ZIDOVUDINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 18/4/2001
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Voies d’administration
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  3′-azido-3′-dsoxythymidine

  Ensemble des dénominations

  BAN : ZIDOVUDINE
  
  CAS : 30516-87-1
  
  DCF : ZIDOVUDINE
  
  DCIR : ZIDOVUDINE
  
  USAN : ZIDOVUDINE
  
  autre dnomination : AZIDODEOXYTHYMIDINE
  
  autre dnomination : AZIDOTHYMIDINE
  
  autre dnomination : AZT
  
  bordereau : 2790
  
  code exprimentation : BW-509U
  
  code exprimentation : BW-A509U
  
  dci : zidovudine
  
  rINN : ZIDOVUDINE

  Classes Chimiques

  • NUCLEOSIDE

  
  Regime : liste I
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. ANTIVIRAL (principale certaine)
     VIROSTATIQUE
  3. ANTIRETROVIRAL (principale certaine)
  4. INHIBITEUR DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (principale certaine)
  5. INHIBITEUR NUCLEOSIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (principale certaine)

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Sous l’action des kinases, formation de zidovudine triphosphate capable d’inhiber spcifiquement la transcriptase inverse virale notamment celle du HIV. De plus, en s’incorporant dans l’ADN proviral, en empche son longation.

