SIMVASTATINE

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SIMVASTATINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 10/5/2001
Etat : valide

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d’action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Posologie & mode d’administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimthyl-8-{2-[(2R,4R)-ttrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]thyl}-1-naphtyl 2,2-dimthyl-butyrate

    Ensemble des dénominations

    BAN : SIMVASTATIN

    CAS : 79902-63-9

    DCIR : SIMVASTATINE

    USAN : SIMVASTATIN

    autre dnomination : SYNVINOLIN

    autre dnomination : VELASTATIN

    bordereau : 2848

    code exprimentation : L-644128-OOOU

    code exprimentation : MK-733

    dci : simvastatine

    rINN : SIMVASTATIN

    sel ou driv : FLUVASTATINE

    sel ou driv : LOVASTATINE

    sel ou driv : PRAVASTATINE

    sel ou driv : ATORVASTATINE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    2. HYPOLIPIDEMIANT (principale certaine)
    3. HYPOCHOLESTEROLEMIANT (principale certaine)
    4. INHIBITEUR DE LA HMG-COA REDUCTASE (principale certaine)
    5. HYPOGLYCEMIANT ( confirmer)
      – Eur J Clin Pharmacol 1991;40:27-31.
    6. FIBRINOLYTIQUE ( confirmer)
      En augmentant l’activit du systme fibrinolytique endothlial, pourrait rduire la progression de la plaque d’athrome ainsi que la mortalit par accident cardiovasculaire:
      – Cir Res 1998;83:683-690.
    7. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214
    8. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    Mécanismes d’action

    2. principal
      Aprs absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyse dans le foie en forme bta-hydroxyacide active, doue d’une puissante activit inhibitrice de l’HMG-CoA rductase (3-hydroxy-3 mthylglutaryl coenzyme A rductase).
      Cette enzyme catalyse une tape prcose de la synthse intracellulaire du cholestrol, tape permettant la transformation de l’HMG-CoA en acide mvalonique, prcurseur des strols.
      La simvastatine abaisse la concentration plasmatique du cholestrol total, du cholestrol LDL, de l’apolipoprotine B, du cholestrol VLDL et des triglycrides. Elle entrane une augmentation modre du cholestrol HDL. Il en rsulte une diminution des rapports cholestrol total/cholestrol HDL et cholestrol LDL/cholestrol HDL.
      L’inhibition de l’HMG-CoA rductase est partielle aux doses thrapeutiques.
      Le mcanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser le cholestrol LDL peut impliquer la fois une rduction des concentrations du cholestrol VLDL et une induction des rcepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production des LDL et une augmentation de leur catabolisme.
      La rduction de la synthse hpatique du cholestrol provoque une augmentation du nombre de rcepteurs membranaires du cholestrol LDL (rcepteurs de l’Apo B 100 et de l’Apo E).
      L’augmentation de ces rcepteurs permet l’puration plasmatique du cholestrol LDL, sa mtabolisation intracellulaire puis la captation du cholestrol estrifi au niveau de la membrane par l’Apo A 1 et la formation du cholestrol HDL 2.
      La simvastatine abaisse donc le cholestrol LDL dans les situations o il y a rduction du nombre des rcepteurs des LDL, soit dans les formes primaires (hypercholestrolmies familiales de type IIa et IIb), soit dans les formes secondaires o il existe un apport exagr en graisses alimentaires satures (hypercholestrolmies non familiales de type polygnique).
      *La simvastatine amliorerait la fonction vasodilatatrice endothliale des sujets hypercholestrolmiques aprs un mois de traitement :
      – Circulation 1997;95:1126-1131.
      *La simvastatine possderait une activit neuroprotectrice lie une augmentation de la NO synthase endothliale et indpendante de la synthse du cholestrol; cette activit pourrait participer la rduction de l’incidence des AVC observs en clinique:
      – Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8880-8885.
      Pourrait possder une activit rnoprotectrice indpendante du cholestrol, en particulier vis–vis de la nephrotoxicit de la ciclosporine:
      – Am J Physiol 1999;276:F467-475.
      Augmente l’actvit fibrinolytique dans la paroi des vaisseaux (diminution de l’expression de l’inhibiteur de l’activation du plasminogne et augmentation de l’expression de l’activateur du plasminogne). Elle pourrait rduire le risque de thrombose au niveau des zones de rupture de plaque :
      – Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:556-562.
      Amliore la fonction endothliale par un mcanisme indpendant de l’activit hypolipidmiante, mais qui pourrait tre li l’activation d’une protine kinase Akt ; favorise la production de monoxyde d’azote et l’angiognse :
      – Nat Med 2000;6:1004-1010.
    3. secondaire
      En augmentant l’activit du systme fibrinolytique endothlial, pourrait rduire la progression de la plaque d’athrome ainsi que la mortalit par accident cardiovasculaire :
      – Cir Res 1998;83:683-690.
      *Indpendamment de l’activit hypocholestrolmianrte, les statines possderaient une activit favorable sur la fonction endothliale qui serait lie une augmentation de la production de monoxyde d’azote par les cellules endothliales. Possderaient galement une activit anti-inflammatoire et antioxydante qui participeraient leurs effets coronaro et crbroprotecteur :
      – Circulation 2000;101:207-213.
      – Stroke 1999;30:1969-1973.
      Possderait une activit immunomodulatrice lie une rduction de l’expression du complexe majeur d’histocompatibilit de clase III qui contribuerait son rle favorable au cours des transplantations:
      – Nat Med 2000;6:1399-1402

