VIRACEPT 50 mg/g poudre orale
VIRACEPT 50 mg/g poudre orale
Introduction dans BIAM : 18/8/1999
Dernière mise à jour : 8/8/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM europenne – EU/1/97/054/001
Forme : POUDRE ORALE
Etat : commercialis
Laboratoire : PRODUITS ROCHEProduit(s) : VIRACEPT
Evénements :
- octroi d’AMM 22/1/1998
- publication JO de l’AMM 27/2/1998
- mise sur le march 10/10/1998
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 346169-3
1
flacon(s)
144
g
PEHDEvénements :
- agrment collectivits 22/11/1997
- inscription SS 19/9/1999
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : commercialis
Matériel de dosage : cuillre-mesure
1
g
Conservation (dans son conditionnement) : 12
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
rembours
100 %
Prix Pharmacien HT : 264.69 F
Prix public TTC : 325.30 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Par poids : 1
g- NELFINAVIR MESILATE 58.45 mg
Correspondant 50 mg de nelfinavir
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- MALTODEXTRINE excipient
- HYDROGENOPHOSPHATE DE POTASSIUM excipient
- CROSPOLYVIDONE excipient
- HYPROMELLOSE excipient
- ASPARTAM excipient
- PALMITATE DE SACCHAROSE excipient
- AROME aromatisant
- ANTIVIRAL VOIE GENERALE (INHIBITEUR DE PROTEASE DU VIH) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J05A-E04.
Mcanisme d’action :
La protase du VIH est une enzyme requise pour le clivage protolytique des polypeptides viraux, prcurseurs des protines associes au VIH infectieux. Le clivage de ces polypeptides viraux est essentiel la maturation du virus infectieux. Le nelfinavir se lie rversiblement aux sites actifs de la protase du VIH et empche le clivage de ces polypeptides, entranant la formation de particules virales immatures et non infectieuses.
Activit antivirale in vitro :
L’activit antivirale in vitro du nelfinavir a t dmontre pour les infections par le VIH, aussi bien aigus que chroniques, dans les lignes cellulaires lymphoblastiques, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir est actif sur de nombreuses souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1, et la souche du VIH-2 ROD. La concentration de nelfinavir efficace 95% se situe entre 7 et 111 nM (moyenne de 58 nM). Le nelfinavir a un effet antiviral additif, ou synergique, en association avec les inhibiteurs de transcriptase inverse, zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), didanosine (DDI), zalcitabine (DDc) et stavudine (d4T), sans augmentation de cytotoxicit.
Rsistance :
Des isolats de VIH prsentant une sensibilit rduite au nelfinavir ont t slectionns in vitro. L’analyse gnotypique d’une souche virale mutante prsentant une sensibilit rduite d’un facteur 9 a montr une substitution unique d’un groupement acide aspartique (D) par un groupement asparagine (N) dans la protase du VIH au niveau de l’acide amin 30 (D30N). Les modifications gnotypiques de la protase du VIH provenant de 58 patients participant aux essais de phase I et II ont t galement values. En accord avec les rsultats obtenus in vitro, la substitution D30N a constitu la modification prdominante. Cette substitution s’est maintenue chez un sous-groupe de ces patients suivis pendant une dure allant jusqu’ 44 semaines. Les mutations dcrites pour les autres inhibiteurs de la protase n’ont, soit jamais t observes (G48V, V82F/T, I84V), soit rarement (3 des 55 patients) t observes (L90M). Des squenages ont t raliss sur les gnes de la protase prlevs la 16me semaine chez des patients randomiss ayant reu soit du nelfinavir seul (n = 64), soit en association avec l’AZT et le 3TC (n = 49), dans des tudes pivotales. L’incidence des rsistances gnotypiques au nelfinavir la 16me semaine a t significativement diminue quand le nelfinavir tait utilis en association avec l’AZT et le 3TC (6%), comparativement la monothrapie (56%).