  Effets Recherchés

  2. ANTIVIRAL (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. SIDA (principale)
     La mortalit un an est rduite 10% contre 39% chez les tmoins :
     – N Engl J Med 1987;317:185-191.
     Amliore les troubles cognitifs du SIDA :
     – N Engl J Med 1988;319:1573-1578.
     Augmentation de la survie 44 semaines (73%) en cas de pneumonie pneumocystis carinii :
     – JAMA 1988;260:3009-3015.
     Efficacit limite aux deux premires annes de traitement :
     – JAMA 1994;271:1088-1092.
     Essai comparatif randomis versus zalcitabine favorable, en monothrapie comme traitement de premire intention :
     – JAMA 1995;273:295-301.
     Efficacit plus grande en cas d’association avec la didanosine ou la zalcitabine (essai randomis) :
     – N Engl J Med 1996;335:1081-1090.
  3. INFECTION A VIH (principale)
     Formes symptmes modrs:
     – Ann Intern Med 1990;112:727-737.
     Formes asymptomatiques. Les indications sont plus discutes.
     Essai positif. En particulier pour les sujets prsentant un nombre de CD4 infrieur 500 ou une diminution rapide des CD4 :
     – N Engl J Med 1990;322:941-949.
     Serait actif faible dose :
     – N Engl J Med 1990;322:1009-1014.
     – N Engl J Med 1990;322:1015-1021.
     Revue gnrale :
     – Am J Med 1990;89:335-344.
     Chez l’enfant :
     – N Engl J Med 1991;324:1018-1025.
     Indication controverse chez les sujets asymptomatiques avec CD4>400 :
     – N Engl J Med 1993;329:297-303.
     Pas d’amlioration de l’volution (essai Concorde sur 1700 sujets tirs au sort) :
     – Lancet 1994;343:871-881.
     Bnfice discutable :
     – JAMA 1994;272:437-442.
     Efficace dans les formes trs prcoces (syndrome rtroviral aigu), tude multicentrique euriopenne portant sur 77 patients randomiss :
     – N Engl J Med 1995;333:408-413.
     L’association avec zidovudine-didanoside amliorerait les rsultats chez les sujets ayant moins de 350 lymphocytes CD4 par millimtre cube :
     – Med Hyg 1995;53:2030.
     Efficacit dmontre de son association avec la didanosine ou la zalcitabine, avec ralentissement de la progression de la maladie et prolongation de la survie, dans une tude multicentrique randomise de plus de 1000 sujets :
     – Lancet 1996;348:283-291.
     En association la lamivudine, permettrait de rduire la charge virale et d’augmenter le nombre de CD4 (essai randomis) :
     – JAMA 1996;276:111-117.
     – JAMA 1996;276:118-125.
     L’association la lamivudine serait plus efficace que l’association zalcitabine + zidovudine (essai randomis positif) :
     – Ann Intern Med 1996;125:161.
     Dans un essai randomis de la trithrapie zidovudine+didanosine+nvirapine, rduction plus importante de la charge virale et du risque de rsistance :
     – JAMA 1998;279:930-937.
     L’association d’emble de zidovudine,indinavir,lamivudine est plus efficace que leur administration squentielle :
     – JAMA 1998;280:35-41.
     Essai randomis vs placebo chez des femmes enceintes d’Afrique de l’ouest. La rduction du risque de transmission l’enfant serait de 30% :
     – Lancet 1999;354:2050-2051.
     Mta-analyse des essais randomiss :
     – Lancet 1999;353:2014-2025.
  4. INFECTION A VIH DU NOUVEAU-NE(PREVENTION) (principale)
     Essai randomis positif :
     – N Engl J Med 1994;331:1173-1180.
     Prvention du SIDA du nouveau n (tude non randomise de 63 mres HIV positives) :
     – JAMA 1994;271:1925-1930.
     La zidovudine est efficace chez les mres asymptomatiques ayant plus de 200 CD4 par millimtre cube en prvention du SIDA du nouveau n :
     – Lettre du Pharmacologue 1994;8:120-121.
     Le traitement de la mre partir de la 14me semaine, puis celui du nouveau-n pendant 6 semaines, rduirait des 2/3 les risques de sropositivit chez l’enfant.
     Utilisation chez la femme enceinte :
     – Drugs 1995;50:43-47.
     Instaur ds le dbut de la grossesse, rduirait de 85 % la transmission de l’HIV 1 de la mre l’enfant :
     – Med Sci Res 1995;23:727-731.
     Femme enceinte infecte par le VIH :
     – N Engl J Med 1996;335:1621-1629.
     Essai randomis: un traitement de courte dure (de la 36me semaine de gestation l’accouchement) rduirait de moiti le risque de transmission materno-foetale:
     – Lancet 1999;353:773-780.
     Essai randomis: un traitement de courte dure (en moyenne 27 jours) rduit le risque de transmission materno-foetale:
     – Lancet 1999;353:781-785.
     Essai randomis: un traitement court prinatal rduirait d’environ 40% le risque de transmission materno-foetale:
     – Lancet 1999;353:786-792.
     Essai randomis vs placebo chez des femmes enceintes d’Afrique de l’ouest. La rduction du risque de transmission l’enfant serait de 30% :
     – Lancet 1999;354:2050-2051.
     Une comparaison de diffrentes dures de traitement chez la mre et chez l’enfant suggre de commencer le traitement 28 semaines chez la mre :
     – N Engl J Med 2000;343:982-991.
     Le traitement de la mre serait aussi efficace aprs la 30me semaine qu’avant. Etude rtrospective de 726 naissances:
     -AIDS 2000;14:2921-2927
  5. SARCOME DE KAPOSI (principale)
     Au cours du SIDA. L’association de la zidovudine l’interfron alpha 2A ou 2B entrane une rponse complte dans environ la moiti des cas :
     – Drugs 1993;46:515-578.
  6. EXPOSITION ACCIDENTELLE AU VIH ( confirmer)
     Echec dans un cas ; malgr l’administration immdiate de zidovudine, les tests serologiques se sont positivs :
     – N Engl J Med 1990;322:1375.
  7. THROMBOPENIE DU SIDA ( confirmer)
     – Ann Intern Med 1988;109:718-721.
  8. DEMENCE DU SIDA(PREVENTION) ( confirmer)
     – Br Med J 1989;299:819-821.
  9. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B ( confirmer)
     Zidovudine associe l’interfron alpha. Indication trs controverse :
     – Hepatology 1993;17:383-388.
  10. LEUCEMIE-LYMPHOME A CELLULES T ( confirmer)
      En association l’interfron alpha (type non prcis) :
      – N Engl J Med 1995;332:1744-1748.
  11. INFECTION A MYCOPLASMA (information ngative)
      Semble sans activit :
      – Lancet 1992;340:484.
  12. CANCER DU FOIE (information ngative)
      Serait inefficace dans les carcinomes hpatocellulaires et trs toxique en association avec le mthotrexate (tude pilote ngative) :
      – Invest New Drugs 1996;14:207-212.
  13. CANCER DU PANCREAS (information ngative)
      Serait inefficace et trs toxique en association avec le mthotrexate (tude pilote ngative) :
      – Invest New Drugs 1996;14:207-212.

  Effets secondaires

  2. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN )
     Huit cas chez des sujets porteurs d’une infection HIV :
     – Ann Intern Med 1990;113:276-282.
  3. DYSCHROMIE UNGUEALE (CERTAIN FREQUENT)
     Constate chez 50% des Noirs et chez 30% des Blancs. Apparat aprs un deux mois de traitement :
     – Ann Intern Med 1990;112:145-146.
  4. PERIONYXIS (A CONFIRMER )
     Un cas d’origine infectieuse chez un nouveau-n neutropnique:
     – J Am Acad Dermatol 1999;40:322-324.
  5. ASTHENIE (CERTAIN RARE)
  6. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)
  7. FRISSON (CERTAIN FREQUENT)
  8. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
  9. MYOPATHIE (CERTAIN )
     Condition(s) Favorisante(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE

     – N Engl J Med 1990;322:1098-1105.