    Effets Recherchés

    2. HYPOCHOLESTEROLEMIANT (principal)
      La simvastatine est un hypocholestrolmiant, driv synthtique du produit de fermentation de l’Aspergillus terreus.

    Indications Thérapeutiques

    2. HYPERCHOLESTEROLEMIE (principale)
      En association avec un rgime adapt.
      La diminution du cholestrol LDL peut atteindre 35% :
      – Presse Med 1990;19:1927-1930.
      Un essai randomis scandinave chez 4444 patients coronariens montre une diminution significative des taux de cholestrol total et LDL, une lvation du cholestrol HDL et une diminution significative de la mortalit coronarienne six ans :
      – Lancet 1994;344:1383-1389.
      Revue, 239 rfrences :
      – Drugs 1995;50:344-363.
      Etude cot-efficacit de malades atteints de cardiopathie ischmique :
      – N Engl J Med 1997;336:332-336.
      Une revue gnrale de 16 essais sur les traitements par les statines montre une rduction de 20 30% du LDL cholestrol, de la mortalit globale, des accidents vasculaires crbraux et de la mortalit cardiaque. Pas d’augmentation du risque de maladies non cardiovasculaires ni de cancer :
      – JAMA 1997;278:313-321.
      Regroupement de 17 essais chez plus de 20 000 malades ; rduction de 20 30 % de la mortalit et des accidents cardiovasculaires majeurs :
      – Arch Intern Med 1999;159:1793-1802.
    3. HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE HOMOZYGOTE ( confirmer)
      Un bnfice clinique est peu probable en l’absence complte de rcepteurs des LDL.
    4. HYPERTRIGLYCERIDEMIE ( confirmer)
      Inefficace dans les formes isoles. La baisse des triglycrides ne dpasse pas 16% :
      – Presse Med 1990;19:1927-1930.
    5. HYPERLIPIDEMIE (secondaire)
      Hyperlipidmie combine :
      – Atherosclerosis 1997;129:231-239.
    6. ATHEROSCLEROSE ( confirmer)
      Rduirait la progression de l’athrosclrose coronarienne (essai randomis)
      – Lancet 1994;344:638.
      Rduirait aussi le risque d’atherosclrose sue les grosses artres; essai randomis sur plus de 4000 patients:
      – Am J Cardiol 1998;81:333-335.
    7. SYNDROME NEPHROTIQUE ( confirmer)
      Associe un rgime pauvre en cholestrol rduirait aprs 16-19 mois la protinurie :
      – Clin Nephrol 1996;46:219-224.
    8. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL(PREVENTION) ( confirmer)
      Mta-analyse des essais randomiss. Une monothrapie rduirait le risque d’AVC, surtout en prvention secondaire (environ 30%) :
      – Arch Intern Med 1997;157:1305-1310.
      – Neurology 2000;54:790-796.
    9. GREFFE DE COEUR ( confirmer)
      Augmenterait la survie 4 ans (tude sur 72 patients) :
      – Circulation 1997;96:1398-1402.
      – Circulation 1997;96:1370-1373.

