DOXORUBICINE CHLORHYDRATE

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DOXORUBICINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/4/2001
Etat : valide

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d’action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d’administration
  • Posologie & mode d’administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    Antibiotique isol partir d’un mutant de Streptomyces peuceticus ou chlorhydrate de (1S,3S)-amino-3 tridsoxy-2,3,6 alpha-L-lyxo-hexopyranoside de glycoloyl-3 trihydroxy-3,5,12 mthoxy-10 dioxo-6,11 naphtacnyl-1

    Ensemble des dénominations

    BANM : DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE

    CAS : 25316-40-9

    DCIMr : CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE

    autre dnomination : ADRIAMYCINE CHLORHYDRATE

    bordereau : 1867

    code exprimentation : NSC-123127

    code exprimentation : RB-1478

    dcim : chlorhydrate de doxorubicine

    rINNM : DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE

    sel ou driv : DAUNORUBICINE CHLORHYDRATE

    sel ou driv : EPIRUBICINE CHLORHYDRATE

    sel ou driv : PIRARUBICINE CHLORHYDRATE

    sel ou driv : ZORUBICINE CHLORHYDRATE

    sel ou driv : ACLARUBICINE CHLORHYDRATE

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : DOXORUBICINE

    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    2. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
    3. ANTIBIOTIQUE (principale certaine)
    4. ANTIBIOTIQUE ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
    5. INTERCALANT (principale certaine)
    6. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)

    Mécanismes d’action

    2. principal
      Agent intercalant qui agit en se liant la topoisomrase II pour former un complexe ADN-topoisomrase II- doxorubicine :
      – Cancer Res 1989;49:5965-5972.
      Inhibe la synthse de l’ARN ribosomal.
      Se lie la membrane cellulaire (cardiolipine et spectrine) et altre leur fonction.
      Forme des radicaux libres.
      Par ses effets pro-apoptotique et antiprolifratif pourrait rduire les phnomnes de restnose :
      – J Am Coll Cardiol 1997;29,SupplA:421.