  10. FAIBLESSE MUSCULAIRE (CERTAIN )
      – Am J Med 1989;86:814-818.
  11. POLYMYOSITE (CERTAIN )
      – Am J Med 1989;86:814-818.
  12. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (CERTAIN FREQUENT)
  13. ALOPECIE (A CONFIRMER )
      Un cas, aprs 2 semaines de traitement, rversible l’arrt :
      – Pharmacotherapy 1996;16:79-81.
  14. PRURIT (CERTAIN TRES RARE)
  15. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
      Un cas dbutant 12 heures aprs la premire prise :
      – Ann Pharmacother 1996;30:1197.
  16. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
      Deux cas :
      – J Allergy Clin Immunol 1993;91:683-685.
  17. RASH (A CONFIRMER )
      Un cas, les rcidives ont pu tre prvenues par un traitement dsensibilisant :
      – J Allergy Clin Immunol 1996;98:234-235.
  18. SYNDROME DE LYELL (A CONFIRMER )
      Un cas fatal dans un tableau de septicemie chez un siden :
      – Clin Infect Dis 1996;23:640-641.
  19. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
  20. NAUSEE (CERTAIN RARE)
      – Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.
  21. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)
      Autre publication :
      – Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.
  22. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)
  23. DIARRHEE (CERTAIN RARE)
  24. ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE
      FORTE DOSE

      Grave, en particulier chez les patients ayant un nombre faible de lymphocytes T4 (> 100/mm3). Ncessite l’arrt ou la rduction du traitement :
      – JAMA 1988;260:3009-3015.
      Un cas chez un malade atteint par le SIDA et ayant une bta-thalassmie :
      – Presse Med 1989;18,177.
      Autre publication :
      – Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

  25. ANEMIE APLASTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas compliqu d’une ncrose hpatique anoxique chez un patient ayant une hpatite C chronique :
      – AIDS 1998;12:827-829.
  26. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Grave, en particulier chez les patients ayant un nombre faible de lymphocytes T4 (<100/mm3). Ncessite l'arrt ou la rduction du traitement.
  27. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE

      – JAMA 1988;260:3009-3015.
      La neutropnie pourrait tre rduite par un traitement au lithium :
      – Am J Med 1988;85:428-431.
      Elle atteindrait prfrentiellement les sujets ayant un nombre de lymphocytes T4 faible (<100/mm3) et prsentant un dficit plasmatique en vitamine B12.
      Autre publication :
      – Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

