VALPROATE SODIQUE
VALPROATE SODIQUE
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/3/2001
Etat : valide
- Identification de la substance
- Propriétés Pharmacologiques
- Mécanismes d’action
- Effets Recherchés
- Indications thérapeutiques
- Effets secondaires
- Effets sur la descendance
- Pharmaco-Dépendance
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Posologie & mode d’administration
- Pharmaco-Cinétique
- Bibliographie
- Spécialités contenant la substance
Identification de la substance
Formule Chimique :
2-propylvalrate de sodiumEnsemble des dénominations
BANM : SODIUM VALPROATE
CAS : 1069-66-5
USAN : VALPROATE SODIUM
autre dnomination : DIPROPYLACETATE DE SODIUM
autre dnomination : DIPROPYLACETATE SODIQUE
autre dnomination : DPA
autre dnomination : PROPYL-2 VALERATE DE SODIUM
autre dnomination : SODIUM VALPROATE
autre dnomination : VALPROATE DE SODIUM
autre dnomination : VPA
bordereau : 251
code exprimentation : Abbott-44090
sel ou driv : VALPROIQUE ACIDEClasses Chimiques
Molécule(s) de base : ACIDE VALPROIQUE
- ANTICONVULSIVANT (principale certaine)
- HEPATOPROTECTEUR (secondaire certaine)
- ANTIDEPRESSEUR (secondaire certaine)
Mécanismes d’action
- principal
Augmentation du taux de GABA (acide gamma-aminobutyrique) crbral par inhibition de la gaba-alpha ctoglutarate transaminase. L’activit antipileptique serait la consquence d’une potentialisation des effets inhibiteurs du gaba et/ou du blocage des canaux Na+ voltage dpendants et des canaux K+ :
– Epilepsia 1987;27:171-182.
Provoquerait une rduction des taux crbraux d’aspartate :
– Pharmacol Rev 1990;42:224-286.
Son activit antidpressive dans les troubles bipolaires pourrait tre lie une augmentation de la libration de glutamate :
– Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:4757-4760.
- ANTIEPILEPTIQUE (principal)
- ANTICOMITIAL(GRAND MAL) (principal)
- ANTICOMITIAL(PETIT MAL) (principal)
- EPILEPSIE (principale)
Dans une tude comparative, la phnytone et le valproate de sodium auraient une efficacit et une tolrance identiques en prvention des crises pileptiques secondaires une trpanation :
– J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:474-480. - EPILEPSIE(PETIT MAL) (principale)
Mdication de premire intention dans les formes associant absences et crises tonicocloniques. - EPILEPSIE(GRAND MAL) (principale)
- EPILEPSIE MYOCLONIQUE (principale)
- EPILEPSIE PARTIELLE (principale)
- CRISE CONVULSIVE ( confirmer)
Le valproate ne prsentetrait pas d’intrten prophylaxie des crises convulsives chez les patients porteurs de tumeurs crbrales :
– Neurology 1996;46:985-991. - CONVULSION POST-TRAUMATIQUE(PREVENTION) (information ngative)
Absence d’activit :
– Neurology 2000;54:895-902. - DYSKINESIE TARDIVE (secondaire)
– Drug Ther Bull 1978;16,14. - MYOCLONIE POST-ANOXIQUE ( confirmer)
– N Engl J Med 1978;299:313. - CONVULSION FEBRILE DE L’ENFANT(PREVENTION) ( confirmer)
Vingt trente milligrammes par kilogramme et par jour :
– Br Med J 1980;280:353. - SYNDROME DE SEVRAGE DE L’ALCOOL ( confirmer)
– Aust N Z J Med 1980;14:213. - CHOREE DE SYDENHAM ( confirmer)
– Br Med J 1981;283:274.
– Neurology 1990;40:1140-1141
Dans les phases aiges:
– J Clin Psychiatry 1996;57:407-414 - CHOREE DE HUNTINGTON ( confirmer)
– Mov Dis 1993;8:201-205 - MIGRAINE(TRAITEMENT DE FOND) ( confirmer)
Traitement prventif des migraines svres :
– Acta Neurol Scand 1988;78:346-348.
Rduirait de plus de 50 % la frquence des crises chez 44 % des patients, le traitement initialis avec 500 milligrammes par jour en 2 prises peut ncessiter jusqu’ 1 gramme par jour :
– Ann Neurol 1996;40:354.