    Effets Recherchés

    2. ANTICANCEREUX (principal)

    Indications Thérapeutiques

    2. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE (principale)
    3. LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (principale)
    4. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE(CRISE BLASTIQUE) (principale)
    5. MALADIE DE HODGKIN (principale)
      Polychimiothrapie : doxorubicine associe blomycine, vinblastine et dacarbazine (protocole ABVD).
    6. LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES (principale)
      Polychimiothrapie suivant plusieurs protocoles :
      – cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisone (protocole CHOP).
      – blomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, mthotrexate, avec leucovorine comme protecteur (protocole M-BACOP).
      – prednisone, mthotrexate-leucovorine, doxorubicine, cyclophosphamide, toposide et mchlorthamine, vincristine, procarbazine, prednisone (protocole PROMACE-MOPP).
      – blomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine (protocole COP-BLAM)
      – blomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone (protocole BACOP).
    7. CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES (principale)
      Polychimiothrapie : doxorubicine associe au cyclophosphamide et la vincristine, au cisplatine, toposide.
    8. CANCER DU SEIN METASTASE (principale)
      Polychimiothrapie : doxorubicine associe au 5-fluorouracile et au cyclophosphamide (protocole FAC).Etude conjointe de 18 protocoles: le taux de rponse est de 65% (16,6% de rponses compltes), en cas de forme mtastase:
      – Cancer 1999;85:104-111.
      L’association de vinorelbine n’amliore pas les rsultats :
      – J Clin Oncol 2000;18:2385-2394
    9. CANCER DE L’OVAIRE (principale)
    10. CANCER DE LA VESSIE (principale)
      Cancer superficiel cellules transitionnelles. Instillations vsicales :
      – J Urol 1977;118:757.
      Polychimiothrapie : mthotrexate, vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide (protocole MVAC).
      L’association de verapamil diminue la frquence des rechutes 3 ans; tude randomise chez 157 malades:
      – Cancer Chemother Pharmacol 1998;42:367-372.
    11. MYELOME MULTIPLE (principale)
      Polychimiothrapie : vincristine, doxorubicine, dexamthasone (protocole VAD).
    12. NEUROBLASTOME (principale)
      Chez l’enfant.
    13. SARCOME D’EWING (principale)
      Polychimiothrapie : doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine.
    14. OSTEOSARCOME (principale)
      Mono ou polychimiothrapie.
    15. SARCOME DES PARTIES MOLLES (principale)
      A t utilis en monothrapie, notamment dans les formes mtastatiques, avec des rponses objectives de l’ordre de 20 % :
      – Presse Med 1995;24:1214-1220.
      En association au traitement local et/ou la chimiothrapie dans les tumeurs rescables; mta-analyse de 14 essais concernant les rcidives locales ou les mtastases :
      – Lancet 1997;350:1647-1654.
    16. CANCER DE LA THYROIDE ( confirmer)
      En association au cisplatine :
      – Cancer Treat Rep 1986;70:405-407.
    17. CANCER DE LA PROSTATE (secondaire)
    18. CANCER DE L’ESTOMAC (secondaire)
    19. CANCER DU FOIE (information ngative)
      Essai contrl chez des malades atteints de carcinome hpatocellulaire et traits par tamoxifne. Pas d’effet additionnel de la doxorubicine :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:281-284.
    20. TUMEUR CARCINOIDE (secondaire)
      Traitement des mtastases hpatiques.
      En association avec l’occlusion de l’artre hpatique et un traitement par la dacarbazine, entranerait une importante rgression tumorale :
      – Ann Intern Med 1994;120:302-309.
    21. NEPHROBLASTOME (secondaire)
    22. INSULINOME PANCREATIQUE (controvers)
      Dans l’insulinome malin, pas d’efficacit de l’association doxorubicine-streptozocine. Etude chez 16 malades :
      – Cancer 1999;86:944-948.
    23. SARCOME DE KAPOSI (secondaire)
      – J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:259-264.
      Actif sous forme de liposomes par voie intraveineuse :
      – Am J Health-Syst Pharm 1995;52:2001-2004.
      1 cas trait avec succs :
      – Lancet 1997;350:1363-1364.
    24. LYMPHOME NON HODGKINIEN ( confirmer)
      Essai randomis: l’efficacit de l’pirubicine et de la doxorubicine est identique. L’incidence et la gravit des neutropnies seraient suprieures sous pirubicine :
      – Cancer 1998;82:2282-2288.

    Effets secondaires

    2. COMMENTAIRE GENERAL
      Etude chez 45 malades de la forme liposomale-pegyle montrant la corrlation entre la pharmacocintique et la survenue d’effets secondaires:
      – Cancer 2000;89:1037-1047
    3. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
      3 6 heures aprs l’injection.
    4. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
      3 6 heures aprs l’injection.
    5. STOMATITE (CERTAIN FREQUENT)
    6. ULCERATION DE LA BOUCHE (CERTAIN FREQUENT)
    7. ULCERATION DE LA MUQUEUSE NASALE (CERTAIN FREQUENT)
      Ulcration rhinopharynge ncrotique.
    8. DIARRHEE (CERTAIN TRES RARE)
    9. FIEVRE (CERTAIN TRES RARE)
    10. NECROSE CUTANEE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      EXTRAVASATION PERIVEINEUSE
    11. CANCER DE LA PEAU (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas, au point d’injection, survenue onze ans aprs une extravasation lors d’une perfusion :
      – N Engl J Med 1995;332:754.
    12. ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
      Dans 90% des cas survient trois semaines aprs la premire injection, rversible en deux cinq mois aprs arrt du traitement.
    13. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Maximale en 10 15 jours.
    14. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Maximale en 10 15 jours.
    15. ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)
    16. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN FREQUENT)
    17. TOXICITE CARDIAQUE (CERTAIN )
      Revue sur le rle du fer et des radicaux libres dans la cardiotoxicit des anthracyclines :
      – FASEB J 1999:13:199-212.
      La cardiotoxicit serait due une rduction sous l’effet d’un stress oxydatif de la transcription du gne codant la protine transporteuse de calcium, SERCA 2 :
      – Circ Res 2000;86:8-14.
      Autre rfrence :
      – Drug Saf 2000;22:263-302.
    18. TROUBLE DE LA REPOLARISATION (CERTAIN FREQUENT)
      – FASEB J 1990;4:3076-3086.
    19. TACHYCARDIE SINUSALE (CERTAIN FREQUENT)
      L’acclration du pouls survenant 24 heures aprs l’administration est un signe de toxicit cardiaque :
      – Am J Med 1984;77:399.
      – FASEB J 1990;4:3076-3086.
      – N Engl J Med 1991;324:808-814.
      – N Engl J Med 1991;324:843-844.
    20. INSUFFISANCE CARDIAQUE CHRONIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSE CUMULATIVE ELEVEE

