TACRINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 2/6/1993
Dernière mise à jour : 14/5/2001
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Voies d’administration
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  1,2,3,4 – ttrahydro -9- aminoacridine chlorhydrate

  Ensemble des dénominations

  BANM : TACRINE HYDROCHLORIDE
  
  CAS : 1684-40-8
  
  DCIMr : CHLORHYDRATE DE TACRINE
  
  USAN : TACRINE HYDROCHLORIDE
  
  autre dnomination : CHLORHYDRATE DE TACRINE
  
  autre dnomination : TETRAHYDROAMINOACRIDINE CHLORHYDRATE
  
  autre dnomination : THA
  
  bordereau : 2925
  
  code exprimentation : CI-970
  
  dcim : chlorhydrate de tacrine
  
  rINNM : TACRINE HYDROCHLORIDE

  Molécule(s) de base : TACRINE

  Regime : liste I
  Remarque sur le regime : J.O. – 07/12/1994.
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. INHIBITEUR DE LA CHOLINESTERASE (principale certaine)
     – CNS Drugs 2000;13:385-395.
  3. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P450 1A2 (principale certaine)
  4. SUBSTRAT DU CYP1A2 (principale certaine)

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Inhibiteur non comptitif et rversible de l’actylcholinestrase.
     Entrane une augmentation des concentrations synaptiques d’actylcholine l’origine d’une stimulation cholinergique.
     Possde galement une affinit pour les rcepteurs muscariniques M1 et M2 ainsi que pour le site phencyclidine du rcepteur glutamatergique NMDA.
     Inhibe le mtabolisme de l’histamine au niveau de l’histamine-N-transfrase des concetrations infrieures celles inhibant l’actylcholinestrase; cette inhibition pourrait contribuer l’activit de la tacrine :
     – Eur J Pharmacol 1996;315:R1-R2.

  Effets Recherchés

  2. FONCTIONS COGNITIVES (AMELIORATION) (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. MALADIE D’ALZHEIMER (principale)
     Rsultat positif dans une tude randomise de 263 patients traits pendant 30 semaines :
     – JAMA 1994;271:985-991.
     – JAMA 1994;271:1023-1024.
     Indication controverse.
     Essai randomis ngatif :
     – BMJ 1994;308:868-869.
     – BMJ 1994;308:879-883.
     Rsum d’un symposium :
     – Presse Med 1995;24:1372-1373.
     Cent cas traits pendant 1 an : 25% d’amlioration ou stabilisation mais de nombreux effets secondaires :
     – Lettre du Pharmacologue 1997;11:75-81.
     Retarderait de plus de 400 jours le placement en institution (tude US sur 663 patients) :
     – Clin Ther 1997;19:330-335.
     100 cas traits avec effet bnfique : augmentation ou stabilisation des capacits cognitives; rsultats un an malgr la toxicit hpatique :
     – Therapie 1998;53:67-76.
     Mta-analyse d’ essais randomiss incluant prs de 2000 malades: la tacrine amliorerait modrment les performances intellectuelles mais non les troubles du comportement. L’intert clinique reste controvers:
     – JAMA 1998;280:1777-1782.

  Effets secondaires

  2. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
     Environ 25% des malades :
     – JAMA 1992;268:2523-2529.
     Observe chez prs de 49% des 2446 patients, durant les premiers mois de traitement, habituellement asymptomatique et toujours rversible (tude multicentrique) :
     – JAMA 1994;271:992-998.
     Hpatotoxicit chez 50 % des patients traits, essentiellement sous forme d’une ncrose hpatocellulaire, le plus souvent asymptomatique, elle ncessite de doser les enzymes hpatiques chez tous les patients en particulier en dbut de traitement et lors de l’augmentation de la posologie (chaque quinzaine en dbut de traitement, puis chaque trimestre). Si l’ALAT est suprieure 3 fois la normale, le traitement sera arrt. L’ALAT se normalise gnralement en 6 semaines. Une rintroduction est possible en cas d’lvation de l’ALAT infrieure 10 fois la normale :
     – CNS Drug 1995;4:168-181.
     Autre rfrence :
     – Lettre du Pharmacologue 1994;8:26-28.
     Elvation de plus de 3 fois la normale des ALAT survient chez 25% des patients en environ 9 semaines; des augmentations de plus de 10 fois la normale s’observent chez 3 7% des patients selon les essais; retour la normale aprs arrt du traitement .
     – Alzheimer Dis ans Associated Disorders 1998;12:93-101.
     Pourrait tre prvenue par l’acide ursodoxycholique, au moins dans les formes modres:
     – Thrapie 2001;56:29-34
  3. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
     Hpatotoxicit chez 50 % des patients traits, essentiellement sous forme d’une ncrose hpatocellulaire, le plus souvent asymptomatique, elle ncessite de doser les enzymes hpatiques chez tous les patients en particulier en dbut de traitement et lors de l’augmentation de la posologie (chaque quinzaine en dbut de traitement, puis chaque trimestre). Si l’ALAT est suprieure 3 fois la normale, le traitement sera arrt. L’ALAT se normalise gnralement en 6 semaines. Une rintroduction est possible en cas d’lvation de l’ALAT infrieure 10 fois la normale :
     – CNS Drug 1995;4:168-181.
     Autre rfrence :
     – BMJ 1990;300:495-499.
     Bilan de 50 cas dont 4 mortels imputs la tacrine:
     – Alzheimer Dis and Associated Disorders 1998;12:93-101.
  4. NAUSEE (CERTAIN RARE)
     Chez 8% des patients traits 40 mg/jour, et 35% des patients traits 160 mg/jour:
     Alzheimer Dis ans Associated Disorders 1998;12:93-101.
  5. ASTHENIE (CERTAIN TRES RARE)
  6. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)
     Chez 8% des patients traits 40 mg/jour, et 35% des patients traits 160 mg/jour:
     Alzheimer Dis ans Associated Disorders 1998;12:93-101.
  7. DIARRHEE (CERTAIN RARE)
  8. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)
  9. CONSTIPATION (CERTAIN RARE)
  10. DYSPEPSIE (CERTAIN RARE)
  11. ERUPTION BULLEUSE (CERTAIN TRES RARE)
  12. RASH (CERTAIN RARE)
  13. URTICAIRE (CERTAIN TRES RARE)
  14. PRURIT (CERTAIN TRES RARE)
  15. ATAXIE (CERTAIN TRES RARE)
  16. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)
  17. DOULEUR THORACIQUE (A CONFIRMER )
  18. TREMBLEMENT (CERTAIN RARE)
  19. VERTIGE (CERTAIN RARE)
  20. CEPHALEE (A CONFIRMER )
      – N Engl J Med 1992;327:1253-1259.
  21. INSOMNIE (CERTAIN TRES RARE)
  22. SOMNOLENCE (CERTAIN TRES RARE)
  23. CONFUSION MENTALE (A CONFIRMER )
  24. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (A CONFIRMER )
  25. DEPRESSION (A CONFIRMER )
  26. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN )
      Six cas de crises gnralises tonico-cloniques ou toniques, rapidement rversibles l’arrt du traitement, aprs quelques semaines ou quelques mois de traitement pour des doses de 80 120 milligrammes par jour :
      – Lancet 1996;347:1339-1340.
  27. CRISE HYPERTENSIVE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit avec preuve de rintroduction positive :
      – Presse Med 1996;25:1388-1389.