    Effets secondaires

    2. NAUSEE (CERTAIN RARE)
      Frquence estime 4.4% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    3. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)
    4. CONSTIPATION (CERTAIN RARE)
    5. DIARRHEE (CERTAIN RARE)
      Frquence estime 2.9% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    6. FLATULENCE (CERTAIN RARE)
      Frquence estime 3.4% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    7. DYSPEPSIE (CERTAIN )
      Frquence estime 2.9% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    8. ASTHENIE (CERTAIN RARE)
      Frquence estime 2.7% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    9. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Habituellement modre et transitoire :
      – Am J Med 1989;87,39:S-43.
      Frquence estime 1.5% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
      Le Laboratoire recommande d’interrompre le traitement si le taux est suprieur 3 fois la limite suprieure de la normale (>3N).
    10. CPK(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Elvation modre et transitoire :
      – Am J Med 1989;87,39:S-43.
      Sans manifestation clinique :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    11. PANCREATITE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas :
      – Gastroenterol Clin Biol 1991;15:93-94.
      – Gastroenterol Clin Biol 1991;15:986-987.
      Cinq cas rapports la pharmacovigilance australienne depuis 1972 :
      – Aust Adv Drug React Bull 1995;14:15.
    12. CEPHALEE (CERTAIN RARE)
      Frquence estime 5.7% :
      – DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
    13. DEPRESSION (CERTAIN TRES RARE)
      Quatre cas dont deux chez des sujets sans antcdent psychiatrique :
      – Lancet 1993;341:114.
      Selon une tude danoise, le risque de dpression serait de 1,5 (ne s’observerait pas avec la lovastatine, ni avec la pravastatine):
      – Pharmacoepidemiology and Drugs Safety 1998;7:399-402.
    14. TROUBLE DU SOMMEIL (CERTAIN )
      Cauchemars ou insomnie. Effets rapports la pharmacovigilance sudoise:
      – Reactions 2001;833:7
    15. CAUCHEMAR (CERTAIN )
      17 cas rapports la pharmacovigilance australienne :
      – Aust Adv Drug React Bull 2000;19:2.
    16. ALOPECIE (CERTAIN TRES RARE)
      16 cas dont 13 chez des femmes :
      – Austr Adv Drug React Bull 1993;12,7.
    17. PARESTHESIE (CERTAIN TRES RARE)
      22 cas :
      – Austr Adv Drug React Bull 1993;12,6.
    18. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      3 cas aprs 3 6 ans de traitement (3 cas aprs 5 7 ans de traitement par la lovastatine ; 1 cas aprs 2 ans et demi de traitement par la pravastatine):
      – Eur J Clin Pharmacol 1999;54:835-838.
    19. PROTEINURIE (A CONFIRMER )
      Deux cas rversibles l’arrt du traitement :
      – Lancet 1990;336:1453.
    20. HYPOTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
      Trois cas d’hypotension transitoire dose-dpendante :
      – Lancet 1989;2:807-808.
    21. RHABDOMYOLYSE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTES DOSES

      Un cas :
      – Ann Intern Med 1991;114:342.
      Autre publication :
      – Am J Med 1993;94:109-110.
      Une tude portant sur une posologie de 160 mg a t interrompue pour survenue de 3 cas :
      – Reaction 1997;653:2.