      Favorise par des doses suprieures 550 mg/m2, et la prexistance de facteurs de risque.
      Surveillance chographique et angiographique (tude de la fraction d’jection systolique isotopique) :
      – Arch Mal Coeur Vaiss 1981;74:1341-1348.
      – Am J Med 1987;82:1109-1118.
      – FASEB J 1990;4:3076-3086.
      – Ann Intern Med 1979;91:710-717.
      Peut survenir tardivement (plus de 4 ans aprs l’arrt du traitement) :
      – JAMA 1991;266:1672-1677.
      Un cas se rvlant 7 ans aprs utilisation du produit :
      – Anti Cancer Drugs 1992;3:367-369.
      Anomalies chocardiographiques constantes deux ans ou plus aprs la fin du traitement chez cent vingt sujets, enfants ou adultes, plus svres chez la femme :
      – N Engl J Med 1995;332:1738-1743.
      Revue de cet effet secondaire:
      – N Engl J Med 1998;339:900-905.
      Une insuffisance cardiaque apparatrait chez 5 % des enfants dans les 15 ans suivant le traitement par une anthracycline. Une dose cumule suprieure 300 mg / m2 constituerait un facteur de risque:
      – J Clin Oncol 2001;19:191-196

    21. EXTRASYSTOLE AURICULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      Extrasysoles auriculaires et ventriculaires potentialises par l’hyperthermie :
      – JAMA 1979;241:1816.
      – FASEB J 1990;4:3076-3086.
      La doxorubicine, en 5 cures 3 semaines d’intervalle, ne semblerait pas provoquer d’arythmie, mme s’il existe des antcdents de troubles du rythme :
      – Acta Oncol 1991;30:843-846.
    22. EXTRASYSTOLE VENTRICULAIRE (CERTAIN )
      Extrasysoles auriculaires et ventriculaires potentialises par l’hyperthermie :
      – JAMA 1979;241:1816.
      – FASEB J 1990;4:3076-3086.
      La doxorubicine, en 5 cures 3 semaines d’intervalle, ne semblerait pas provoquer d’arythmie, mme s’il existe des antcdents de troubles du rythme :
      – Acta Oncol 1991;30:843-846.
    23. MYOCARDITE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      Peut se voir au dbut du traitement. Semble annonce par un microvoltage l’ECG et des troubles de la repolarisation. Est rarement rversible :
      – Am J Med 1978;65:823-832.
      – FASEB J 1990;4:3076-3086.
      Un cas de cardiomyopathie apparassant 9 ans aprs l’arrt du traitement et ncessitant une transplantation :
      – Arch Dis Child 1992;67:153.
      – Ann Pharmacother 1994;28:1063-1072.