Pourrait agir dans les migraines induites par antidpresseurs inhibiteurs slectifs de recapture de srotonine :
– Headache 2000;40:248-251. - ACCES MANIAQUE ( confirmer)
Episode maniaque aigu : le valproate prsenterait une activit proche de celle du lithium chez des patients en phase aigu d’un trouble bipolaire :
– Med Letter 1994;16:96-97.
– JAMA 1994;30:918-924. - TROUBLE BIPOLAIRE ( confirmer)
Constituerait une alternative au lithum et la carbamazpine en cas d’chec ou d’intolrance :
– Drugs 1996;51:367-382.
Pourrait tre utilis seul ou en association avec le lithium :
– CNS Drugs 2000;14:81-94. - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE ( confirmer)
Chez l’enfant, utilisation par voie IV dans les formes rsistantes au diazpam, phnobarbital et phnytone (les doses de 30 40 mg/kg seraient les plus actives) :
– Neurology 2000;54:2188-2189.
- REACTION AU POINT D’INJECTION (CERTAIN )
Aprs injection ou perfusion IV chez des traumatiss du crne:
-Ann Pharmacother 2000;34:697-702 - NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
En dbut de traitement. - DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN FREQUENT)
Peuvent tre un premier signe de pancratite. - VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENT - ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
ENFANT - BOULIMIE (CERTAIN RARE)
- POIDS(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
Pourrait tre due un hypomtabolisme. Un rgime et une augmentation de l’activit physique seraient recommands :
– J Epilepsy 1996;2:234-231.
Gain de poids de prs de 10% chez les adolescentes:
– Pediatrics 1999;103:588-593.
Serait accompagne d’une lvation des concentrations de leptine plasmatique :
– Neurology 1999;53:230-232. - OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS (A CONFIRMER )
Un cas d’oedme bilatral chez une jeune femme prsentant galement une dysmnorrhe :
– Ann Pharmacother 1999;33:1370-1371. - DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
- SOMNOLENCE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENT - ASTHENIE (CERTAIN RARE)
- THROMBOPENIE (CERTAIN )
– Ann Neurol 1979;5,4:389.
Souvent sans consquences cliniques mais parfois allongement du temps de saignement; cette manifestation semble associe l’utilisation de fortes doses (suprieures 40 milligrammes par kilogramme et par jour) :
– Nouv Presse Med 1981;10,46:3789.
Un cas, d’importance proportionnelle la dose:
– Ann Clin Psych 1998;10:35-37. - PURPURA (CERTAIN )
Mise en vidence d’IGM anti-plaquettes (auto-anticorps). Normalisation aprs arrt du traitement :
– Br Med J 1978;2:1683-1684. - LEUCOPENIE (A CONFIRMER )
Deux cas svres chez des adolescents traits pour des troubles du comportement :
– J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:1208-1209. - ALOPECIE (CERTAIN RARE)
– Lancet 1980:1110-1113. - ATAXIE (CERTAIN )
Relation dose-effet. - NYSTAGMUS (CERTAIN )
Relation effet-dose. - DIPLOPIE (CERTAIN )
Relation effet-dose. - CEPHALEE (CERTAIN )
- AGRESSIVITE (CERTAIN )
- DEPRESSION (CERTAIN )
- EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN )
- COMA (CERTAIN )
Quatre cas dcrits, en cas de surdosage ou chez les sujets dj traits par une polychimiothrapie antipileptique :
– Epilepsia 1979;20:697. - TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT) (CERTAIN )
Provient d’une altration plaquettaire dont la nature reste prciser. Semble associ l’utilisation de fortes doses (>40 mg/kg/j). En cas d’intervention chirurgicale, procder une exploration attentive de la coagulation :
– Presse Med 1981;10,46:3789. - TREMBLEMENT INTENTIONNEL (CERTAIN )
– Neurology 1979;29:1177. - ACIDE D-GLUCARIQUE URINAIRE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
Pas d’agmentation des gama GT, traduit donc plutt une toxicit hpatique qu’une induction enzymatique. - CAUCHEMAR (CERTAIN RARE)
- CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
Le valproate pourrait possder une activit pileptogne paradoxale dans certains cas d’pilepsie :
– Epilepsia 1982;23:297. - ETAT DE MAL EPILEPTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
Etat de mal temporal aprs association au clonazpam. - DYSARTHRIE (CERTAIN TRES RARE)
- GLYCINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
– Lancet 1978;2:369. - GLYCINURIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
– Lancet 1978;2:369. - AMMONIEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
Constante chez tous les sujets, mme en l’absence d’atteinte hpatocellulaire :
– Presse Med 1981;10,41:3406.
