ARICEPT 5 mg comprimés pelliculés
ARICEPT 5 mg comprimés pelliculés
Introduction dans BIAM : 23/3/1998
Dernière mise à jour : 12/4/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES PELLICULES
Usage : adulte
Etat : commercialisé
Laboratoire : EISAIProduit(s) : ARICEPT
Evénements :
- octroi d’AMM 3/9/1997
- mise sur le marché 16/3/1998
- publication JO de l’AMM 22/4/1998
- rectificatif d’AMM 20/12/1999
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 344490-9
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/alu
blancEvénements :
- agrément collectivités 12/3/1998
- inscription SS 12/3/1998
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 581.86 F
Prix public TTC : 659.30 F
TVA : 2.10 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 344491-5
10
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
PVC/alu
blancEvénements :
- agrément collectivités 12/3/1998
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- LACTOSE MONOHYDRATE excipient
- AMIDON DE MAIS excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- HYDROXYPROPYLCELLULOSE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- OPADRY BLANC colorant (pelliculage)
- ANTIDEMENTIEL (ANTICHOLINESTERASIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N06D-A02.
Le donepezil est un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Il présente, in vitro, une activité inhibitrice sur l’acétylcholinestérase 1000 fois supérieure à celle qu’il a sur la butyrilcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer qui ont été inclus dans les études cliniques, l’administration d’une dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de donepezil a produit une inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes des hématies) respectivement de 63.6% et de 77.3%, mesurées à l’état d’équilibre juste avant la prise suivante. Il a été montré que l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le donepezil est corrélée au changement sur l’ADAS-cog, échelle sensible de mesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que le donepezil modifie le cours de l’affection sous-jacente n’a pas été étudiée. En conséquence, le donepezil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.
Une analyse a été conduite au terme de 6 mois de traitement de donepezil sur une combinaison de trois critères d’efficacité : ADASC-cog (échelle de mesure de la performance cognitive), l’impression clinique globale de changement évalué par un clinicien et l’entourage (CIBIC- échelle de mesure de la fonction globale) et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activités domestiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).
Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considérés comme répondeurs au traitement :
– Amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-cog,
– Pas de détérioration sur l’échelle CIBIC,
– Pas de détérioration sur la sous-échelle d’activités de la vie quotidienne de la CDR.
Le donepezil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients considérées comme répondeurs au traitement.
* Propriétés pharmacocinétiques :
– Absorption :
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heures environ après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) est d’environ 70 heures et l’état d’équilibre est donc atteint graduellement par l’administration répétée de prises uniques quotidiennes. L’état d’équilibre est atteint en 3 semaines environ après l’instauration du traitement. A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de donepezil et l’activité pharmacologique qui lui est associée présentent une faible variabilité au cours de la journée.
L’alimentation n’a pas d’influence sur l’absorption du chlorhydrate de donepezil.
– Distribution :
Le donepezil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 95%.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite 6 O – déméthyldonepezil n’est pas connu. La distribution du donepezil dans les différents tissus de l’organisme n’est pas complètement documentée. Cependant au cours d’une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ 28% d’une dose unique de 5 mg de donepezil marqué au Carbone14, n’est pas retrouvé 240 heures après administration unique, ce que suggère la persistance, au-delà de 10 jours, du donepezil et/ou de ses métabolites dans l’organisme.
– Métabolisme/Excrétion :
Le donepezil est excrété dans les urines, à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites issus de l’action du cytochrome P450 qui n’ont pas tous été identifiés. Après administration d’une dose unique de 5 mg de donepezil marquée au C14, la radioactivité plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous forme de donepezil inchangé (30%), de 6 O – déméthyldonepezil (11%, seul métabolite présentant une activité similaire à celle du donepezil), de dérivé oxyde N-cis-donepezil (9%), de dérivé 5 O – déméthyldonepezil (7%) et de forme glucuronoconjugée du dérivé 5 O – déméthyldonepezil (3%). Environ 57% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les urines (17% sous forme inchangée) et 14.5% dans les fèces, ce qui suggère que la voie d’élimination principale se fonde sur la biotransformation et l’excrétion urinaire. Il n’y a pas d’arguments en faveur d’un second cycle entéro-hépatique du donepezil et/ou d’un de ses métabolites.
Le chlorhydrate de donepezil a une demi-vie plasmatique de 70 heures environ.
Le sexe, la race et le tabagisme n’ont pas d’influence significative sur les concentrations plasmatiques du donepezil. La pharmacocinétique du donepezil n’a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordent étroitement à ceux observés chez le volontaire sain jeune.
* Données de sécurité précliniques :
Les nombreuses études effectuées chez l’animal ont démontré que le donepezil provoque peu d’effets autres que les effets pharmacologiques attendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique.
Le donepezil n’est pas mutagène sur les tests sur bactérie et sur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitro à des concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même et plus de 3000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l’état d’équilibre. Le donepezil n’a pas montré d’effet clastogène ou d’autres effets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Les études de carcinogénèse à long terme n’ont pas révélé de potentiel carcinogène chez le rat ou la souris.
Le chlorhydrate de donepezil n’a pas d’effet sur la fertilité chez le rat et ne présente pas d’effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a un léger effet sur le nombre d’embryons mort-nés et le taux de survie des nouveau-nés lorsqu’il est administré à des rates gravides à une dose 50 fois supérieure à la posologie chez l’homme.