    24. PERICARDITE (CERTAIN )
      – Am J Med 1978;65:823-832.
    25. ARRET CARDIAQUE (CERTAIN TRES RARE)
      – Cancer 1979;44:1588-1591.
    26. CPK(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
    27. COLORATION DE LA PEAU (CERTAIN RARE)
      Touche les paumes, les ongles, la peau, le long des veines injectes. Pas toujours rversible :
      – Sem Hop Paris 1983;59:1840.
    28. URICEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
    29. COLORATION DE L’URINE (CERTAIN TRES RARE)
      Urines rouges pendant 24-48 heures, aprs injection.
    30. ONYCHOLYSE (CERTAIN TRES RARE)
      Sparation spontane de l’ongle et de la pulpe unguale. Trois car rapports lors de l’association adriamycine-vincristine :
      – Br Med J 1985;290:675-676.
      Lors de l’utilisation de l’association doxorubicine mithoxantrone :
      – Cancer Chemother Pharmacol 1989;24:69-70.
    31. EPIDERMOLYSE AIGUE (CERTAIN )
      Favorise par une irradiation cutane diffuse :
      – Mayo Clin Proc 1980;55:711.
    32. STERILITE (CERTAIN )
      Rversibilit inconnue.
    33. OEDEME PERIORBITAIRE (CERTAIN )
      – Am J Ophtalmol 1989;108:709.
    34. BLEPHAROSPASME (CERTAIN )
      – Am J Ophtalmol 1989;108:709.
    35. ACUITE VISUELLE(DIMINUTION) (CERTAIN )
      – Am J Ophtalmol 1989;108:709.
    36. PHOTOPHOBIE (CERTAIN TRES RARE)
      Persistante et associe une inflammation chronique de l’oeil. Deux cas :
      – Cancer Nurs 1989;12:329.
    37. LARMOIEMENT (CERTAIN TRES RARE)
      Immdiatement aprs injection intraveineuse :
      – Cancer 1982;49:1999.
    38. CONJONCTIVITE (CERTAIN TRES RARE)
      – Cancer 1982;49:1999.
    39. FLUSH (CERTAIN TRES RARE)
      Flush facial. Neuf cas dcrits chez des femmes, immdiatement ou quelques heures aprs administration :
      – Arch Dermatol 1992;128:1408.
    40. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (CERTAIN )
      Raction d’HSR (rythme, prurit, urticaire) aprs instillation intravsicale.
    41. FIBROSE VESICALE (CERTAIN TRES RARE)
      Fibrose de la paroi vsicale, aprs traitement intravsical :
      – J Urol 1989;143:816.
    42. SYNDROME DE BUDD-CHIARI (A CONFIRMER )
      Deux cas rapports lors de l’association d’autres antimitotiques :
      – Gastroenterol Clin Biol 1983;7:894-897.
    43. MYOCARDIOPATHIE (A CONFIRMER )
      Un cas rversible long terme (2 ans) :
      – Sem Hop Paris 1990;66:2311-2313.
      Revue gnrale:
      – N Engl j Med 1998;339:900-905.
    44. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas de BAVIII ncessitant d’tre appareill :
      – Lancet 1992;340:858.
    45. HEPATITE FULMINANTE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal chez un patient atteint du SIDA :
      – Lancet 1993;341:383-384.

    Effets sur la descendance

    2. NON TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
    3. EMBRYOTOXICITE CHEZ L’ANIMAL
    4. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    2. NON

    Précautions d’emploi

    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
      Rduction importante des doses (de 50% 75%).
    3. HYPERBILIRUBINEMIE
      La clairance de la doxorubicine est rduite, mais il n’y a pas de relation troite aec le degr d’hyperbilirubinmie; tude chez 24 malades:
      – Cancer Chemother Pharmacol 1998;42:229-234.

    Contre-Indications

    2. GROSSESSE
      Embryotoxique chez l’animal.
    3. LEUCOPENIE
    4. THROMBOPENIE
    5. APLASIE MEDULLAIRE
    6. INSUFFISANCE CARDIAQUE
    7. ALLAITEMENT
      Ne devrait pas tre prescrit pendant l’allaitement:
      – N Engl J Med 2000;343:118-126
    8. DEFICIT EN G6PD
      Risque d’anmie hmolytique :
      – N Engl J Med 1991;324:169-174.
      – Lettre du Pharmacologue 1991;5,8:283-285.

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAVEINEUSE

    – 2 – INTRAPLEURALE

    – 3 – INTRAVESICALE

    Posologie et mode d’administration

    Doses usuelles chez l’adulte par voie intraveineuse :
    – Quarante-cinq soixante-quinze milligrammes par mtre carr de surface corporelle et par cycle en une injection unique. Le produit sera administr en 2 3 minutes dans la tubulure d’une perfusion
    de srum physiologique ou de glucose 5%. Le produit sera utilis toutes les 3 4 semaines. Les cycles seront rpts jusqu’ une dose maxima de cinq cent cinquante milligrammes par mtre carr (550 mg/m2).
    – Le produit peut tre administr en
    perfusion continue : quatre neuf milligrammes par mtre carr et par jour.
    .
    Doses usuelles chez l’adulte en instillations locales :
    – voie intra-pleurale : trois milligrammes par kilogramme de poids corporel.
    – voie intra-vsicale : quarante
    milligrammes dans trente millilitres d’eau distille garder une heure, une instillation par semaine.
    .
    Mdicament dangeureux, n’utiliser qu’en milieu spcialis.
    Surveillance hmatologique et cardiaque.
    Surveillance lectrocardiographique au minimum
    mensuelle, plus frquente en cas d’affections cardiaques prexistantes. L’tude de la fraction d’jection systolique isotopique constitue le meilleur moyen de surveillance.

