PACLITAXEL

Introduction dans BIAM : 30/3/1994
Dernière mise à jour : 20/4/2001
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Voies d’administration
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  5 bta,20-poxy-1,2 alpha,4,7 bta,10 bta,13 alpha-hexahydroxytax-11-en-9-one 4,10-diactate benzoate de (2R,3S)-N-benzoyl-3-phnylisoserine

  Ensemble des dénominations

  BAN : PACLITAXEL
  
  CAS : 33069-62-4
  
  DCIR : PACLITAXEL
  
  USAN : PACLITAXEL
  
  bordereau : 2958
  
  code exprimentation : NSC-125973
  
  dci : paclitaxel
  
  rINN : PACLITAXEL
  
  sel ou driv : DOCETAXEL

  Classes Chimiques

  • TAXANE

  
  Regime : liste I
  Remarque sur le regime : J.O. – 07/12/1994.
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
  3. ANTIMITOTIQUE TUBULO-AFFINE (principale certaine)

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Le paclitaxel est issu de l’corce de l’if du Pacifique (Taxus brevifolia).
     Agit sur la rplication des cellules en se fixant sur les microtubules qu’il stabilise, empchant ainsi leur rorganisation ncessaire au droulement de l’interphase et de la mitose.
     Stimulerait les macrophages et induirait la libration de cytokines telles que l’interleukine IL-1, IL-2 et le facteur tumoral de ncrose (Tumor Necrosis Factor).
     Le paclitaxel, en provoquant la phosphorylation par la voie des JUN kinases de Bcl2, antagonise l’activit antiapoptotique de Bcl2 et favorise la mort des cellules par apoptose:
     – Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:3775-3780.
     Les relations entre l’induction de la mort cellulaire par apoptose et l’arrt de la mitose de l’activit sur les microtubules reste prciser:
     – Biochem J 1999;57:1215-1222.

