TACROLIMUS

Introduction dans BIAM : 27/4/1992
Dernière mise à jour : 23/3/2001
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  (-)(9E)-(3S4R5S8R12S14S15R16S18R19R26aS)-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R3R4R)-4-hydroxy-3-mthoxycyclohexyl]-1-mthylthnyl]-14,16-dimthoxy-4,10,12,18-ttramthyl-8-(prop-2-nyl)-5,6,8,11,.,19,24,25,26,26a-hexadcahydro-15,19-poxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]etc

  Ensemble des dénominations

  BAN : TACROLIMUS
  
  CAS : 104987-11-3 (tacrolimus anhydre)
  
  CAS : 109581-93-3 (tacrolimus monohydrat)
  
  DCIR : TACROLIMUS
  
  USAN : TACROLIMUS
  
  bordereau : 2904
  
  code exprimentation : FK-506
  
  code exprimentation : FR-900506
  
  dci : tacrolimus
  
  rINN : TACROLIMUS

  Classes Chimiques

  • MACROLIDE

  
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
  3. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
     Clin Pharm Ther 2000;67:201-214
  4. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
     Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Substance de mcanisme identique celui de la ciclosporine mais d’activit 100 fois suprieure. Supprime les rponses immunitaires ou humorales en inhibant la production des interleukines 2,3, 4 ainsi que de l’interfron gamma.
     Une rduction de la production de monoxyde d’azote par la NO synthase de type 2 pourrait contribuer l’activit favorable vis vis des phnomnes de rejet :
     – Br J Pharmacol 1999;128:337-344.