Un cas, avec syndrome confusionnel, chez un sujet prsentant un dficit congnital en ornithine transcarbamylase (un autre cas connu) :
– Neurology 1992;42:666-668.
Un cas, avec troubles neurologiques svres, chez un enfant dficient en ornithine transcarbamylase :
– Neurology 1995;45:593-594.
Autre publication :
– Gastroenterol Clin Biol 1993;17:516-517. - ACIDOSE METABOLIQUE (A CONFIRMER )
Six cas dcrits aprs administration par voie intraveineuse dans un seul centre :
– Presse Med 1996;25:642. - GAMMA GT(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
Modre et isole, elle reflte l’effet inducteur enzymatique du valproate de sodium (effet faible, modr et inconstant). Elle dbute aprs 7 jours de traitement et atteint en gnral un plateau vers le 30 me jour :
– Presse Med 1986;15:791-794. - ICTERE (CERTAIN TRES RARE)
- BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
- BSP(RETENTION) (CERTAIN TRES RARE)
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
Elvation modre chez 30% 50% des sujets traits. - INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
- HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN )
– N Engl J Med 1979;300:962.
– Hepatology 1982;2:591-597. - HEPATITE FULMINANTE (CERTAIN )
Frquence des hpatites mortelles estime 1/5000 :
– Lancet 1986;2:511.
– N Engl J Med 1979;300:962.
– Hepatology 1982;2:591-597.
Un cas de dfaillance multiviscrale (hpatite fulminante, pancratite, insuffisance rnale aigu, rhabdomyolyse) rversible l’arrt :
– Am J Emerg Med 1997;15:504-506.
Un cas rapport aprs hpatite A aigu chez un enfant :
– J Child Neurol 2000;15:135-136. - SYNDROME DE REYE (CERTAIN TRES RARE)
Un cas mortel :
– Ann Neurol 1980;7:389. - ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
Un cas mortel :
– Ann Neurol 1980;7:389.
Par hyperammonimie isole ou secondaire une insuffisance hpatique :
– Gastroenterol Clin Biol 1993;17:516-517. - AMYLASEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
- PANCREATITE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)
– Am J Dis Child 1984;138:901.
Un cas chez un enfant :
-J Child Neurol 1994;9:36-37.
Un cas, chez un enfant de 11 ans , aprs 10 ans de traitement :
– Clin Pediatr 1995;34:446-448.
Un cas de dfaillance multiviscrale (hpatite fulminante, pancratite, insuffisance rnale aigu, rhabdomyolyse) rversible l’arrt :
– Am J Emerg Med 1997;15:504-506. - CONFUSION MENTALE (A CONFIRMER )
- HALLUCINATION (A CONFIRMER )
- INSOMNIE (A CONFIRMER )
- SYNDROME EXTRAPYRAMIDAL (A CONFIRMER )
– Br Med J 1979;2:1035.
Deux cas :
– Epilepsia 1994;35:391-393. - ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
Un cas rversible :
– Presse Med 1980;9:1716.
– JAMA 1982;247:53. - STOMATITE (A CONFIRMER )
Pas d’effet-dose :
– Neurology 1981;31:329. - PORPHYRIE AIGUE INTERMITTENTE(AGGRAVATION) (A CONFIRMER )
– Lancet 1981;2:91. - HYPOTHYROIDIE (A CONFIRMER )
Un cas chez un enfant :
– J Ped 1983;103:1005. - HYPOTHERMIE (CERTAIN )
Quatre cas d’hypothermie avec temprature comprise entre 32 et 35, l’origine d’une lthargie. Rversible l’arrt:
– Neurologyu 2000;55:150-151 - ENURESIE (A CONFIRMER )
Enursie nocturne :
– Lancet 1985;1,8435:980. - HYPOTONIE MUSCULAIRE (A CONFIRMER )
Due un dficit en carnitine musculaire. 6 cas :
– J Ped 1991;118:646-649. - RETARD DE CROISSANCE (A CONFIRMER )
Arrt de croissance : un cas chez un enfant de 12 ans :
– Pediatr Neurol 1992;8:229-231. - TROUBLE MENSTRUEL (A CONFIRMER )
– N Engl J Med 1993;329:1383-1388. - OVAIRE POLYKYSTIQUE (A CONFIRMER )
– N Engl J Med 1993;329:1383-1388.