  Effets Recherchés

  2. ANTICANCEREUX (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. CANCER DE L’OVAIRE (principale)
     En cas de rsistance la chimiothrapie conventionnelle.
     – J Clin Oncol 1993;11:2405-2410.
     – Sem Hop Paris 1995;71:706-709.
     L’association paclitaxel-cisplatine donne des meilleurs rsultats que l’association cyclophosphamide-cysplatine dans les stades III et IV (tude randomise chez 386 femmes) :
     – N Engl J Med 1996;334:1-6.
     L’adjonction de paclitaxel la chimiothrapie par le cisplatine amliorerait le pronostic en cas de rsection chirurgicale complte (essai randomis positif) :
     – N Engl J Med 1996;334:1-6.
     Le traitement semble efficace et bien tolr dans une tude pilote de l’association paclitaxel+cisplatine+pirubicine chez 40 malades :
     – Cancer 2000;89:1547-1554.
     Au cours d’une rechute aprs traitement paclitaxel/platine, serait efficace en monothrapie:
     – Gynecol Obstet 2000;79:211-215
  3. CANCER DU SEIN METASTASE (principale)
     Cancer du sein mtastatique, en cas de rsistance la chimiothrapie conventionnelle.
     – JAMA 1994;271:1818.
     – Sem Hop Paris 1995;71:692-705.
     Taux de rponse objective : 25 60%.
     Taux de rponse complte : 4 12%.
     Utilis en association la vinorelbine :
     – J Clin Oncol 1999;17:74-81.
     En association la daunorubicine, serait suprieur la combinaison 5FU / doxorubicine / cyclophosphamide (tude randomise de 267 malades) :
     – Eur J Cancer 1999;35,Suppl3:314.
     Etude pilote de l’association paclitaxel-cisplatine chez 32 malades atteints de formes volues rsistant aux anthracyclines. 50% de rponses, en gnral partielles :
     – Cancer 2000;88:1863-1868.
     L’association la vinorelbine a permis d’obenir 46% de rponses partielles ou totales chez 48% des 50 malades traites :
     – Cancer 2000;88:2731-2738.
  4. LYMPHOME NON HODGKINIEN (secondaire)
     A hautes doses, efficace contre les rechutes graves, en association avec le cyclophosphamide:
     – Br J Haematol 1998;103:678-683.
  5. CANCER ORL ( confirmer)
     – Sem Hop Paris 1995;71:710-717.
  6. CANCER DE LA TETE ET DU COU ( confirmer)
     Efficacit comparable celle des traitements usuels:
     – Cancer 2000;89:2587-2596
  7. CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES ( confirmer)
     En cas de cancer du poumon, l’exception du cancer du poumon petites cellules :
     – Sem Hop Paris 1995;71:710-717.
     Cancer du poumon non petites cellules, tude de phase II dans les formes mtastases :
     – Cancer 1997;79:724-729.
     Etude pilote de l’association paclitaxel- pirubicine chez 32 malades atteints de formes mtastases : 16 rponses partielles et tolrance satisfaisante :
     – Cancer 2000;89:89-96.
     Efficacit significative et tolrance satisfaisante dans une tude pilote de 50 malades atteints de formes volues traits par l’association paclitaxel+ifosfamide+cisplatine :
     – Cancer 2000;89:774-782.
     Etude pilote de l’association carboplatine+paclitaxel et radiothrapie chez 29 malades atteints de formes volues :
     – Cancer 2000;89:534-542.
     Etude pilote chez 35 malades atteints de formes mtastases de l’association paclitaxel/cisplatine/gemcitabine suggrant efficacit et bonne tolrance:
     – Cancer 2000;89:2622-2629
  8. PLEURESIE MALIGNE ( confirmer)
     Par voie intrapleurale; efficacit modre, 4 patients sur 15 sans rechute au bout d’un mois:
     – Anti Cancer Drugs 1997;8:563-573.
  9. CANCER DU TESTICULE ( confirmer)
     Tumeurs non sminomateuses du testicule.
  10. CANCER DE LA PROSTATE ( confirmer)
      Eude pilote chez 18 malades atteints de formes rfractaires l’hormonothrapie :
      – Cancer 2000;89:431-436.
  11. CANCER DE LA VESSIE ( confirmer)
      Etude de phase II (en cas de rsistance aux autres chimiothrapies) :
      – Cancer 1997;80:465-470.
  12. CANCER DE L’OESOPHAGE ( confirmer)
  13. CANCER DE L’ESTOMAC ( confirmer)
      Traitement palliatif:
      – Anti-cancer drugs 1998;9:307-310.
      Dans les formes mtastatiques ou rcidivantes, en association au 5-FU et au cisplatine, augmente la frquence des rponses compltes ou partielles sans augmenter la survie:
      – Cancer 1999;85:295-301.
  14. SARCOME DES PARTIES MOLLES ( confirmer)
      Etude pilote :
      – Cancer 1995;76:2248-2252.
  15. OSTEOSARCOME ( confirmer)
      Serait inefficace (tude pilote) :
      – Cancer 1996;78:741-744.
  16. ANGIOSARCOME ( confirmer)
      Chez 9 malades atteints d’angiosarcomes du scalp et de la face, 8 rponses majeures observes :
      – Cancer 1999;86:2034-2037
  17. SARCOME DE KAPOSI ( confirmer)
      Sarcome de Kaposi associ au SIDA, tude pilote positive :
      – Lancet 1995;346:26-28.
      Sarcome de Kaposi associ au SIDA, rmission partielle ou rarement complte chez 59% des 56 malades traits :
      – J Clin Oncol 1999;17:1876-1883.
  18. TUMEUR GERMINALE EXTRAGONADIQUE ( confirmer)
      Etude pilote; le paclitaxel aurait une efficacit limite dans les formes volues:
      – Cancer 1998;82:1381-1386.
  19. CANCER EPIDERMOIDE ( confirmer)
      Etude chez 30 malades prsentant un carcinome pidermode de la tte et du cou:
      – Cancer 1998;82:2270-2274.
  20. CANCER DU FOIE ( confirmer)
      Etude pilote dans le carcinome hpatocellulaire chez 20 malades: pas d’effet dcelable du paclitaxel:
      – Br J Cancer 1998;78:34-39.
      Etude pilote chez 16 malades prsentant des formes volues:
      – Eur J Cancer 1998;34:1290-1292.
  21. CANCER DU PANCREAS ( confirmer)
      Ralentissement de la progression de la maladie chez des malades chez qui la gemcitabine avait chou :
      – Anticancer Drugs 2000;11:635-638.