  28. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Avec aplasie mdullaire. Quatre cas rapports aprs plusieurs semaines (14 17) de traitement du SIDA :
      – Ann Intern Med 1987;107:502-505.
  29. TOXICITE NEUROLOGIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Lancet 1986;2:1392-1393
  30. CEPHALEE (CERTAIN FREQUENT)
  31. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
      – Lancet 1987;1:919-920.
      Un cas :
      – N Engl J Med 1988;318:250.
      Un cas de convulsions gnralises, aprs 6 jours de traitement pour une contamination accidentelle, chez un sujet sans antcdent d’pilepsie :
      – Lancet 1995;346:452.
  32. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)
  33. INSOMNIE (CERTAIN RARE)
  34. PARESTHESIE (CERTAIN RARE)
  35. ENCEPHALOPATHIE DE GAYET-WERNICKE (A CONFIRMER )
      – Lancet 1987;1:919.
  36. ULCERATION OESOPHAGIENNE (CERTAIN )
      Trois cas :
      – Ann Intern Med 1990;112:65-66.
  37. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
      – Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.
  38. HYPOTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – Br Med J 1990;300:163-164.
  39. COLORATION DE LA PEAU (A CONFIRMER )
      Pigmentation cutano-muqueuse :
      – Am J Med 1989;86:469-470.
  40. COLORATION DES ONGLES (CERTAIN )
      Bleue ou brune:
      – Ann Intern Med 1990;112:145-146
  41. COLORATION DES MUQUEUSES (A CONFIRMER )
  42. HEPATITE (CERTAIN )
      Associ un rash cutan, fivre, vomissements, chez 2 infirmires, 3 semaines aprs la mise en place d’un traitement associant zidovudine et zalcitabine, en prophylaxie anti HIV, la suite de piqures accidentelles par aiguille :
      – Ann Intern Med 1996;124:855.
  43. HEPATITE CHOLESTATIQUE (A CONFIRMER )
      – Ann Intern Med 1989; 110:85-86.
  44. HEPATITE FULMINANTE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal :
      – Am J Gastroenterol 1993;88:464-466.
  45. STEATOSE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      Avec hpatomgalie massive. Huit cas :
      – AIDS 1993;7:379-385.
      Un cas, associ une acidose lactique et d’issue fatale :
      – Clin Infect Dis 1995;21:973-976.
  46. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE (CERTAIN )
      Deux cas, associs une acidose lactique chez 2 malades atteints du SIDA:
      – Crit Care Med 1997;25:1425-1430.
  47. THROMBOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – Arch Dermatol 1991;127:1068-1069.
  48. VASCULARITE (A CONFIRMER )
      Vascularite leucocytoclasique :
      – Arch Intern Med 1992;152:850-851.
  49. MYOCARDIOPATHIE (A CONFIRMER )
      – Ann Intern Med 1992;116:311-313.
      Les troubles de la fonction cardiaque parfois observs chez l’enfant trait ne doivent pas faire interrompre le traitement : ils seraient dus l’infection par le HIV et non au traitement :
      – N Engl J Med 1992;327:1260-1265.
  50. CACOSMIE (A CONFIRMER )
      Un cas observ avec rintroduction positive :
      – Presse Med 1994;23:393.
  51. POLYARTHRITE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit :
      – Br Med J 1994;309:97.
  52. ACIDOSE LACTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas, associe une statose hpatique et d’issue fatale :
      – Clin Infect Dis 1995;21:973-976.
      Deux cas, associs une insuffisance hpatocellulaire chez 2 malades atteints du SIDA:
      – Crit Care Med 1997;25:1425-1430.
      Acidose lactique avec insuffisance hpatocellulaire, un cas dcrit probablement d une toxicit mitochondriale multitissulaire de la zidovudine:
      – Gastroenterol Clin Biol 1997;21:979-981.
  53. TOXICITE CARDIAQUE (INFORMATION NEGATIVE )
      Pas de toxicit cardiaque chez les nourrissons observs aprs exposition la zidovudine ‘in utero’ :
      – N Engl J Med 2000;343:759-766.

  Effets sur la descendance

  2. NON TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
     Etudes faites chez le Rat et le Lapin.
     Par contre, chez le singe, une toxicit mitochondriale a t rapporte :
     – Prescrire 1999;19:591.
  3. NON TERATOGENE CHEZ L’HOMME
     – N Engl J Med 1992;326:857-861.
     N’entranerait pas de consquence nfaste sur les nouveaux-ns de mre traites durant le 3me trimestre de leur grossesse :
     – Am J Obstet Gynecol 1993;168:1510-1516.
     Etude multicentrique franco-amricaine sur 434 femmes (protocole 076): l’exposition in utero n’augmenterait ni le taux de prmaturit, ni la frquence d’apparition d’anomalie. Seule une augmentation de la frquence de survenue d’une anmie au cours des 6 premires semaines de vie est dtecte:
     – AIDS 1998;12:1805-1813.
     Aucun effet indsirable relev chez les enfants ns de mres traites pendant la grossesse: tude randomise de 234 enfants pendant 4 ans :
     – JAMA 1999;281:151-157.
     Controvers : 8 cas de troubles neurologiques ou de cardiomgalie svre, rapports une toxicit mitochondriale ont t rapports :
     – Prescrire1999;19:591.
     Pas d’anomalie cardiaque aigu ou chronique de la fonction ventriculaire gauche dans une tude chez 440 enfants (48 exposs en priode prinatale la zidovudine) :
     – N Engl J Med 2000;343:759-766.
     – N Engl J Med 2000;343:803-805.
  4. MALFORMATIONS CONGENITALES
     Le risque d’anomalies congnitales moyennes serait multipli par prs de 3 par rapport la population gnrale (enqute US sur 1932 naissances) :
     – J Acquir Immune Defic Syndr 2000;24:249-256.

  Précautions d’emploi

  2. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
     Rduire les doses de 50% lorsque la clairance de la cratinine est <25 ml/mn:
     – Am J Health Syst Pharm 1998;55:2528-2533.
  3. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
     Rduire les doses de 50% :
     – Am J Health Syst Pharm 1998;55:2528-2533.
  4. ENFANT
     Absence d’tude clinique.
  5. SUJET AGE
     Absence d’tude clinique.
  6. GROSSESSE
     Bien qu’il ne semble pas y avoir d’effet nocif chez l’enfant :
     – N Engl J Med 1992;326:857-861.
     Autre rfrence :
     – Drugs 1995;50:43-47.