Revue des articles parus durant 3 ans ; imputabilit probable :
– Ann Pharmacother 1999;33:1211-1216. - HYPERANDROGENIE (A CONFIRMER )
– N Engl J Med 1993;329:1383-1388. - SYNDROME DE FANCONI (A CONFIRMER )
Un cas, aprs dix mois de traitement chez un enfant, rversible en trois mois aprs l’arrt du traitement :
– Ped Pathol 1993,13:863-868. - SYNDROME DE LYELL (CERTAIN )
Rfrence :
– N Engl J Med 1995;333:1600-1607. - SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (CERTAIN )
Rfrence :
– N Engl J Med 1995;333:1600-1607. - INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
Un cas de dfaillance multiviscrale (hpatite fulminante, pancratite, insuffisance rnale aigu, rhabdomyolyse) rversible l’arrt :
– Am J Emerg Med 1997;15:504-506. - RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
Un cas de dfaillance multiviscrale (hpatite fulminante, pancratite, insuffisance rnale aigu, rhabdomyolyse) rversible l’arrt :
– Am J Emerg Med 1997;15:504-506. - SECRETION INAPPROPRIEE D’ADH (A CONFIRMER )
Un cas au cours d’un traitement par une dose de 2 g /jour chez un adulte:
– Ann Neurol 1998;43:265-267. - TROUBLE METABOLIQUE (CERTAIN )
Syndrome mtabolique observ chez la femme, associant obsit, ovaires polykystiques avec hyperandrognisme, hyperinsulinisme, rsistance l’insuline, baisse du HDL cholestrol, hypertriglycridmie:
– Ann Neurol 1998;43:446-451.
- HYPOFIBRINEMIE
Deux cas dont un fatal, chez des nouveaux ns de mres traites :
– Ann Pharmacother 1994;28:1307. - FOETOPATHIE CHEZ L’ANIMAL
Atrophie testiculaire : Souris, Rat, Lapin.
Anomalies rnales, fente palatine, encphalocle.
Fusion des ctes et des vertbres chez les rongeurs :
– J Pharm Exptl Ther 1981;219,3:768. - EMBRYOPATHIE
Pourrait entraner une spina bifida avec une frquence de 1% lors de son administration en dbut de grossesse :
– Lancet 1982;2:1096.
– Lancet 1984;2:1392.
La frquence de survenue de spina bifida est controverse. La grossesse n’est pas une contre-indication chez les pileptiques bien quilibrs par ce traitement (Commission Nationale de Pharmacovigilance). L’importance du risque est cependant suffisante pour donner lieu une dtection prnatale par amniocentse :
– Presse Md 1985;14:2299.
Le risque de spina bifida est nouveau controvers :
– Lancet 1989;1:611-612.
La frquence des malformations, favorises par la prise de fortes doses, serait voisine de 8% (6% de spina bifida) chez des enfants de mres traites au cours d’une tude danoise portant sur 303 enfants :
– Human Exptl Toxicol 1993;12:70-71. - SYNDROME HEMORRAGIQUE NEONATAL
Peut tre prvenu par l’administration de vitamine K1 chez la mre dans le mois qui prcde l’accouchement :
– Am J Obstet Gynecol 1993;168:884-888 et 923-928. - TOXICITE NEONATALE
Le risque de malformations majeures la suite d’exposition in utero serait multipli par 5 lors d’utilisation en monothrapie. Le risque serait multipli par 6,8 en cas de doses suprieures 1000 mg/j (comparaison des enfants de mres non pileptiques) :
– Epilepsia 1997;38:981-990.
Existence d’un risque de malformations graves avec une relation effet-dose lors de l’utilisation en monothrapie (tude nerlandaise sur 1411 naissances sur 20 ans) :
– Ann Neurol 1999;46:739-746.
- GROSSESSE
Ncessiterait une surveillance accrue pendant le travail en raison de l’augmentation de la fraction libre d’acide valproque :
– Ther Drug Monit 1990;12:40-46.
Contre-indiqu en raison des effets possibles sur la descendance :
– Drug Saf 1991;6:70-81. - ALLAITEMENT
Notion controverse au vue des faibles quantits de valproate apportes par l’allaitement :
– J Pharmacol Exp Ther 1981;219,3:768.
Un cas de purpura thrombopnique associ une anmie et une rticulose chez un enfant allait par une mre traite (sel non prcis) :
– J Pediatr 1997;130:1001-1003.
A proscrire en priode d’allaitement ou ncessitant de diffrer celui-ci.