  Effets secondaires

  2. HYPERSENSIBILITE (CERTAIN FREQUENT)
     Le plus souvent dans les minutes suivant le dbut de la perfusion.
     Le risque serait accru en cas d’allergie prexistante aux piqures d’abeille :
     – Lancet 2000;355:288-289.
  3. OEDEME ANGIONEUROTIQUE (CERTAIN FREQUENT)
  4. CHOC ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN FREQUENT)
     Deux cas, malgr un traitement prventif par de fortes doses de corticodes :
     – Gynecol Oncol 1995;56:316-318.
     Pourrait tre d au crmophor ncessaire pour mettre le paclitaxel en solution :
     – Sem Hop Paris 1995;71:718-725.
  5. BRONCHOSPASME (CERTAIN FREQUENT)
     Un cas associ une hypertension artrielle et un oedme pulmonaire :
     – Ann Oncol 1995;6:852.
  6. URTICAIRE (CERTAIN FREQUENT)
  7. DERMATOSE PUSTULEUSE (A CONFIRMER )
     Un cas de dermatose pustuleuse gnralise dbutant aprs 5 jours de traitement :
     – Int J Dermatol 1997;36:559-560.
  8. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN FREQUENT)
     Deux cas svres d’hypotension orthostatique :
     – Gynecol Oncol 1993;51:277-280.
  9. HYPERTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
     Deux cas, immdiatement aprs l’injection :
     – Cancer Invest 1996;14:340-342.
  10. DYSPNEE (CERTAIN RARE)
  11. TACHYCARDIE (CERTAIN FREQUENT)
      Un cas chez une femme sans antcdents cardiaques, positif lors de la rintroduction:
      – Anticancer Drugs 1997;8:714-716.
  12. TROUBLE VASOMOTEUR (CERTAIN FREQUENT)
  13. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN )
      Le nadir de la dpression mdullaire survient vers le 11me jour
  14. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Dbute habituellement 8-10 jours aprs administration et disparat compltement en 15-20 jours. La neutropnie est souvent importante.
      Pas de toxicit cumulative.
      Prvention possible par le filgrastime (G-CSF).
      Rfrence :
      – Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
  15. THROMBOPENIE (CERTAIN RARE)
  16. ANEMIE (CERTAIN RARE)
  17. LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (A CONFIRMER )
      Deux cas chez des femmes :
      – Leukemia 1999;13:1735-1740.
  18. ARYTHMIE (CERTAIN TRES RARE)
      Tachycardies auriculaires et ventriculaires.
      Cardiotoxicit :
      – Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
  19. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Blocs de degrs varis.
      – Lancet 1994;343:727-728.
      Cardiotoxicit :
      – Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
  20. BRADYCARDIE (CERTAIN FREQUENT)
      Habituellement asymptomatique.
      N’impose pas l’arrt du traitement lorsque la bradycardie est asymptomatique.
      Cardiotoxicit :
      – Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
  21. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal dcrit :
      – Ann Pharmacother 1996;30:1110-1112.
  22. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      NEUROPATHIE DIABETIQUE
      FORTE DOSE

      Neuropathie sensitive distale et symtrique, gnralement lie la dose
      Principalement sensitive :
      – Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
      Un cas, au site d’extravasation, lentement rversible en 3 semaines et rapparition lors d’une perfusion ultrieure :
      – J Nat Cancer Inst 1996;88:1320.