Rsistance croise avec les autres antiviraux :
Il est peu probable de trouver une rsistance croise entre le nelfinavir et les inhibiteurs de transcriptase inverse en raison des diffrentes cibles enzymatiques impliques. In vitro, des isolats de VIH rsistant aux analogues nuclosidiques et aux inhibiteurs de la transcriptase inverse non nuclosidiques sont rests sensibles au nelfinavir. Le risque de rsistance croise entre le nelfinavir et les autres inhibiteurs de la protase a t tudi. In vitro, six isolats cliniques porteurs de la substitution D30N n’ont prsent aucun changement de sensibilit au saquinavir, au ritonavir, l’indinavir ou au 141W94. Cette absence de rsistance croise a t confirme avec un VIH recombinant porteur de la substitution D30N ; celui-ci prsentait une rduction de sensibilit au nelfinavir, tout en conservant une sensibilit totale aux inhibiteurs de la protase. De plus, chez les patients pralablement traits par le ritonavir, l’indinavir et/ou le saquinavir, cinq des quatorze isolats cliniques prsentant une sensibilit rduite un ou plusieurs de ces inhibiteurs de la protase taient sensibles au nelfinavir.
Donnes de pharmacodynamie clinique :
Il a t montr que le traitement par le nelfinavir, seul ou en association avec d’autres antirtroviraux, rduit la charge virale et augmente le taux de lymphocytes CD4 chez les patients sropositifs pour le VIH-1. Les effets du nelfinavir (seul ou en association avec d’autres antirtroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activit de la maladie, le taux de lymphocytes CD4 et le taux d’ARN viral, ont t valus dans plusieurs tudes portant sur des patients infects par le VIH-1.
Viracept la posologie de 750 mg trois fois par jour en association avec un ou plusieurs analogues nuclosidiques a t rgulirement associ une diminution du taux moyen d’ARN viral de plus de 1 log 10 copies/ml et d’une augmentation du taux moyen de lymphocytes CD4 de 90 100 cellules/mm3 qui ont t maintenues pendant au moins 24 semaines. La diminution du taux d’ARN viral observe avec Viracept en monothrapie a t moins prononce et d’une plus courte dure.
Dans une tude, 297 patients sropositifs pour le VIH-1 ont reu la zidovudine et la lamivudine plus Viracept (2 doses diffrentes) ou seulement la zidovudine et la lamivudine. La diminution moyenne du taux d’ARN viral la 24me semaine a t de 2.15 log 10 chez les patients recevant l’association thrapeutique avec 750 mg de Viracept trois fois par jour, compar 1.54 log 10 chez les patients recevant seulement la zidovudine et la lamivudine. A la 24me semaine, le pourcentage des patients dont le taux d’ARN viral a diminu au-dessous de la limite de dtection du dosage (500 copies/ml) a t de 81% et 18% pour les groupes traits respectivement par 750 mg de Viracept trois fois par jour associ la zidovudine et la lamivudine ou la zidovudine et la lamivudine. A la 24me semaine, le taux moyen de lymphocytes CD4 a t augment de 108 et 81 cellules/mm3 pour les groupes traits respectivement par 750 mg de Viracept trois fois par jour associ la zidovudine et la lamivudine ou par zidovudine et lamivudine. A la 48me semaine, approximativement 80% des patients traits par 750 mg de Viracept trois fois par jour associ la zidovudine et la lamivudine sont rests au-dessous du seuil de dtection et l’augmentation du taux de lymphocytes CD4 a t de plus de 170 cellules/mm3 dans ce groupe.
* Proprits pharmacocintiques :
Les proprits pharmacocintiques du nelfinavir ont t values chez des volontaires sains et chez des patients infects par le VIH. Aucune diffrence importante n’a t observe entre les volontaires sains et les patients infects par le VIH.
Absorption :
Aprs administration orale d’une dose unique ou de plusieurs doses de 500 mg 750 mg (deux trois comprims 250 mg) avec de la nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont t gnralement obtenues au bout de 2 4 heures. Aprs administration rpte de 750 mg de nelfinavir toutes les 8 heures pendant 28 jours (tat d’quilibre), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient en moyenne entre 3 et 4 microg/ml, et les concentrations plasmatiques prcdant immdiatement la dose suivante (minimum) se situaient entre 1 et 3 microg/ml. Une plus grande augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir proportionnelle la dose a t observe aprs administration de doses uniques ; cependant, ceci n’a pas t observ aprs administration ritre. La biodisponibilit absolue n’a pas t dtermine.
