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TRACTOCILE 7.5 mg/ml solution diluer pour perfusion (Hp)

Introduction dans BIAM : 15/12/2000
Dernière mise à jour : 9/3/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No AMM europenne – EU/1/99/124/002

  
  Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : FERRING

  Produit(s) : TRACTOCILE

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 20/1/2000
  2. publication JO de l’AMM 25/2/2000
  3. mise sur le march 9/11/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 562427-7
  
  1
  flacon(s) de solution
  5
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits

  
  Lieu de délivrance : hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  CONSERVER DANS SON EMBALLAGE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
  heure(s)
  
  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : par unit de prise, soit pour :
  
  Volume : 5
  ml

  Principes actifs

  • ATOSIBAN ACETATE 37.50 mg

  Principes non-actifs

  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
  • CHLORHYDRIQUE ACIDE excipient
  • MANNITOL excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. PRODUIT GYNECOLOGIQUE AUTRE (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : G02C-X01.
     Tractocile contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthse ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]-ocytocine), qui est un antagoniste comptitif de l’ocytocine au niveau des rcepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a t dmontr qu’atosiban se lie aux rcepteurs de l’ocytocine, diminue la frquence des contractions et la tonicit du muscle utrin, entranant la suppression des contractions utrines.
     Il a t galement dmontr que l’atosiban se lie aux rcepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l’effet de la vasopressine. Chez les animaux, l’atosiban n’a pas eu d’effet cardiovasculaire.
     Chez la femme en travail prmatur, l’atosiban, aux doses recommandes, s’oppose aux contractions utrines et induit le repos du muscle utrin. Le relchement utrin survient rapidement aprs l’administration intraveineuse de l’atosiban, les contractions utrines tant significativement rduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utrin maintenu stable (infrieure ou gale 4 contractions/heure) pendant 12 heures.
     Les essais cliniques de phase III (tudes CAP-001) ont fourni des donnes sur 742 femmes chez lesquelles un travail prmatur a t diagnostiqu au cours de la 23me la 33me semaine de gestation et qui ont reu par randomisation soit Tractocile (selon ce schma posologique), soit un beta-agoniste ( la dose titre).
     Objectif principal : le critre principal d’efficacit tait le pourcentage de femmes n’ayant pas accouch et n’ayant pas ncessit de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement. Les donnes montrent que 59.6% (n=201) et 47.7% (n=163) des femmes traites respectivement par l’atosiban et par un beta-agoniste (p=0.0004) n’ont pas accouch et n’ont pas ncessit d’autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement.
     La plupart des checs au traitement dans CAP-001 taient dus une tolrance faible.
     Les checs au traitement, lis une efficacit insuffisante, taient significativement (p=0,0003) plus frquents chez les femmes traites par l’atosiban (n=48 ; 14.2%) que chez les femmes sous beta-agoniste (n=20 ; 5.8%).
     Dans les tudes CAP-001, la probabilit de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement tait semblable chez les femmes traites par atosiban ou par bta-mimtiques, l’ge gestationnel allant de la 24e semaine la 28me semaine. Cependant, ces rsultats reposent sur un trs faible nombre de patients (n=129).
     Objectif secondaire : les paramtres secondaires d’efficacit comportaient la proportion de femmes n’ayant pas accouch durant les 48 heures suivant l’instauration du traitement. Il n’y avait pas de diffrence entre les groupes sous atosiban ou sous bta-mimtiques au vu de ce paramtre.
     La dure moyenne (DS) de la gestation l’accouchement tait la mme dans les deux groupes : 35.6 semaines (3.9) et 35.3 semaines (4.2) pour respectivement l’atosiban et le beta-agoniste (p=0.37). Le taux d’admission en unit de soins intensifs nonatals tait similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la dure du sjour et de la ventilation assiste. Le poids moyen (DS) la naissance tait de 2491 g (813 g) dans le groupe atosiban et 2461 g (831 g) dans le groupe beta-agoniste (p=0.58).