  Effets Recherchés

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. GREFFE D’ORGANES (principale)
     Transplantation pulmonaire, transplantation d’lots pancratiques, d’intestin grle, de foie, de rein, de coeur
     Transplantations chez l’enfant; revue gnrale :
     – J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:90-102.
     Mode d’emploi pour les greffes de pancras et de rein :
     – Clin Transplant 1998;12:260-262.
  3. GREFFE DE FOIE (principale)
     Essai randomis tacrolimus versus ciclosporine :
     – Lancet 1994;344:423-428.
     Essai randomis tacrolimus versus ciclosporine :
     – N Engl J Med 1994;331:1110-1115.
     Revue gnrale de cette indication, 27 rfrences :
     – Am J Health-Syst Pharm 1995;52:1569-1571.
     Supriorit probable du tacrolimus sur la ciclosporine :
     – Lancet 1995;345:1345-1350.
     Efficacit suprieure celle de la ciclosporine en termes de survie des patients. Etude multicentrique sur 529 sujets:
     – Transplant Proc 1998;30:1399-1400.
  4. GREFFE DE COEUR (principale)
     Essai randomis versus ciclosporine: le tacrolimus rduirait l’incidence du rejet aig:
     – J Heart Lung Transplant 1997;16:1001-1010.
  5. GREFFE DE REIN (principale)
     En cas de rejet corticorsistant :
     – Transpl Int 1997;10:51-54.
     Revue gnrale :
     – Nephron 1998;79:8-20.
     Une mta-analyse portant sur plus de 1000 sujets montre que le risque de rejet sur un an est plus faible avec le tacrolimus qu’avec la ciclosporine :
     – BMJ 1999;318:104-107.
     Etude de 20 malades suivis prospectivement et recevant une immunosuppression primaire par le tacrolimus. L’tude suggre l’efficacit du traitement et une faible incidence de diabte (10%) :
     – Adv Ther 1999;16:210-218.
  6. GREFFE DE POUMON (principale)
     Le tacrolimus serait plus efficace que la ciclosporine (essai randomis positif) :
     – Ann Thorac Surg 1995;60:580-585.
  7. GREFFE DE PANCREAS ENDOCRINE ( confirmer)
     En cas de rejet corticorsistant :
     – Transpl Int 1997;10:51-54.
  8. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE ( confirmer)
     Revue gnrale:
     – Bone Marrow Tranplant 1998;22:217-225.
  9. REACTION DU GREFFON CONTRE L’HOTE ( confirmer)
     Aprs greffe de moelle.
     Revue gnrale destine dterminer la dure optimale du traitement :
     – Biodrugs1999;11:343-358.
     Autre rfrence :
     – Ann Pharmacother 2000;34:377-381.
     Le tacrolimus semble efficace et bien tolr dans une tude chez 41 enfants recevant une greffe de moelle osseuse :
     – Bone Marrow Transplant 2000;26:161-167.
  10. SYNDROME NEPHROTIQUE ( confirmer)
      En cas de rsistance aux corticodes. Etude pilote :
      – Nephrol Dial Transplant 1993;8:1286-1290.
  11. PSORIASIS ( confirmer)
      Formes rsistant au traitement usuel (7 cas traits) :
      – Arch Dermatol 1992;128:781-785.
  12. ECZEMA ATOPIQUE ( confirmer)
      Utilis en pommade dans les formes svres modres :
      – J Allergy Clin Immunol 1997;99:478.
      En application locale 0,3%: serait efficace et bien tolr:
      – J Am Acad Dermatol 1998;38:69-76.
      Discussion:
      – N Engl J Med 1998;339:1788-1789.
  13. PYODERMITE PHAGEDENIQUE ( confirmer)
      – Ann Intern Med 1993;119:595-598.
  14. POLYMYOSITE ( confirmer)
      Huit cas rfractaires au traitement habituel ; amlioraion fonctionnelle dans 7 cas :
      – Lancet 1999;353:1762-1763.
  15. CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE ( confirmer)
      Amlioration biologique dans un essai pilote chez dix patients :
      – Am J Gastroenterol 1995;90:455-459.
  16. HEPATITE AUTO-IMMUNE ( confirmer)
      Etude pilote :
      – Am J Gastroenterol 1995;90:771-776.
  17. ENTEROPATHIE AUTO-IMMUNE ( confirmer)
      Serait efficace chez l’enfant en cas de rsistance aux corticodes et la ciclosporine (tude pilote) :
      – Gastroenterologie 1996;111:237-242.
  18. MALADIE DE CROHN ( confirmer)
      Etude chez 3 malades atteints de maladie de Crohn du grle proximal compliqu de fistules :
      – Am J Gastroenterol 1997;92:876-879.
      En cas de corticorsistance lors d’une pousse, l’administration de tacrolimus induirait une rmission rapide dans la plupart des cas; tude chez 11 malades atteints de Crohn ou de rectocolite hmorragique:
      – Am J Gastroenterol 1998;93:1860-1866.
      Deux sujets atteints de fistule prinale traits avec succs :
      – J Clin Gastroenterol 2000;30:200-202.
      Etude pilote de l’application locale chez 8 enfants atteints de formes orales ou prinales. Amlioration notable dans 7 cas mais rcidive l’arrt du traitement:
      – Gut 2000;47:436-440
  19. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE ( confirmer)
      En cas de corticorsistance lors d’une pousse, l’administration de tacrolimus induirait une rmission rapide dans la plupart des cas; tude chez 11 malades atteints de Crohn ou de rectocolite hmorragique:
      – Am J Gastroenterol 1998;93:1860-1866.
  20. LICHEN PLAN ( confirmer)
      6 cas de lichen rosif des muqueuses traits avec succs:
      – Br J Dermatol 1999;140:338-342.
  21. UVEITE ( confirmer)
      Revue gnrale sur les uvites :
      – Biodrugs 2000;13:397-408.