    Pharmaco-Cinétique

    – 1 –
    DEMI VIE
    10
    à 30
    minute(s)

    – 2 –
    DEMI VIE
    10
    heure(s)

    – 3 –
    DEMI VIE
    24
    à 48
    heure(s)

    – 4 –
    ELIMINATION
    voie biliaire

    – 5 –
    ELIMINATION
    voie rnale

    – 6 –
    ELIMINATION
    voie fcale

    – 7 –
    REPARTITION
    50
    à 90
    %
    lien protines plasmatiques

    – 8 –
    REPARTITION
    lait

    Absorption
    5% de la dose administre sont rsorbs par le tractus gastro-intestinal.

    Répartition
    La liaison aux protines est importante.
    La doxorubicine quitte rapidement le plasma pour se fixer sur les tissus sous forme active, non mtabolise (principalement les reins, le foie, la rate, le coeur et les poumons).
    Ne franchit peu la barrire
    hmato-encphalique, mais peu franchir la barrire placentaire.
    Passe dans le lait maternel.

    Demi-Vie
    Elimination triphasique correspondant respectivement au captage tissulaire, au mtabolisme et au relargage de la drogue partir de ses sites de liaison. Les demi-vies correspondantes sont de 10 30 minutes, de 10 heures et de 24 48 heures :
    – Cancer
    Treat Rep 1978;62:1161-1171.

    Métabolisme
    Mtabolisme mal connu s’effectuant la fois au niveau du plasma et du foie. Dans tous les tissus, rduction en doxorubicinol possdant une activit antitumorale.
    Rduction et coupure de la chane glucoside puis dmthylation et sulfoglucuroconjugaison
    sur l’hydroxyl en 4 du noyau ttracyclique. L’activit de ses mtabolites restent dterminer.

    Elimination
    *Voie biliaire : voie d’limination principale sous forme de produit inchang et de mtabolites : 40 50% de la dose en 7 jours :
    – Clin Pharmacokinet 1979;4:368.
    Aprs perfusion continue de 120 mg/m2 pendant 6 heures, exposition accrue au doxorubicinol
    probablement due la satutration de l’excrtion biliaire de ce compos en fin de perfusion :
    – Bull Cancer 1997;84:603-608.

    *Voie fcale : environ 50% de la dose administre sont retrouvs dans les fces 7 jours aprs l’administration.

    *Voie rnale :
    moins de 5% de la dose administre par voie intraveineuse sont limins dans les urines en 5 jours et environ 25% en une semaine, principalement sous forme de produit inchang.

    Bibliographie

    – Ann Intern Med 1974;80,2:.
    – Drugs 1978;16:46-87.
    – Presse Med 1978;7:2061-2066.
    – N Engl J Med 1981;305:139-152.
    – Am J Med 1987;82:1109-1118. (EFFETS SECONDAIRES) cardiomyopathie, bilan de 1487 patients suivis sur 7 ans.
    – Clin Pharmacokinet
    1988;15:15-31. (PHARMACOCINETIQUE)
    – Ther Drug Monit 1989;11:3-9. (PHARMACOCINETIQUE)*
    – Presse Med 1993;22:999-1004. (EFFETS SECONDAIRES)* cardiotoxicit des anthracyclines.
    – Drugs 1997;53:520-538. (doxorubicine)
    – Prescrire 1998;18:100-102
    (doxorubicine liposomale).
    – Drugs 1997;54:15-21 ET 22-29 ET 30-35.
    – Drugs 1997;54:1-7.
    – Dossier du CNHIM 2001;22:170 (doxorubicine) et 176 (doxorubicine liposomale pegyle)

    Spécialités

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    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

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