     Les critres relatifs au foetus et la mre n’ont montr aucune diffrence entre les 2 groupes atosiban et beta-agoniste, mais les tudes cliniques n’ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible diffrence.
     Parmi les 361 femmes traites par Tractocile, au cours des tudes de phase III, 73 ont reu au moins un re-traitement, 8 au moins 2 re-traitements et 2 en ont reu 3.
     * Proprits pharmacocintiques :
     Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions de Tractocile (10 300 microg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques l’tat d’quilibre ont augment proportionnellement la dose.
     La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indpendant de la dose.
     Chez les femmes en travail prmatur et qui ont reu une perfusion de Tractocile (300 microg/min pendant 6 12 heures), les concentrations plasmatiques l’tat d’quilibre ont t atteintes dans l’heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ng/ml +/- 73, limites 298 533 ng/ml).
     Aprs la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminu, avec une demi-vie initiale (talpha) et finale (tbeta) de respectivement 0.21 heure +/- 0.01 et de 1.7 heure +/- 0,3. La valeur moyenne de la clairance tait de 41.8 l/h +/- 8.2. La valeur moyenne du volume de distribution est de 18.3 l +/- 6.8.
     Le taux d’atosiban li aux protines plasmatiques est de 46 48% chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffre beaucoup dans les compartiments maternel et foetal. L’atosiban ne pntre pas dans les globules rouges.
     L’atosiban traverse le placenta. Aprs une perfusion de 300 microg/min des femmes enceintes, en bonne sant terme, le rapport de la concentration foetale/maternelle de l’atosiban tait de 0.12.
     Deux mtabolites ont t identifis dans le plasma et l’urine de la femme. Le mtabolite principal M1 est la des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine. Le rapport des concentrations plasmatiques du mtabolite principal M1/atosiban tait respectivement de 1.4 et de 2.8 la deuxime heure et la fin de la perfusion. La possibilit d’une accumulation du mtabolite M1 dans les tissus n’est pas connue. Atosiban est retrouv seulement en faible quantit dans les urines, o sa concentration est environ 50 fois infrieure celle de M1. La proportion d’atosiban limin dans les fces n’est pas connue. In vitro, le mtabolite principal M1 a un pouvoir d’inhibition des contractions utrines induites par l’ocytocine aussi puissant que celui de l’atosiban. Le mtabolite M1 est excrt dans le lait.
     Il n’existe pas de donnes sur l’utilisation de Tractocile chez les patientes souffrant de troubles de la fonction hpatique ou rnale.
     On ne sait pas si l’atosiban inhibe les isoformes du cytochrome P450 hpatique chez les humains.
     * Donnes de scurit prcliniques :
     Aucun effet toxique systmique n’a t observ chez le rat et le chien ni au cours des tudes de toxicit sur 2 semaines aprs administration intraveineuse de doses correspondant environ 10 fois la dose thrapeutique humaine, ni au cours des tudes de toxicit sur 3 mois (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d’atosiban administre par voie SC n’entranant pas d’effet indsirable est environ deux fois suprieure la dose thrapeutique humaine.
     Les tudes sur la fonction de reproduction n’ont montr aucun effet ni sur les mres, ni sur leur progniture. Le foetus du rat a t expos des doses correspondant environ 4 fois celle reue par le foetus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les tudes animales ont montr une inhibition de l’allaitement comme on s’y attendait du fait de l’inhibition de l’action de l’ocytocine.
     L’atosiban n’a pas rvl de pouvoir carcinogne ou mutagne lors des tests in vitro et in vivo.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Tractocile est indiqu pour retarder l’accouchement en cas de menace d’accouchement prmatur chez les femmes enceintes :
     – prsentant des contractions utrines rgulires d’une dure d’au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes,
     – ayant une dilatation du col de 1 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement suprieure ou gale 50%,
     – ges de 18 ans au moins,
     – ayant un ge gestationnel de 24 semaines 33 semaines incluses,
     – prsentant un rythme cardiaque foetal normal.
  3. ACCOUCHEMENT PREMATURE(MENACE)