Effet des aliments sur l’absorption gastro-intestinale :
Les concentrations plasmatiques maximales et l’aire sous la courbe ont t rgulirement 2 3 fois plus leves avec des aliments qu’ jeun. Les concentrations plasmatiques ont augment indpendamment de la teneur en lipides du repas.
Distribution :
Chez l’animal comme chez l’homme, les volumes de distribution estims (2 7 l/kg) ont dpass le volume total d’eau corporelle, indiquant une large pntration du nelfinavir dans les tissus. Bien qu’aucune tude n’ait t ralise chez l’homme, des tudes ralises chez le rat, une dose unique de 50 mg/kg de nelfinavir marqu au carbone14, ont montr que les concentrations taient plus faibles dans le cerveau que dans les autres tissus, mais qu’elles dpassaient la concentration efficace 95% in vitro pour l’activit antivirale. Le nelfinavir est fortement li aux protines plasmatiques (suprieur ou gale 98%).
Mtabolisme :
Le nelfinavir inchang a reprsent 82 86% de la radioactivit plasmatique totale aprs administration orale d’une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqu au carbone14. Un mtabolite hydroxyl principal et plusieurs mtabolites hydroxyls mineurs ont t trouvs dans le plasma. In vitro, le mtabolite hydroxyl principal prsente une activit antivirale gale celle de la molcule mre. Les taux plasmatiques de ce mtabolite reprsentent environ 25% de la concentration plasmatique totale lie au nelfinavir. In vitro, le nelfinavir est mtabolis par les diverses isoenzymes du cytochrome P450, dont le CYP3A, CYP2C19/C9 et CYP2D6.
Elimination :
Les estimations de la clairance aprs administration orale de doses uniques (24 33 l/h) et de doses rptes (26 61 l/h) montrent que le nelfinavir prsente une biodisponibilit hpatique moyenne leve. La dernire demi-vie d’limination plasmatique tait gnralement de 3.5 5 heures. La majeure partie (87%) d’une dose orale de 750 mg de nelfinavir marqu au carbone14 a t retrouve dans les fces. La radioactivit fcale totale provenait du nelfinavir (22%) et de nombreux mtabolites hydroxyls (78%). Seulement 1 2% de la dose ont t retrouvs dans les urines, le nelfinavir inchang reprsentant le principal composant.
Pharmacocintique chez l’enfant et le sujet g :
Chez l’enfant g de 2 13 ans, la clairance du nelfinavir administr par voie orale est 2 3 fois plus leve que chez l’adulte avec une grande variabilit interindividuelle. Chez l’enfant, l’administration de poudre orale ou de comprims de Viracept avec de la nourriture, une dose d’environ 25 30 mg/kg trois fois par jour, permet d’atteindre des concentrations plasmatiques l’quilibre similaires celles de patients adultes recevant 750 mg trois fois par jour.
Il n’y a pas de donnes disponibles chez le sujet g.
- ***
Viracept est indiqu, en association avec des analogues nuclosidiques antirtroviraux, dans le traitement des patients infects par le VIH-1, ayant un dficit immunitaire volutif ou un stade avanc.
Les associations de Viracept avec des analogues nuclosidiques antirtroviraux ont montr une diminution de la charge virale plasmatique et une augmentation du taux des lymphocytes CD4 circulants.
Des tudes cliniques sont en cours afin d’valuer le bnfice clinique des associations. - INFECTION A VIH
- EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
La tolrance de Viracept a t tudie au cours des essais cliniques contrls sur plus de 800 patients, dont plus de la moiti a reu une dose de 750 mg trois fois par jour soit seul, soit en association avec des analogues nuclosidiques. Au cours des programmes compassionnels, plus de 4000 patients gs de 13 ans ou plus ont reu Viracept la dose de 750 mg trois fois par jour. La plupart des effets indsirables ont t de faible intensit.
Au cours des deux tudes de phase III en double aveugle, les effets indsirables d’une intensit modre svre rapports par les investigateurs comme tant au moins possiblement lis Viracept ou avec un lien inconnu chez 2% ou plus des patients traits par 750 mg de Viracept trois fois par jour (n = 200) en association avec des analogues nuclosidiques (pendant 24 semaines).