  Effets secondaires

  2. INSUFFISANCE RENALE (CERTAIN )
     Deux cas associs une insuffisance hpatique chez des sujets prsentant des concentrations plasmatiques anormalement leves :
     – Clin Transplant 1993;7:546-551.
  3. TOXICITE RENALE (CERTAIN )
     Serait l’origine de 17% des dysfonctionnements du greffon avec des lsions principalement tubulaires et artriolaires (tude chez 22 malades). Amlioration aprs rduction de la posologie :
     – Clin Transplant 1997;11:237-242.
     3 cas de microthromboses glomrulaires et 1 cas microartriolaire chez des greffs rnaux:
     – Transplant Proc 1998;30:2813-2814.
     La nphrotoxicit du tacrolimus serait identique (mme frquence, mme tableau, celle de la ciclosporine:
     – Clin Nephrol 1998;49:356-363.
     Un cas de vacuolisation des cellules tubulaires rnales chez un adolescent transplant rnal, chez qui les concentrations plasmatiques en tacrolimus taient 10 fois les concentrations attendues:
     – Clin Transplant 2000;14 (suppl 3) :30-32
  4. INFECTION (CERTAIN )
  5. TOXICITE NEUROLOGIQUE (CERTAIN )
     Apparat chez prs d’un tiers des sujets la suite de greffes du foie, se manifeste par des tremblements, une aphasie et des convulsions tonico-cloniques :
     – Ann Neurol 1994;35:498-501.
  6. PNEUMONIE (CERTAIN )
     Principalement Legionella ou fongique (aspergillose ou cryptococcose) :
     – Transplantation 1996;61:396-401.
  7. TREMBLEMENT (CERTAIN )
     Frquence non prcise :
     – Ann Neurol 1994;36:688-703.
  8. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN )
     Deux cas rapports de neuropathie priphriques avec dficit moteur par atteinte axonale, rversible l’arrt du traitement :
     – Lancet 1994;343:862-863.
  9. LEUCOENCEPHALOPATHIE (CERTAIN TRES RARE)
     Trois cas dcrits de dmylinisation confirms par biopsie, rversibles lors de la rduction de la posologie :
     – Ann Neurol 1996;40:575-580.
     Un cas aprs transplantation pulmonaire, rgressif l’arrt du traitement :
     – Ann Thorac Surg 1997;64:1461-1464.
     Deux cas dcrits :
     – Transplant Proc 1998;27:1477-1478.
     Deux cas associs des convulsions chez des transplants hpatiques :
     – Transplant Proc 1998;30:1477-1478.
     Quatre cas dcrits chez des enfants dont 2 rversibles l’arrt :
     – Neurology 1999;52:1497-1500.
     Deux cas chez des enfants leucmiques greffs :
     – Bone Marrow Transplant 2000;25:331-334.
  10. ENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
      Un cas svre avec confusion puis convulsions, coma et tat de mal pileptique en absence de surdosage aprs 21 mois de traitement chez un transpplant rnal :
      – Nephrol Dial Transplant 1999;14:2489-2491.
  11. PARESTHESIE (CERTAIN )
      Frquence non prcise :
      – Ann Neurol 1994;36:688-703.
  12. ANXIETE (CERTAIN )
      Frquence non prcise :
      – Ann Neurol 1994;36:688-703.
  13. INSOMNIE (CERTAIN )
      Frquence non prcise :
      – Ann Neurol 1994;36:688-703.
  14. CAUCHEMAR (CERTAIN )
      Frquence non prcise :
      – Ann Neurol 1994;36:688-703.
  15. MUTISME (A CONFIRMER )
      Un cas dbutant aprs 9 jours de traitement pour transplantation hpatique :
      – Transplantation 2000;70:979-982.
  16. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Sept cas sur 52 patients, ncessitant l’utilisation d’insuline pendant plusieurs mois :
      – Transplantation 1993;56:962-867.
      Intolrance au glucose et augmentation de l’insulinmie chez 4/10 sujets ayant reu une greffe du foie 5-9 mois auparavant :
      – Diabetes 1993;42:1753-1759.