  Contre-Indications

  2. TROUBLES HEMATOLOGIQUES
  3. HYPERSENSIBILITE
     Hypersensibilit connue la zidovudine.
  4. ALLAITEMENT

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  – 2 – ORALE
  
  

  Posologie et mode d’administration

  Doses usuelles :

  * Voie intraveineuse :
  – Adulte : vingt milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour en six prises (soit environ deux cents trois cents milligrammes toutes les 4 heures).
  En cas de toxicit hmatologique modre, la dose
  sera rduite de moiti. Dans les cas svres, le traitement sera suspendu jusqu’au retour des valeurs la normale puis repris doses rduites de moiti.
  – Enfant : de six cent cinquante milligrammes par mtre carr et par jour mille milligrammes par
  mtre carr et par jour.

  * Voie orale ( au cours ou en dehors d’un repas ) :
  – Adulte : chez les patients symptomatiques de plus de 70 kg : deux cents milligrammes toutes les quatre heures soit une dose totale de mille deux cents milligrammes par
  jour.
  chez les patients asymptomatiques, commencer par cinq cents milligrammes par jour
  – Enfant de plus de trois mois : cent quatre-vingts milligrammes par mtre carr de surface corporelle, toutes les six
  heures.

  Remarque
  L’association de probncide qui retarde l’limination de la zidovudine et entrane une augmentation de 100% de sa biodisponibilit pourrait permettre une rduction de la frquence de l’administration de la zidovudine :
  – Clin
  Pharmacol Ther 1989;46:494-500.
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  DEMI VIE
  1
  heure(s)
  
  – 2 –
  ELIMINATION
  voie rnale

  Absorption
  La biodisponibilit par voie orale de l’ordre de 65%. L’association de probncide retarde l’limination de la zidovudine et entraine une augmentation de prs de 100% de sa biodisponibilit. Cela pourrait permettre la rduction de la frquence
  d’administration de zidovudine :
  – Clin Pharmacol Ther 1989;46:494-500.
  La prise d’un repas riche en graisse retarde la rsorption mais ne change pas la biodisponibilit par voie orale :
  – Pharmacotherapy 1994;14:657-668.
  Dans une tude
  pharmacocintique chez l’enfant et le nouveau-n, augmentation de la biodisponibilit et de l’limination pendant les premiers mois de la vie :
  – Clin Pharmacol Ther 1999;66:16-24.
  
  Répartition
  La fixation aux protnes plasmatiques est de trente cinq pour cent, le rapport lcr/plasma de 0,5, l’activit de la zidovudine pourrait tre plus lie la concentration intracellulaire de zidovudine qu’ ses taux plasmatiques :
  – Ther Drug Monit
  1990;12:481-89.
  
  Demi-Vie
  (1.00)
  La demi-vie n’est pas allonge en cas d’insuffisance rnale, en revanche le mtabolite glucuroconjugu s’accumule. Les consquences restent a tablir.
  
  Métabolisme
  Formation de mtabolites glycuroconjugus.
  
  Elimination
  (RENALE)
  Soixante quinze pour cent de la dose administre sont limins par les urines sous forme glycuroconjugue et quinze pour cent sous forme inchange.
  

  Bibliographie

  – Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1972-1977.
  – JAMA 1988;260:3051-3052. (REVUE)
  – N Engl J Med 1988;319:1573-1578. (INDICATION) rsultats sur l’tat neuropsychologique.
  – Drugs 1989;37:408-450.
  – Clin Pharmacokinet 1989;17:1-9.
  (PHARMACOCINETIQUE)
  – Clin Pharmacol Ther 1989;46:190-197. (PHARMACOLOGIE)*
  – Inpharma 1989;709:19. (BIBLIO)*
  – Thrapie 1989;44:385-418.
  – Ann Intern Med 1990;112:721-723.*
  – Ann Intern Med 1990;112:727-737.*
  – Am J Med 1990;89:355-44 (pages ?)
  –
  Ann Intern Med 1990;113:604-618.
  – DICP 1990;24:754-760.
  – Ann Intern Med 1992;117:487-501.*
  – Drugs 1993;45:488-508.*
  – Drugs 1993;46:515-578. (REVUE GENERALE)*
  – Drug Saf 1994;10:281-291. (EFFETS SECONDAIRES)*
  – Drugs 1995; 49:20-36. (EFFETS A LONG
  TERME)
  – Drugs 1995;49,Suppl1:1-40.
  

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