A l’exception des diarrhes, il n’y a pas eu de diffrence significative entre les effets indsirables rapports chez les patients traits par Viracept et ceux rapports dans le groupe de contrle incluant la zidovudine plus la lamivudine ou la stavudine seule. - DIARRHEE (FREQUENT)
Observ dans 25.9% des cas. - FLATULENCE (RARE)
Observe dans 2.5% des cas. - NAUSEE (PEU FREQUENT)
Observe dans 4.5% des cas. - ERUPTION CUTANEE (PEU FREQUENT)
Observe dans 3% des cas. - PARAMETRES BIOLOGIQUES(ANOMALIE)
Au cours des deux tudes de phase III en double aveugle, les anomalies des paramtres biologiques les plus frquentes (passage du grade 0 au grade 3 ou 4, ou du grade 1 au grade 4) rapportes chez 2% ou plus des patients traits par 750 mg de Viracept trois fois par jour (pendant 24 semaines) comprenaient une augmentation de la cratine kinase (3.9%) et une diminution du taux des polynuclaires neutrophiles (4.5%). De nettes augmentations des transaminase sont survenues chez moins de 2% des patients recevant Viracept la dose recommande et taient parfois accompagnes de signes cliniques et de symptmes d’hpatite aigu. Certains de ces patients taient connus comme tant des porteurs chroniques des virus de l’hpatite B et/ou C. - CPK(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
Observe chez 3.9% des patients. - NEUTROPENIE (PEU FREQUENT)
Observe chez 4.5% des patients. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
Observe chez moins de 2% des patients.
- INSUFFISANCE RENALE
Il est indispensable de prendre des prcautions lorsque Viracept est administr des patients prsentant une insuffisance rnale. - INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
Il est indispensable de prendre des prcautions lorsque Viracept est administr des patients prsentant une insuffisance hpatique. - ENFANTS DE MOINS DE 2 ANS
La tolrance et l’activit du nelfinavir n’ont pas t tablies chez l’enfant de moins de 2 ans. Ainsi, le nelfinavir ne doit tre utilis chez l’enfant de moins de 2 ans que lorsque le bnfice potentiel contrebalance le risque. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
Des prcautions sont recommandes chaque fois que Viracept est coadministr avec des mdicaments inducteurs ou inhibiteurs et/ou substrats du CYP3A4. De telles associations peuvent ncessiter une adaptation posologique. - PHENYLCETONURIE
Viracept 50 mg/g poudre orale contient un dulcorant, l’aspartame. L’aspartame est une source de phnylalamine et, par consquent, peut ne pas tre adapt aux sujets prsentant une phnylctonurie. - DIABETE
De nouveaux cas de diabte, d’hyperglycmie ou d’aggravation d’un diabte existant ont t rapports chez des patients traits par inhibiteur de la protase. Chez certains d’entre eux, l’hyperglycmie tait svre et parfois accompagne d’une acidoctose. De nombreux patients avaient des pathologies associes, dont certaines ont ncessit un traitement pouvant entraner la survenue d’un diabte ou d’une hyperglycmie. - HEMOPHILIE
Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hmatomes cutans spontans et des hmarthroses ont t signals chez les patients hmophiles de type A et B traits avec les inhibiteurs de la protase. Une quantit supplmentaire de facteur VIII a t donne chez certains patients. Dans plus de la moiti des cas rapports, il a t possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de la protase ou de le reprendre, s’il avait t interrompu. Une relation causale a t voque bien que le mcanisme d’action n’ait pas t lucid. Les patients hmophiles doivent par consquent tre informs de la possibilit d’une augmentation des saignements. - RECOMMANDATION
Les patients doivent tre informs que Viracept n’est pas un traitement curatif de l’infection par le VIH, qu’ils peuvent continuer prsenter des infections et d’autres maladies associes la maladie lie au VIH, et qu’il n’a pas t montr que Viracept rduit les risques de transmission de la maladie VIH par contact sexuel ou contamination par le sang. - GROSSESSE
Les tudes de toxicit sur les fonctions de reproduction chez le rat n’ont rvl aucun effet nocif, et ce, des doses d’exposition systmique comparables celles observes doses thrapeutiques dans l’espce humaine. Il n’existe pas d’exprience clinique chez la femme enceinte. Dans l’attente de donnes complmentaires, Viracept ne doit tre prescrit au cours de la grossesse qu’en fonction de considrations particulires. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Il n’existe pas de donnes indiquant que Viracept affecte l’aptitude conduire et utiliser des machines.