Serait cependant moins dangereux que les autres antipileptiques:
– N Engl J Med 2000;343:118-126 - HEPATOPATHIE
– Lancet 1980; 22 Nov:1110-1113. - PORPHYRIE
Posologie et mode d’administration
Dose usuelle par voie orale:
– chez l’adulte:
Dbuter par six cents milligrammes par jour en 2 prises au moment des repas. Si ncessaire, au bout de 3 4 jours, augmenter les doses jusqu’ mille deux cents milligrammes par jour en 3 prises.
dose
d’entretien: Entre huit cents et mille quatre cents milligrammes par jour.
Ne pas descendre au-dessou de quatre cents milligrammes par jour.
– chez l’enfant:
Vingt trente milligrammes par kilo et par jour.En cas de douleurs abdominales, surveiller
l’amylasmie.
Ne pas absorber de boissons acides en mme temps que le comprim.
Posologie progressive, jamais d’arrt brutal.
Possibilit d’association avec d’autres anticonvulsivants .
Pharmaco-Cinétique
– 1 –
DEMI VIE
12
à 16
heure(s)
– 2 –
ELIMINATION
voie rnale
– 3 –
ELIMINATION
voie fcale
– 4 –
REPARTITION
80
à 94
%
lien protines plasmatiques
– 5 –
REPARTITION
laitAbsorption
Rsorb par le tractus gastro-intestinal.
Taux plasmatique maximal 3 4 heures aprs administration de tablettes gastro-rsistantes :
– Eur J Clin Pharmacol 1977;12:125.
Biodisponibilit modifie par l’alimentation :
– Nouv Press Med 1979;8:2202.
La
biodisponibilit par voie orale serait soumise un rythme circadien : meilleure disponibilit le matin par rapport au soir. La biodisponibilit par voie rectale ne prsenterait pas ces fluctuations :
– J Clin Pharmacol 1989;29:1048-1052.
Répartition
Taux plasmatique moyen aprs 4 jours de traitement 1200 mg/j : proche de 80 microgrammes par millilitre.
Taux plasmatique efficace : 60 80 microgrammes par millilitre.
Liaison aux protines plasmatiques : 80 94 % :
– Clin Pharmacol Ther
1977;21:736.
Concentration dans la salive : 0.4 0.5 % de la concentration plasmatique.
Passe dans le lait , rapport lait/plasma : 0.03 :
– J Pharmacol Exp Ther 1981;219,3:768.
Les taux chez l’enfant allait sont environ 10 15 % des taux
plasmatiques de la mre :
– Clin Pharmacokinet 1982;7:508.
– Ther Drug Monit 1984;6:272-276.
Franchit la barrire placentaire, les concentrations dans le sang foetal sont plus de 2 fois suprieures aux concentrations sanguines maternelles :
– Br J Clin
Pharmacol 1983;15:503.
Le rapport concentration crbrale sur concentration srique de valproate libre est voisin de 0.1. L’existence d’une trs importante variabilit inter-individuelle expliquerait la difficult dfinir des concentrations
plasmatiques thrapeutiques :
– Neurology 1992;42:582-585.
Demi-Vie
Demi-vie comprise entre 12 et 16 heures :
– Eur J Clin Pharmacol 1977;12:125.
– Clin Pharmacol Ther 1977;21:736.
Peut tre largement augmente en cas se surdosage (30 heures) ou raccourcie lors de l’administration de diffrents antipileptiques
(induction enzymatique)
– Drugs 1977;13:81.
La demi-vie d’limination chez le nouveau-n de mre traite par le valproate est proche de 2 jours.
Métabolisme
Subit une glucuroconjugaison.
Elimination
(VOIE RENALE)
Trois pour cent de la dose ingre sont limins sous forme de mtabolites.
(VOIE FECALE)
Trs faible limination fcale.
Bibliographie
– Lyon Med 1984;251:129-137.
– Epilepsia 1984;25:121.
– Arch Dis Child 1984;59:813.
– Am J Dis Child 1984;138:901.
– Pharmacotherapy 1985;5:171-184. (Revue)
– J Clin Pharmacol 1985;25:261-268. (Pharmacocintique)
– Epilepsia 1987;28,Suppl2:S1.
–
Symposium Lancet 1988,2:1229-1231. (Revue)
– Pharmacol Rev 1990;42:224-286.
– Drug Saf 1996;15:378-393.
– Neurology 2000;55,suppl 3:S5-S10. (Revue gnrale des antipileptiques)
Spécialités
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