- ***
Le donepezil est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. - MALADIE D’ALZHEIMER
- DIARRHEE (FREQUENT)
- CRAMPE (FREQUENT)
- ASTHENIE (FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
- VOMISSEMENT (FREQUENT)
- INSOMNIE (FREQUENT)
- CEPHALEE (PEU FREQUENT)
- DOULEUR (PEU FREQUENT)
- DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
- VERTIGE (PEU FREQUENT)
- SYNCOPE (RARE)
- BRADYCARDIE (RARE)
- BLOC SINOAURICULAIRE (RARE)
- BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (RARE)
- CRISE CONVULSIVE (RARE)
- HEPATITE (RARE)
Il a été rapporté de rares cas de dysfonctionnement hépatique incluant des hépatites. En cas d’hépatite d’étiologie inconnue l’arrêt d’Aricept doit être envisagée. - HALLUCINATION
A régressé lors de la réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. - EXCITATION PSYCHOMOTRICE
A régressé lors de la réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. - AGRESSIVITE
A régressé lors de la réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. - ANOREXIE (RARE)
- ULCERE GASTRODUODENAL (RARE)
- HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE (RARE)
- CPK(AUGMENTATION) (RARE)
De faibles augmentations des concentrations sériques en créatinine kinase musculaire ont été observées.
- CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD10).
Le traitement par le donepezil ne doit être entrepris qu’en présence d’un proche pouvant s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d’entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière.
L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsque l’effet thérapeutique disparaît. La réponse individuelle au traitement n’est pas prévisible.
L’utilisation de donepezil chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou souffrant d’autres types de démence ou d’autres formes de troubles de la mémoire n’a pas été étudiée. - ANESTHESIE
Le donepezil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lors d’anesthésies. - TROUBLES CARDIOVASCULAIRES
En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant une maladie du sinus ou d’autres anomalies de la conduction supra-ventriculaire telles qu’un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l’examen de ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusales prolongées doit être envisagée. - TROUBLES GASTROINTESTINAUX
Les patients présentant un risque particulier d’ulcère, comme par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS), doivent faire l’objet d’une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les études cliniques conduites avec le donepezil n’ont pas montré d’augmentation de l’incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement au placebo. - TROUBLES URINAIRES
Bien que non observée lors des études conduites avec le donepezil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire. - CONVULSIONS
Les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d’Alzheimer. - BRONCHOPATHIE OBSTRUCTIVE
Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précautions chez les malades présentant des antécédents d’asthme ou de maladie broncho-pulmonaire obstructive. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
L’administration concomitante de donepezil et d’autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, d’agoniste ou d’antagonistes du système cholinergique est à éviter. - ALLAITEMENT
L’excrétion dans le lait maternel du donepezil n’est pas documentée et il n’y a pas d’étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femme qui recoivent du donepezil ne doivent pas allaiter. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
La maladie d’Alzheimer peut être à l’origine d’une altération de l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus le donepezil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires, notamment lors de l’instauration ou de l’augmentation posologique. L’aptitude à poursuivre la conduite automobile ou l’utilisation de machines complexes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par donepezil doit être régulièrement évaluée par le médecin traitant.
- HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
Le donepezil est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de donepezil, aux dérivés de la pipéridine ou à l’un des excipients du produit. - GROSSESSE
Les études de tératogénèse chez la rate gravide à des doses jusqu’à environ 80 fois la dose humaine et chez la lapine gravide à des doses jusqu’à environ 50 fois la dose humaine n’ont pas révélé de potentiel tératogène. Cependant lors d’une étude chez la rate gravide à une dose 50 fois supérieure environ à la posologie chez l’homme administrée entre le 17ème jour de la gestation et le 20ème jour du post-partum, une légère augmentation du nombre d’embryons mort-nés et une légère diminution du taux de survie des nouveau-nés à 4 jours ont été notées. Aucun effet de ce type n’a été observé à la dose immédiatement inférieure, soit environ 15 fois la posologie chez l’homme. Le donepezil ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Signes de l’intoxication :
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- SIALORRHEE
- HYPERSUDATION
- BRADYCARDIE
- HYPOTENSION ARTERIELLE
- DEPRESSION RESPIRATOIRE
- COLLAPSUS CARDIOVASCULAIRE
- CRISE CONVULSIVE
- FAIBLESSE MUSCULAIRE
- MORTALITE AUGMENTEE
Traitement
La dose létale médiane de chlorhydrate de donepezil après administration unique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée, respectivement , à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologie maximale recommandée chez l’homme (10
mg/j). Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observés chez l’animal dont une réduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépression
respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la température corporelle.
Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, des
vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si les muscles respiratoires
sont atteints.
En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires tels l’atropine peuvent être utilisés comme antidote lors d’un surdosage par le donepezil.
L’administration intraveineuse de sulfate d’atropine
est recommandée à la dose initiale de 1 à 2 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse clinique.
Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d’autres
cholinomimétiques lors d’administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate.
L’élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donepezil et/ou de ses métabolites n’est pas
documentée.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
* Adulte – Personne âgée :
– Le traitement doit être instauré à la dose de cinq mg par jour (en prise unique). La posologie de cinq mg/jour, sera maintenue pendant au moins un mois, durée nécessaire à l’évaluation des premières
réponses cliniques au traitement et à l’atteinte de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après un mois de traitement à la dose de cinq mg/jour, la dose de donepezil pourra être augmentée à dix
mg/jour (en une prise par jour).
– La posologie quotidienne maximale recommandée est de dix mg.
– Les posologies supérieures à dix mg/jour n’ont pas été étudiées dans les études cliniques.
– Une durée de traitement dépassant six mois n’a pas été
étudiée dans les essais cliniques contrôlés contre placebo. A l’arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donepezil. Aucune effet rebond n’a été observé après arrêt brutal du
traitement.
.
Posologies particulières :
* Insuffisance rénale et hépatique :
– Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée, la clairance du chlorhydrate de donepezil n’étant pas modifiée, il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie.
* Enfant :
– L’utilisation du donepezil chez l’enfant n’est pas recommandée.
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Mode d’emploi :
Le donepezil doit être administré par voie orale, le soir avant le coucher.