- ALLAITEMENT
Il est recommand aux femmes infectes par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’viter la transmission du VIH. Des tudes effectues sur des rates qui allaitent ont montr que le nelfinavir est excrt dans le lait maternel. Il n’y a pas de donnes disponibles concernant l’excrtion du nelfinavir dans le lait humain. Les mres doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement par Viracept. - ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
– Viracept ne doit pas tre administr conjointement avec des mdicaments marge thrapeutique troite et qui sont mtaboliss par le CYP3A4. Cette coadministration peut entraner une inhibition comptitive du mtabolisme de ces mdicaments et crer un risque d’effets indsirables graves, voire mortels, telles qu’une arythmie cardiaque (terfnadine, astmizole, cisapride, amiodarone, quinidine, par exemple), une sdation prolonge ou une dpression respiratoire (triazolam et midazolam, par exemple) ou d’autres effets (drivs de l’ergot, par exemple).
– Viracept ne doit pas tre donn avec la rifampicine. La rifampicine rduit de 82% l’aire sous la courbe du nelfinavir.
– Patient ligible ou dj inclus dans une tude contrle valuant un traitement antirtroviral.
Traitement
L’exprience de surdosage aigu avec Viracept chez l’homme est limite. Il n’y a pas d’antidote spcifique. Lorsqu’elle est ncessaire, l’limination du nelfinavir non absorb peut tre obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de
charbon actif peut galement contribuer l’limination du nelfinavir non absorb. Le nelfinavir se liant fortement aux protines, il est peu probable qu’une dialyse puisse significativement l’liminer du sang.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Adulte et enfant de plus de treize ans :
La posologie recommande est de sept cent cinquante mg trois fois par jour pour les patients incapables de prendre des comprims.
Enfant de deux treize ans :
La posologie initiale
recommande pour les enfants est de vingt cinq trente mg/kg de poids corporel trois fois par jour.
Pour les enfants de plus de six ans capable de prendre des comprims, la poudre orale peut tre remplace par les comprims.
La dose recommande
administrer trois fois par jour, chez les enfants gs de deux treize ans, est la suivante :
* Pour un poids corporel compris entre sept kg cinq et huit kg cinq, la dose est de quatre cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel
compris entre huit kg cinq et dix kg cinq, la dose est de cinq cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel compris entre dix kg cinq et douze kg, la dose est de six cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel compris
entre douze kg cinq et quatorze kg, la dose est de sept cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel compris entre quatorze kg et seize kg, la dose est de huit cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel compris entre
seize kg et dix huit kg, la dose est de neuf cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel compris entre dix huit kg et vingt trois kg, la dose est de dix cuillre-mesures rases d’un gramme.
* Pour un poids corporel suprieur vingt
trois kg, la dose est de quinze cuillre-mesures rases d’un gramme.
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Posologies particulires :
Insuffisant rnal et hpatique :
Actuellement, il n’existe pas de donne spcifique chez ces patients ; par consquent, aucune recommandation posologique
ne peut tre donne. Le nelfinavir est principalement mtabolis et limin par le foie. Des prcautions sont ncessaires lorsque Viracept est administr des patients prsentant une insuffisance rnale ou hpatique.
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Mode d’emploi :
– Le traitement
par Viracept doit tre initi par un mdecin expriment dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
– La poudre orale peut tre mlange avec de l’eau, du lait, du lait maternis, du lait de soja, du lait de soja maternis, des supplments
dittiques ou du flan. Il est conseill d’utiliser la poudre orale dans les 6 heures suivant le mlange avec ces aliments. Il est dconseill de mlanger la poudre des jus ou aliments acides (tels que jus d’orange, jus de pomme ou compote de fruit),
compte tenu du got. Ne pas ajouter d’eau dans les flacons de poudre orale.