      Un cas, ncessitant l’utilisation d’insuline, rversible l’arrt du traitement et au remplacement par la ciclosporine :
      – Z Gastroenterol 1996;34:128-131.
      Un cas dcrit:
      – Transplant Proc 1997;29:2737-2738.
  17. DIABETE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit de diabte auto-immun aprs greffe de foie :
      – Ann Intern Med 2000;132:511.
  18. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
      Induirait plus d’hypercholestrolmie que la ciclosporine chez les transplants rnaux:
      – Transplantation 1998;65:446-449.
  19. HYPERTENSION ARTERIELLE (CERTAIN )
  20. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN )
  21. SARCOIDOSE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un transplant rnal :
      – Transplantation 1999;68:1420-1423.
  22. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas de syndrome hmolytique et urmique :
      – Lancet 1992;340:60-61.
      Trois cas de purpura thrombotique thrombocytopnique au cours des 2 premires semaines de traitement :
      – Transplantation 1999;68:1336-1342.
      Un cas de purpura thrombotique thrombocytopnique la suite d’une transplantation hpatique, 3 autres cas ont dj t rapports :
      – Haematologica 2000;85:659-662.
      Un cas de syndrome hmolytique et urmique aprs transplantation hpatique :
      – Clin Transplant 2000;14:262-265.
  23. ANEMIE (A CONFIRMER )
      Un cas d’anmie svre par atteinte toxique de la molle :
      – Lancet 1993;341:1035-1036.
      2 cas d’anmie aplasique chez des enfants la suite de transplantation hpatique:
      – Transplantation 1998;65:575-577.
  24. CECITE (A CONFIRMER )
      Un cas rversible de ccit corticale, accompagn de cphales, de tremblements et d’une protinorachie leve, aprs 8 jours de traitement :
      – Neurology 1993;43:2417-2418.
      Trois cas de ccit transitoire :
      – Bone Marrow Transplant 1996;18:569-572.
      Un cas de ccit corticale dcrit, associ des convulsions, gurison l’arrt du traitement.
      – Bone Marrow Transplant 1999 ; 23 : 959-962.
  25. NEVRITE OPTIQUE (CERTAIN )
      Un cas dcrit d’atteinte bilatrale aprs greffe de foie, non rversible l’arrt du traitement :
      – Am J Ophtalmol 2000;129:536-538.
  26. DYSARTHRIE (A CONFIRMER )
      Un cas, voluant jusqu’au mutisme total, lentement et partiellement rversible :
      – Ann Neurol 1994;36:261.
      Un cas dcrit aprs 7 jours de traitement, voluant vers un mutisme total aprs 10 20 jours, lentement et incompltement rversible en 8 mois :
      – Mayo Clin Proc 1996;71:969-972.
  27. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal par insuffisance rnale, chez un enfant de 18 mois :
      – Lancet 1995;346:702.
  28. MYOCARDIOPATHIE (CERTAIN )
      Serait frquent mais le plus souvent asymptmatique :
      – Lancet 1995;346:507.
  29. APLASIE MEDULLAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas rapidement rversible l’arrt :
      – Lancet 1997;350:714-715.
  30. ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
      Deux cas cits:
      – Lancet 1997;350:714-715.
  31. TORSADE DE POINTES (A CONFIRMER )
      Un cas svre:
      – Transplantation 1998;66:535-537.
  32. HYPERPLASIE GINGIVALE (A CONFIRMER )
      Un cas trait avec succs par l’azithromycine :
      – Nephrol Dial Transpl 1998;13:2980-2981.
  33. FACTEURS DE LA COAGULATION(DIMINUTION) (A CONFIRMER )
      Un cas d’inhibition du facteur V de la coagulation chez un transplant du foie, sans complication hmorragique :
      – Transplantation 1999;68:1054-1056.