    22. MYOPATHIE (CERTAIN )
      Un cas dcrit (tude portant sur 4444 patients suivis pendant 5 ans) :
      – Arch Intern Med 1996;156:2085-2092.
    23. POLYMYOSITE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit, rversible aprs corticothrapie et arrt du mdicament :
      – Lancet 1997;349:1600-1601.
    24. HEPATITE CYTOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – Gastroenterol Clin Biol 1991;15:94-95.
      Autre publication :
      – Gastroenterol Clin Biol 1992;16:101.
    25. HEPATITE MIXTE (A CONFIRMER )
      Un cas rversible en 4 mois :
      – Med J Aust 1991;155:61.
    26. COLITE (A CONFIRMER )
      Un cas, par mcanisme probablement immuno-allergique :
      – Am J Gastroenterol 1992;87:257.
    27. CATARACTE (A CONFIRMER )
      Effet secondaire non confirm par de nouvelles tudes. L’examen ophtalmologique annuel initialement prconis ne serait plus justifi :
      – Arzneimittelforschung 1992;42:1023-1024.
    28. POLYARTHRITE (A CONFIRMER )
      Polyarthrite aigu. Un cas rversible l’arrt du traitement :
      – Br J Rheumatol 1993;32:647-648.
    29. RASH (A CONFIRMER )
      Trois cas gnraliss :
      – Dermatology 1993;186:248-252.
      Un cas gnralis :
      – Dermatology 1993;186:272.
    30. PHOTOSENSIBILISATION (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – Contact Dermatitis 1995;33:274.
      Un cas chez un patient g:
      – Contact Dermatitis 1998;38:294-295.
    31. DERMATOMYOSITE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – Br J Dermatol 1994;33:199.
      Un cas fatal avec infiltrat pulmonaire chez un sujet g :
      – Aust N Z J Med 1995;25:745-746.
    32. GYNECOMASTIE (CERTAIN )
      Onze cas rapports la pharmacovigilance australienne apparus 2 10 mois aprs le dbut du traitement :
      – Aust Adv Drug React Bull 1995;14:10.
    33. IMPUISSANCE (A CONFIRMER )
      Vingt-huit cas rapports la pharmacovigilance australienne :
      – Aust Adv Drug React Bull 1995;14:10.
      Quarante-deux cas rapports la pharmacovigilance australienne :
      – Ann Pharmacother 1996;30:1199.
      Cinq cas rversibles en moins d’une semaine l’arrt du traitement (42 cas rapports la pharmacovigilance australienne) :
      – BMJ 1997;315:31.
      Le rle de la simvastatine est contestable: tude randomise chez prs de 4000 sujets:
      – BMJ 1999;318:192.
    34. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas, associ un panchement pleural aprs 6 mois de traitement :
      – J Intern Med 1996;239:361-363.
    35. THROMBOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient g aprs 3 ans de traitement:
      – Clin Drug Invest 1998;16:172-174.
    36. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas de purpura thrombotique thrombocytopenique:
      – Lancet 1998;352:1284-1285.
    37. SYNDROME LUPIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas aprs 3 mois de traitement chez un patient g :
      – Southern Med J 1998;81:873-874.
      Un cas dcrit :
      – Lancet 1998;352:1070.
    38. PHENOMENE DE REBOND (A CONFIRMER )
      Observ lors du passage de la simvastatine la fluvastatine: serait l’origine d’une lvation du cholestrol et d’une augmentation de la frquence des accidents par thrombose:
      – Lancet 1998;352:1830.

    Effets sur la descendance

    2. RISQUE TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
      Bien qu’aucun risque potentiel n’ait t mis en vidence chez le rat et le lapin, certains inhibiteurs de L’HMG-CoA rductase sont tratognes chez l’animal.
    3. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE
      Bien qu’aucun risque potentiel n’ait t mis en vidence chez le rat et le lapin, le fait que certains inhibiteurs de l’HMG-CoA rductase soient des tratognes exprimentaux incite contre-indiquer la simvastatine pendant la grossesse.
      De plus, le cholestrol et d’autres produits de la chane de biosynthse du cholestrol sont indispensables au dveloppement du foetus, y compris la synthse des strodes et des membranes cellulaires. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA rductase telle la simvastatine tant capables de rduire la synthse du cholestrol et d’autres produits de la chane de biosynthse du cholestrol, la simvastatine pourrait mettre en danger le dveloppement normal du foetus si elle tait administre une femme enceinte.
      Pas d’anomalie constate sur 125 grossesses :
      – Therapie 1996;51:537-542.
      N’exercerait pas d’effet nfaste sur le cours de la grossesse ou sur le foetus :
      – Reproductive Tocicol 1996;10:439-446.

