidiques.
On a dmontr l’efficacit de la monothrapie par stavudine en fonction d’une rduction des vnements caractristiques du Sida avr et dans le nombre de dcs chez des malades adultes aprs une monothrapie par zidovudine prolonge. Chez l’enfant, le profil de tolrance d’une monothrapie par la stavudine chez des sujets nafs aux traitement a t document d’une faon suffisante. L’utilisation sans risque chez des enfants qui ont t pralablement traits a t confirme par des donnes non comparatives qui rvlent une tolrance acceptable. La stavudine a t tudie en association avec d’autres antirtroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l’indinavir, le saquinavir, ou le nelfinavir. Aucun problme de tolrance, nouveau ou manifeste, n’a t rapport pour ses association, mais l’exprience clinique est encore trop limite. L’utilisation de l’association zidovudine stavudine n’est pas recommande.
* Proprits pharmacocintiques :
Adulte :
La biodisponibilit absolue est de 86 % +/- 18. Aprs administrations orales rptes de 0,5 0,67 mg/kg par dose, la Cmax tait de 810 ng/ml +/- 175. Les Cmax et AUC augmentaient de faon proportionnelle pour des doses variant de 0,00625 0,75 mg/kg pour la voie IV et pour des doses variant de 0,033 4 mg/kg pour la voie orale.
Une tude chez des patients asymptomatiques a montr que l’exposition systmique est analogue bien que la Cmax soit plus faible et le Tmax plus long, lorsque la stavudine est administre au cours d’un repas standardis forte teneur en graisses par rapport l’administration jeun. La signification clinique de cette observation est inconnue.
Le volume de distribution apparent est de 46 l +/- 15 l’tat d’quilibre. Il n’a pas t possible de dtecter dans le liquide cphalo-rachidien des concentrations de stavudine dans les deux heures qui suivaient l’administration orale. Quatre heures aprs l’administration, le ratio liquide cphalo-rachidien/plasma tait de 0.39 +/- 0,006. Aucune accumulation significative de stavudine n’est observe lors d’une administration rpte toutes les 6, 8 ou 12 heures.
La demi-vie d’limination terminale est de 1.3 heure +/- 0.2 aprs l’administration de doses orales uniques et de 1.4 heure +/- 0.2 aprs des doses multiples, et est indpendante de la dose. In vitro, la stavudine triphosphate possde une demi-vie de 3.5 heures dans les cellules CEM T (cellules de la ligne lymphoblastique T humaine) et dans les cellules mononuclaires ; ces rsultats supportent donc un schma d’administration bi-quotidien.
La clairance totale de la stavudine est de 600 ml/min +/- 90, et la clairance rnale de 240 ml/min +/- 50, tmoignant d’une scrtion tubulaire active en complment d’une filtration glomrulaire. Aprs administration IV, 42 % +/- 7 de la dose est excrte de faon inchange dans les urines. Les valeurs correspondantes aprs administration de doses uniques et multiples par voie orale sont de 34 % +/- 5 et 40 % +/- 12. Les 60 % restants du produit sont vraisemblablement limins par des voies mtaboliques endognes.
Le mtabolisme de la stavudine n’a pas encore t lucid dans l’espce humaine. Des tudes chez le singe indiquent que la majorit de la dose qui n’est pas excrte de faon inchange dans les urines (environ 50 %) est hydrolyse en thymine et en sucre.
La pharmacocintique de la stavudine tait indpendante du temps dans la mesure o le ratio entre l’AUC (ss) l’tat d’quilibre et l’AUC (0 – t) aprs la premire dose tait approximativement de 1. Les variations intra et inter individuelles dans la cintique de la stavudine sont faibles, gnralement et approximativement de 15 et 25 %, respectivement, aprs administration orale.
Enfant :
La pharmacocintique de la stavudine est comparable chez l’enfant celle de l’adulte. La clairance de la stavudine est lie la fois la surface corporelle et au poids. L’exposition totale la stavudine est comparable chez les enfants recevant une dose de 2 mg/kg/jour et chez les adultes recevant une dose de 1 mg/kg/jour. 2 3 heures aprs l’administration du produit, le rapport entre les concentrations de stavudine dans le LCR et les concentrations plasmatiques tait compris entre 16 % et 125 % (moyenne de 59 % +/- 35).
Insuffisant rnal :
L’abaissement de la clairance de la stavudine est corrle l’abaissement de la clairance de la cratinine ; c’est pourquoi il est recommand de modifier la posologie de Zerit chez les patients prsentant une insuffisance rnale.
Insuffisant hpatique :
La pharmacocintique de la stavudine tait analogue chez les sujets prsentant ou non une insuffisance hpatique.
- ***
Traitement des adultes et des enfants infects par le virus HIV prsentant un dficit immunitaire avanc ou volutif. - INFECTION A VIH
- COMMENTAIRE GENERAL
Adulte :
De nombreux effets indsirables graves, rapports dans les essais cliniques utilisant Zerit sont compatibles avec l’volution clinique de l’infection VIH ou avec les effets secondaires de thrapeutiques concomitantes.