  Effets sur la descendance

  2. PAS D’EFFET SIGNALE CHEZ L’HOMME
     Pourrait ne pas entraner de problme pendant la grossesse ni d’anomalie chez l’enfant (tude limite 9 cas) :
     – Transplantation 1993;56:1588-1589.
     Etude chez 16 femmes enceintes aprs transplantation hpatique, sous ciclosporine ou tacrolimus: 10 grossesses menes terme sans malformations observes:
     – Clin Transplant 1998;12:396-400.
     Etude chez des femmes transplantes sous tacrolimus ou ciclosporine: 22 grossesses, 23 enfants: pas de malformation observe:
     – Clin Transplant 1998;12:454-464.

  Pharmaco-Dépendance

  2. NON

  Précautions d’emploi

  2. INSUFFISANCE RENALE

  Contre-Indications

  2. GROSSESSE
     Information manquante.
  3. ALLAITEMENT
     Information manquante.

  Posologie et mode d’administration

  Contrle du dosage :
  – Ther Drug Monit 1993;15:414-426.
  Peut tre utilis en applications locales:
  – Gut 2000;47:436-440
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  ABSORPTION
  0.50
  à 6
  heure(s)
  taux plasmatique maximum
  
  – 2 –
  REPARTITION
  75
  %
  lien protines plasmatiques
  
  – 3 –
  DEMI VIE
  4
  à 41
  heure(s)
  
  – 4 –
  METABOLISME
  foie
  
  – 5 –
  ELIMINATION
  1
  %
  voie rnale
  
  – 6 –
  ELIMINATION
  99
  %
  voie fcale

  Absorption
  La biodisponibilit par voie orale faible et trs variable selon les sujets, lie une rsorption mdiocre et l’existence d’un mtabolisme prsystmique.
  La rsorption orale est saturable.
  Les concentrations plasmatiques maximales sont observes aprs
  0.5 6 heures selon les sujets.
  La prise d’aliments retarde la rsorption et rduit de 30% la biodisponibilit.
  
  Répartition
  Forte fixation intra-rythrocytaire o la concentration peut tre 100 fois suprieure la concentration plasmatique. Cette fixation est saturable et le relargage est lent.
  Existence d’une liaison saturable aux lymphocytes.
  Liaison aux protines
  plasmatiques voisines de 75% principalement l’alpha 1 glycoprotine acide.
  Large distributtion dans l’organisme. Concentrations tissulaires leves dans les poumons, la rate, le coeur, le rein, le pancras, le cerveau, les muscles et le foie.
  Les
  concentrations sanguines rsiduelles thrapeutiques sont comprises entre 10 et 20 microg/l dans les premires semaines puis plus tard comprises entre 5 et 15 microg/l.
  Les phnomnes nphrotoxiques sont associes des concentrations suprieures 20
  microg/l.
  Franchit la barrire placentaire. Concentrations dans le sang du cordon voisines de 35% des concentrations plasmatiques maternelles.
  Passe dans le lait.
  
  Demi-Vie
  Demi-vie moyenne de 12 heures. Les valeurs extrmes sont comprises entre 4 et 41 heures.
  Peut tre alloonge en cas d’insuffisance hpatique svre.
  Non modifie en cas d’insuffisance rnale.
  
  Métabolisme
  Mtabolis par le Cyt P4503A4 principalement au niveau hpatique mais aussi probablement au niveau intestinal avec une importante variabilit interindividuelle.
  Formation de nombreux mtabolites mais qui ne semblent pas contribuer l’activit.

  Elimination
  Deux voies d’limination co-existent :
  – Voie rnale :
  Moins de 1% de la dose sont limins dans les urines, et cela sous forme inchange.
  – Voie fcale :
  Elimin principalement par les fecs sous forme de mtabolites.
  

  Bibliographie

  – Presse Med 1991;20:1967-1973.
  – Lancet 1990;337:25.
  – Lancet 1989;2:1000-1004.
  – Lancet 1991;337:25-27.
  – Transplant Proc 1991;23,6. (1er congrs international, 600 pages)
  – Transplant Proc 1992;24,1.
  – Drugs 1993;46:746-794.
  – Med Hyg
  1994;52:2110-2114.
  – Clin Transplant 1994;8:207-210.
  – Ann Pharmacother 1994;28:501-511. (Revue gnrale : 85 rfrences)
  – Ther Drug Monit 1995;15:204-208. (Pharmacocintique)
  – Am J Health-Syst Pharm 1995;24:1521-1535. (Revue gnrale : 118
  rfrences)
  – Clin Pharmacokinet 1995;29:404-430.
  – Ther Drug Monit 1996;17:584-614. (Revue gnrale)
  – Clin Immunotherapeutics 1996;5:351-373. (Revue gnrale)
  – Drugs 1997;54:925-975.
  – Ped Infect Dis J 1999;18:372-373. (Revue gnrale)
  – Clin
  Transplant 1999;13:209-220.
  – Biodrugs 1999;11:395-407.
  – Transplant Proc 1999;31:2203-2205.
  – Transplant Proc 1999;31,21S-24S. (Pharmacocintique)
  – Drugs 2000;59:323-389.
  

  Spécialités

  Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

  Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

  • Attention ! Donnes en date de janvier 2000.

  • PROGRAF (ANGLETERRE)
  • PROGRAF (ALLEMAGNE)

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