    Pharmaco-Dépendance

    2. NON

    Précautions d’emploi

    2. HEPATOPATHIE CHRONIQUE
      Surveiller les transaminases.

    Contre-Indications

    2. GROSSESSE
      Bien qu’aucun risque potentiel n’ait t mis en vidence chez le rat et le lapin, le fait que certains inhibiteurs de l’HMG-CoA rductase soient des tratognes exprimentaux incite contre-indiquer la simvastatine pendant la grossesse.
      De plus, le cholestrol et d’autres produits de la chane de biosynthse du cholestrol sont indispensables au dveloppement du foetus, y compris la synthse des strodes et des membranes cellulaires. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA rductase telle la simvastatine tant capables de rduire la synthse du cholestrol et d’autres produits de la chane de biosynthse du cholestrol, la simvastatine pourrait mettre en danger le dveloppement normal du foetus si elle tait administre une femme enceinte.
    3. ALLAITEMENT
      Absence de donnes sur le passage de la simvastatine dans le lait.
    4. ENFANT
      Des tudes concernant la scurit d’emploi et l’efficacit chez l’enfant n’ont pas encore t effectues.

    Posologie et mode d’administration

    Dose usuelle par voie orale chez l’adulte:
    Dbuter par dix milligrammes en une prise unique au moment du repas du soir ; l’augmentation de posologie, si elle s’avre ncessaire, ne se fera qu’aps 4 semaines au minimum, par paliers de dix milligrammes
    par mois et jsuqu’ un maximum de quarante milligrammes par jour.

    Pharmaco-Cinétique

    – 1 –
    DEMI VIE
    2
    heure(s)

    – 2 –
    ELIMINATION
    60
    %
    voie biliaire

    – 3 –
    ELIMINATION
    10
    à 15
    %
    voie rnale

    – 4 –
    REPARTITION
    94
    à 98
    %
    lien protines plasmatiques

    Absorption
    Bien rsorb par le tractus gastro-intestinal.
    Peu affect par la prise d’aliments.
    En raison d’un trs important mtabolisme de premier passage hpatique, la biodisponibilit systmique de la simvastatine est d’environ 4% de la dose ingre.

    Répartition
    La liaison aux protines plasmatiques de la simvastatine est voisine de 98 % et celle de son mtabolite actif bta-hydroxyacide de 94 %.

    Demi-Vie
    La demi-vie d’limination plasmatique de la simvastatine est de 2 heures.

    Métabolisme
    La simvastatine est hydrolyse dans le foie, son organe cible, en de nombreux mtabolites actifs (dont le bta-hydroxyacide) et inactifs.

    Elimination
    *Voie biliaire : l’excrtion biliaire reprsente la principale voie d’limination de la simvastatine et de ses mtabolites (60 % de la dose administre).
    *Voie rnale :10 15 % de la dose administre sont limins dans les urines principalement sous
    forme de mtabolites inactifs.

    Bibliographie

    – Presse Med 1988;17,18: 901-904.
    – Am J Med 1989;87,SUPPL4A.
    – Drugs of today 1989;25:645-648.
    – Drugs 1990; 40: 583-607.
    – DICP Ann Pharmacother 1991;25: 257-264.
    – Am J Cardiol 1991,68:1127-1131. (Effets secondaires)
    – Ann Pharmacother
    1995;29:743-759. (Revue gnrale)
    – Drugs 1995;50:334-363.
    – Neurology 2000;54:790-796.
    – Drug Saf 2000;23:197-213. (Effets secondaires)

    Spécialités

    Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

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