Enfant :
Les effets indsirables et les anomalies biologiques graves observes ont toujours t similaires en type et en frquence ceux observs chez l’adulte. Cependant, des neuropathies priphriques cliniquement importantes sont moins frquentes. - PNEUMONIE A PNEUMOCYSTIS CARINII
Les pneumopathies pneumocystis carinii (PCP) ont t plus souvent observes chez les patients sous stavudine que sous zidovudine. Une interaction potentielle, bien qu’impropable, entre les traitements de prophylaxie de la PCP et le traitement par stavudine n’a pas encore t tudie. - NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (FREQUENT)
La toxicit clinique majeure de Zerit est reprsente par une neuropathie priphrique dose-dpendante qui ncessite une modification de posologie. La frquence annuelle des neuropathies dans l’tude comparative de deux doses (expanded acces program), ayant inclus plus de 12000 patients porteurs infects par le VIH un stade avanc (nombre de CD4 de 44 cellules/mm3) et antrieurement traits de faon prolong par d’autres antirtroviraux nuclosidiques tait respectivement de 24% et de 19% chez les patient recevant 40 mg ou 20 mg deux fois par jour. L’intenst de cet vnement tait habituellement discrte et les patients ont frquemment prsent une disparition des symptmes aprs un rduction posologique ou un arrt du traitement. Aprs 24 semaines, la frquence des arrt thrapeutiques pour une neuropathie dans la mme population tait respectivement de 13% et de 10% pour ces deux doses.
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. La frquence annuelle des neuropathies priphriques chez ces patients tait de 12% pour Zerit et de 4% pour la zidovudine. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une lvation asymptomatique des ASAT/ALAT (suprieure ou gale 5 fois la normale) a t observe.
D’autre part une lvation des ALAT et des ASAT, significative sur le plan clinique, a t respectivement rapporte chez 13% et 11% des patients traits par Zerit et chez 11% et 10% des patients traits par la zidovudine. - PANCREATITE
Des pancratites, occasionnellement fatales, ont t rapportes chez 2-3% des patients inclus dans les tudes cliniques. - CEPHALEE
- FIEVRE
et frissons. - MALAISE
- DIARRHEE
- CONSTIPATION
- DYSPEPSIE
- ASTHENIE
- ANOREXIE
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- PNEUMONIE
- DOULEUR THORACIQUE
- DOULEUR ABDOMINALE
- DOULEUR MUSCULAIRE
et douleurs du dos. - DOULEUR ARTICULAIRE
- INSOMNIE
- DEPRESSION
- ANXIETE
- SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
- HYPERSUDATION
- VERTIGE
- DYSPNEE
- REACTION ALLERGIQUE
- ERUPTION CUTANEE
de type maculopapuleuse. - PRURIT
- TUMEUR BENIGNE DE LA PEAU
Noplasme bnins de la peau. - LYMPHADENOPATHIE
- PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une lvation des phosphatases alcalines (suprieure ou gale 5 fois la normale) a t respectivement rapporte chez 1% des patients traits par Zerit et chez 0% des patients traits par la zidovudine. - BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une lvation de la bilirubinmie (suprieure ou gale 2.5 fois la normale) a t respectivement rapporte chez 1% des patients traits par Zerit et chez 3% des patients traits par la zidovudine. - NEUTROPENIE
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une neutropnie (nombre des neutrophiles infrieur 750 par mm3) a t respectivement mise en vidence chez 5% des patients traits par Zerit et chez 9% des patients traits par la zidovudine. - THROMBOPENIE
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une thrombopnie (nombre de plaquettes infrieure 50000) a t respectivement mise en vidence chez 3% des patients traits par Zerit et la zidovudine. - AMYLASEMIE(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrl avec la zidovudine chez les patients infects par le VIH un stade moins avanc (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la dure mdiane de traitement par Zerit tait de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une amylasmie (suprieur une fois la limite suprieure de la normale) a t respectivement note chez 22% des patients traits par Zerit et chez 23% du groupe traits par la zidovudine.
- NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
Les patients qui ont des antcdents de neuropathie priphrique prsente un risque accrue de dveloppement d’une neuropathie. Si Zerit doit tre administr dans cette situiation clinique, une surveillance mdicale troite est essentielle. - PANCREATITE
Les patients prsentant des antcdents de pancratite ont une incidence de rapparition d’environ 5% sous Zerit, compare environ 2% chez ceux qui n’ont pas d’antcdents. Les patients prsentant un grand risque de pancratite ou ceux recevant des produits connus pour tre associs une pancratite devront tre troitement surveills afin de dceler les symptmes d’apparition. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION HEPATIQUE
Une lvation des ALAT et des ASAT, significative sur le plan clinique, peut ncessiter une modification posologique (Voir Posologies particulires). - SUJET AGE
Zerit n’a pas t tudi de faon spcifique chez les patients gs de plus 65 ans. - ENFANTS DE MOINS DE 3 MOIS
l’utilisation de Zerit chez les enfants gs de moins de 3 mois est documente de faon insuffisante. - INTOLERANCE AU LACTOSE
Les glules contiennent du lactose (182 mg). Cette quantit est probablement insuffisante pour induire des symptmes spcifiques d’intolrance. - GROSSESSE
Chez l’animal et des niveaux d’exposition trs levs, des toxicits embryo-foetales ont t observes. On ne dispose pas d’exprience clinique chez la femme enceinte. Tant que des donnes additionnelles ne sont pas disponibles, Zerit ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf en de ncessit absolue.