  Effets sur la descendance

  2. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE
  3. MUTAGENE
     Test de Ames.

  Pharmaco-Dépendance

  2. NON

  Précautions d’emploi

  2. MALADIE DE PARKINSON
     Favoriserait l’apparition de tremblements, un cas dcrit :
     – Drug Newletter 1994;13:92-93.
  3. SURVEILLANCE HEPATIQUE
     Le fabricant recommande un contrle des enzymes hpatiques toutes les 2 semaines pendant les 16 premires semaines puis chaque mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois :
     – Drug Newletter 1995;14:58.
  4. EPILEPSIE
  5. ASTHME
  6. ULCERE GASTRODUODENAL(ANTECEDENT)

  Contre-Indications

  2. CIRRHOSE
  3. HEPATITE AIGUE EVOLUTIVE
  4. HEPATITE CHRONIQUE
  5. ANTECEDENTS HEPATIQUES
  6. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
  7. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE
  8. GROSSESSE
     Information manquante.
  9. ALLAITEMENT
     Information manquante.
  10. INSUFFISANCE RENALE

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie et mode d’administration

  Dose usuelle par voie orale :
  Quarante quatre-vingts milligrammes par jour en quatre prises.
  Surveillance rgulire des transaminases.
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  REPARTITION
  55
  %
  lien protines plasmatiques
  
  – 2 –
  DEMI VIE
  2
  heure(s)
  
  – 3 –
  ELIMINATION
  1
  %
  voie rnale

  Absorption
  Rapidement absorbe et capte par le foie au premier passage.
  Pic plasmatique 30 minutes 3 heures aprs une prise orale.
  Biodisponibilit par voie orale faible, variable selon les sujets (6 37%) et rduite par la prise d’aliments.
  L’absorption aprs
  administrration rectale serait plus importante qu’aprs administration per os.
  
  Répartition
  Liaison aux protines plasmatiques : 55%.
  Rapidement capte par le tissu crbral et localise au niveau du cortex, de l’hippocampe, du thalamus et du striatum.
  
  Demi-Vie
  La demi-vie d’limination est en moyenne de 2 heures aprs administration intraveineuse. Elle est allonge pour des doses fortes ou rptes.
  
  Métabolisme
  Mtabolise en 1-hydroxy-THA, mtabolite conservant une activit et prsent dans le plasma des concentrations trs suprieures au THA.
  
  Elimination
  * Voie rnale :
  Moins de 1% de la dose administre est excrt dans les urines sous forme inchange.
  

  Bibliographie

  – N Engl J Med 1992;327:1253-1259. (CREATION)
  – JAMA 1992;268:2523-2529. (CREATION)
  – Br J Psychiatry 1992; 160:36-40. (CREATION)
  – Neurology 1993;43,Suppl4:S64-S79. *
  – Ann Pharmacother 1994;28:744-751.
  – Lancet 1995;345:625-630. (REVUE GENERALE, 37
  rfrences)
  – Clin Pharmacokinet 1995;29,2:110-129. (PHARMACOCINETIQUE)*
  – Lettre du Pharmacologue 1994;8,Suppl6.
  – Dossiers 1995;16:57-83. (REVUE GENERALE, 43 rfrences)*
  – CNS Drugs 1999;11:281-288.
  – Am J Psychiatry 2000;157:4-15.
  

  Spécialités

  Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

  Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

  • Attention ! Donnes en date de janvier 2000.

  • COGNEX (ESPAGNE)
  • COGNEX (BELGIQUE)
  • COGNEX (SUISSE)

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