  Effets secondaires

  2. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
     Les ventuels effets indsirables d’atosiban ont t dcrits chez les mres traites par Tractocile au cours des essais cliniques. Les effets indsirables observs ont t gnralement modrs. Au total, 48% des patientes traites ont prsent des effets indsirables.
     Chez le nouveau-n, les essais cliniques n’ont rvl aucun effet indsirable spcifique de l’atosiban. Les effets indsirables observs chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables ceux des groupes placebo et sous bta-mimtiques.
  3. NAUSEE (FREQUENT)
     La frquence est suprieure 10%.
  4. CEPHALEE (FREQUENT)
     La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  5. VERTIGE (FREQUENT)
     La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  6. BOUFFEE DE CHALEUR (FREQUENT)
     La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  7. VOMISSEMENT (FREQUENT)
     La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  8. TACHYCARDIE (FREQUENT)
     La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  9. HYPOTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
     La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  10. REACTION AU POINT D’INJECTION (FREQUENT)
      La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  11. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
      La frquence est comprise entre 1 et 10%.
  12. FIEVRE (PEU FREQUENT)
      La frquence est comprise entre 0.1 et 1%.
  13. INSOMNIE (PEU FREQUENT)
      La frquence est comprise entre 0.1 et 1%.
  14. PRURIT (PEU FREQUENT)
      La frquence est comprise entre 0.1 et 1%.
  15. RASH (PEU FREQUENT)
      La frquence est comprise entre 0.1 et 1%.
  16. HEMORRAGIE GENITALE (RARE)
      Des cas isols d’hmorragies utrines ont t rapports. Leur frquence n’est pas suprieure celle des groupes tmoins inclus dans les essais cliniques.
  17. ATONIE UTERINE (RARE)
      Des cas isols d’atonies utrines ont t rapports. Leur frquence n’est pas suprieure celle des groupes tmoins inclus dans les essais cliniques.
  18. REACTION ALLERGIQUE (TRES RARE)
      Un cas de raction allergique, considr comme probablement li atosiban, a t rapport.

  Précautions d’emploi

  2. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     Lorsque Tractocile est utilis chez des patientes chez lesquelles la survenue d’une rupture prmature des membranes ne peut pas tre exclue, le bnfice d’un accouchement retard doit tre valu par rapport au risque potentiel d’une chorioamniotite.
     Tractocile n’a pas t utilis chez des patientes prsentant une localisation anormale du placenta.
     L’exprience clinique acquise avec Tractocile est limite chez les patientes prsentant des grossesses multiples ou ayant un ge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traites. Par consquent, le bnfice de Tractocile chez ces sous-populations est valuer.
     En cas de retard de croissance intra-utrin, la dcision de poursuivre ou de rinitier l’administration de Tractocile dpend de l’valuation de la maturit foetale.
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     Il n’existe pas de donnes cliniques sur l’utilisation de Tractocile chez des patientes souffrant de troubles de la fonction hpatique.
  4. INSUFFISANCE RENALE
     Il n’existe pas de donnes cliniques sur l’utilisation de Tractocile chez des patientes souffrant de troubles de la fonction rnale.
  5. TRAITEMENT ITERATIF
     Un re-traitement par Tractocile est possible, mais l’exprience clinique avec des retraitements multiples, jusqu’ 3 re-traitements, est faible.
  6. SURVEILLANCE NEONATALE
     Une surveillance des contractions utrines et du rythme cardiaque foetal doit tre envisage lors de l’administration de Tractocile et en cas de persistance des contractions utrines.
     En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, atosiban peut thoriquement favoriser le relchement du muscle utrin et une hmorragie post-partum ; en consquence, il est ncessaire de contrler les pertes sanguines aprs l’accouchement. Cependant aucune contraction utrine post-partum anormale n’a t observe au cours des essais cliniques.
  7. ALLAITEMENT
     Dans les tudes cliniques sur Tractocile, aucun effet n’a t observ sur l’allaitement. Le passage de l’atosiban du plasma dans le lait maternel est faible.

  Contre-Indications

  2. PREMATURE
     Age gestationnel infrieur 24 semaines.
  3. ACCOUCHEMENT
     Age gestationnel suprieur 33 semaines compltes.
  4. RUPTURE DES MEMBRANES
     Rupture prmature des membranes au-del de 30 semaines de gestation.
  5. RETARD DE CROISSANCE IN UTERO
  6. TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE
     Rythme cardiaque foetal anormal.
  7. HEMORRAGIE GENITALE
     Hmorragie utrine ante-partum ncessitant l’accouchement immdiat.
  8. ECLAMPSIE
     Eclampsie et pr-clampsie svre ncessitant l’accouchement.
  9. MORT FOETALE
  10. INFECTION GENITALE
  11. PLACENTA PRAEVIA
  12. HEMATOME RETROPLACENTAIRE
  13. GROSSESSE A RISQUES
      Tout autre facteur, chez la mre ou le foetus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse.
  14. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS

  Surdosage

  Traitement
  
  Peu de cas de surdosage ont t rapports avec Tractocile. Ils se manifestent sans signe ou symptme spcifique. Il n’existe pas de traitement spcifique connu en cas de surdosage.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  – Tractocile est administr par voie intraveineuse en trois tapes successives: un bolus initial (6,75 mg), effectu avec Tractocile 7,5 mg/ml solution injectable, immdiatement suivi d’une perfusion continue forte dose (perfusion
  de charge 300 microg/min) de Tractocile 7,5 mg/ml solution diluer pour perfusion, pendant trois heures, suivie d’une perfusion dose plus faible de cette mme solution (perfusion d’entretien 100 microg/min) pendant 45 heures au maximum.
  – La dure du
  traitement ne doit pas dpasser 48 heures.
  De prfrence, la dose totale administre au cours d’un traitement complet par Tractocile ne doit pas dpasser 330 mg de principe actif.
  Le traitement intraveineux par injection d’un bolus initial de la
  solution injectable doit dbuter ds que possible aprs l’tablissement du diagnostic de travail prmatur. Aprs injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion de la solution diluer pour perfusion. En cas de persistance des contractions
  utrines au cours du traitement par Tractocile, un traitement alternatif doit tre envisag.
  Il n’existe pas de donnes disponibles sur la ncessit d’ajuster les doses chez les patientes souffrant d’insuffisance rnale ou hpatique.
  Le donnes ci-aprs
  indique la posologie pour l’injection du bolus suivi des perfusions :
  1/ 0.9 ml en bolus intraveineux en une minute dlivre une dose de 6.75 mg d’atosiban.
  2/ une perfusion de charge intraveineuse pendant 3 heures une vitesse de perfusion de 24
  ml/heure dlivre une dose de 18 mg/heure d’atosiban.
  3/ une perfusion d’entretien intraveineuse une vitesse de perfusion de 8 ml/heure dlivre une dose de 6 mg/heure d’atosibban.
  Re-traitement :
  Lorsqu’un re-traitement par Tractocile est ncessaire,
  celui-ci doit galement dbuter par l’administration en bolus de la solution injectable, suivie de la perfusion de la solution diluer pour perfusion.
  .
  Mode d’emploi :
  – Le traitement Tractocile doit tre instaur et suivi par un mdecin expriment
  dans le traitement des femmes en travail prmatur.
  – Avant administration de leur contenu, les flacons doivent tre contrls visuellement pour s’assurer de l’absence de toute particule ou changement de couleur.
  Prparation de la solution perfuser
  par voie intraveineuse:
  Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus, Tractocile solution diluer pour perfusion doit tre dilu l’aide de l’une des solutions suivantes :
  – solution de chlorure de sodium 0,9% p/v,
  – solution de Ringer,
  –
  solution de glucose 5% p/v.
  Prlever 10 ml de solution de la poche de perfusion de 100 ml et les liminer. Les remplacer par 10 ml de Tractocile 7.5 mg/ml, solution diluer pour perfusion, prlevs partir de 2 flacons de 5 ml, pour obtenir une
  concentration de 75 mg d’atosiban par 100 ml. La perfusion de charge est effectue en administrant la prparation prcdente un dbit de 24 ml/heure (soit 18 mg/heure) pendant 3 heures sous surveillance mdicale dans un service d’obsttrique. Aprs
  ces 3 heures, le dbit de la perfusion est rduit 8 ml/heure.
  Prparer de la mme faon d’autres poches de 100 ml afin de pouvoir assurer la continuit de la perfusion.
  En cas d’utilisation d’une poche de perfusion d’un volume diffrent, effectuer un
  calcul pour obtenir la mme concentration.
  Pour obtenir un dosage prcis, il est recommand d’utiliser un systme de contrle du dbit pour ajuster le dbit en gouttes/minute. Une micro-chambre de gouttes gouttes intraveineuse peut se rvler adapte
  l’administration de Tractocile.
  .
  Incompatibilts phydico-chimiques :
  En l’absence d’tude d’incompatibilit, Tractocile ne doit pas tre administr en association avec d’autres produits (cf Incompatibilits). Si d’autres mdicaments doivent tre
  administrs simultanment par voie intraveineuse, la canule peut tre partage ou l’injection intraveineuse peut se faire un autre site. Cela permet de continuer contrler de faon indpendante le dbit de la perfusion

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