Une tude ex vivo, utilisant un modle de placenta d’origine humaine terme, a montr que la stavudine passe dans la circulation foetale par simple diffusion. Une tude chez le rat a galement montr le passage de la stavudine travers la barrire placentaire, les concentrations dans les tissus foetaux atteignant approximativement 50% des concentrations plasmatiques maternelles. - ALLAITEMENT
Les informations disponibles sur l’excrtion de la stavudine dans le lait dans l’espce humaine sont inappropries pour valuer le risque chez l’enfant. Des tudes chez les rates allaitantes ont montr que la stavudine tait excrt dans le lait. C’est pourquoi les mres devront tre avises d’arrter l’allaitement lorsqu’elles utilisent Zerit. Certains experts en sant recommandent dans tous les cas aux femmes infectes par le VIH de ne pas allaiter leur enfants dans le but d’viter la transmission du VIH. - INFECTION BRONCHOPULMONAIRE
Lors de l’tude principale, l’incidence des PCP chez les patients ne recevant pas de sulfamthoxazole-trimthoprime en prophylaxie tait plus importante dans le groupe stavudine que dans le groupe zidovudine. Pour les patients sous stavudine, le sulfamthoxazole-trimthoprime est l’agent de choix quand la prophylaxie des PCP est recherche.
Traitement
L’exprience acquise chez les adultes traits par des doses allant jusqu’ 12 fois la posologie quotidienne recommande n’a montr aucun signe de toxicit aigu. Les complications d’un surdosage peuvent tre une neuropathie priphrique et une atteinte
de la fonction hpatique. La clairance moyenne de la stavudine au cours de l’hmodialyse est de 120 ml/min. La contribution de cette mthode d’puration l’limination totale lors d’un surodsage est inconnue. On ignore si la stavudine est limine par
dialyse pritonale.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– Adultes :
– La dose initiale recommande est de :
* pour un poids infrieur soixante kilos : trente milligrammes deux fois par jour (toutes les douze heures).
* pour un poids suprieur soixante kilos : quarante milligrammes
par jour.
– Enfants gs de plus de trois mois :
* pour un poids infrieur trente kilos : un milligramme par kilo deux fois par jour (toutes les douze heures).
* pour un poids suprieur trente kilos : posologie adulte.
.
Posologies particulires :
–
Les neuropathies priphriques se caractrisent habituellement par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds et des mains. Si de tels symptmes surviennent, le traitement par Zerit devra tre interrompu. Les
neuropathies priphriques lies la stavudine peuvent disparatre si le traitement est arrt rapidement, bien que certains patients puissent prsenter une aggravation transitoire des symptmes aprs l’arrt di traitement. Si les symptomes
disparaissent de faon satifaisante, la reprise du traitement par Zerit peut tre envisage une posologie rduite de moiti.
– Une lvation significative sur le plan clinique des transaminase hpatiques (ALAT/ASAT, cinq fois suprieure la normale),
devra tre traite de la mme faon que la neuropathie priphrique.
– En cas d’insuffisance hpatique, aucune adaptation posologique n’est ncessaire.
– En cas d’insuffisance rnale, les posologies suivantes sont recommandes :
* pour un poids
infrieur soixante kilos, et une clairance la cratinine comprise entre 26 et 50 ml/min : quinze milligrammes deux fois par jour.
* pour un poids infrieur soixante kilos, et une clairance la cratinine infrieur 25 ml/min (comprenant les
sujets sous dialyse) : quinze milligrammes une fois par jour.
* pour un poids suprieur soixante kilos, et une clairance la cratinine comprise entre 26 et 50 ml/min : vingt milligrammes deux fois par jour.
* pour un poids suprieur soixante
kilos, et une clairance la cratinine infrieur 25 ml/min (comprenant les sujets sous dialyse) : vingt milligrammes une fois par jour.
* Les patients hmodialyss doivent prendre Zerit aprs leur sance d’hmodialyse, et au mme moment les jours o
il n’ont pas de dialyse.
.
Mode d’emploi :
– Pour une absorption optimale, Zerit devra tre pris jeun (c’est dire au moins une heure avant les repas) mais si ceci est impossible, le mdicament peut tre pris au cours d’un repas lger. Zerit peut
tre galement administr en ouvrant avec prcaution la glule et en mlangeant le contenu avec les aliments.
– Le traitement devra tre initi par un mdecin spcialiste dans la prise en charge de l’infection VIH.