  23. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      Habituellement transitoires, secondaires la neuropathie.
      5 cas associes des arthralgies, traits avec succs par glutamine per os (10 g 3 fois par jour):
      – J Clin Oncol 1998;16:3918-3919.
  24. DOULEUR ARTICULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      5 cas associes des myalgies, traits avec succs par glutamine per os (10 g 3 fois par jour):
      – J Clin Oncol 1998;16:3918-3919.
  25. ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
      Pratiquement constante et toujours rversible :
      – Sem Hop Paris 1995;71:718-726.
  26. DERMATITE POST-RADIOTHERAPIQUE(RECIDIVE) (A CONFIRMER )
      Un cas, 4 jours aprs l’instauration du traitement, 4 semaines aprs l’arrt de la radiothrapie:
      J Clin Oncol 1995;13:305
  27. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
  28. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
  29. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
      Diarrhe clostridium difficile; frquence estime 2% doses standard, 20% fortes doses (tude de 3 ans sur 624 patients):
      – Gynecol Oncol 1998;71:104-107.
  30. STOMATITE (CERTAIN FREQUENT)
      Pourrait tre prvenue par la levogluatmide:
      – Ann Pharmacother 200:34:300-303
  31. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
  32. CONSTIPATION (CERTAIN FREQUENT)
  33. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
  34. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
  35. DOULEUR AU POINT D’INJECTION (CERTAIN RARE)
  36. VEINITE AU POINT D’INJECTION (A CONFIRMER )
      Thrombose de la veine utilise pour la perfusion :
      – Lancet 1994;343:727-728.
  37. NECROSE CUTANEE (A CONFIRMER )
      Un cas aprs extravasation :
      – Pharmacotherapy 1997;17:163-165.
  38. MORT SUBITE (A CONFIRMER )
      – Lancet 1993;342:1232-1233.
  39. TROUBLE DE LA VISION (CERTAIN )
      Neuf cas de scotome scintillant au cours de la perfusion, chez trois d’entre eux, persistance d’une atteinte du nerf optique :
      – J Natl Cancer Inst 1994;86:1099-1101.
      Six cas de phosphnes au cours de la perfusion :
      – J Clin Oncol 1994;12:1741-1742.
      Un cas de ccit d’installation brutale, associe des scotomes avec prsence d’une hmianopsie bilatrale attribue un vasospasme, partiellement rversible l’arrt du traitement:
      – Ann Oncol 1997;8:1053.
  40. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas, une semaine aprs la premire cure :
      – J Clin Oncol 1995;13:534-535.
      Deux cas dcrits avec infiltrats pulmonaires transitoires :
      – Ann Intern Med 1996;124:278.
  41. ATAXIE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit, transitoire:
      – Ann Oncol 1997;8:812-813.
  42. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit: infarctus crbral multiple embolique, 3 jours aprs la perfusion:
      – Clin Oncol R Coll Radiol 1994;6:202-203.
  43. ENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
      A confirmer: un cas dcrit, transitoire (4 6 heures), aprs le 2me et le 3me cycle de traitement:
      – Neurology 1996;46:1590-1599.
  44. TOXICITE AUDITIVE (A CONFIRMER )
      Un cas lors d’une association avec la vinorelbine, non rversible l’arrt du traitement:
      – Eur J Cancer 1998; 34:1133.
  45. ONYCHOLYSE (A CONFIRMER )
      4 cas chez des femmes traites pour un cancer de l’ovaire :
      – Ann Pharmacother 1999;33:584-586.
      Cinq cas dcrits, surtout aprs traitement prolong. Peut-tre favoriss par l’exposition au soleil :
      – Cancer 2000;88:2367-2371.

  Effets sur la descendance

  2. TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
     Chez le lapin.
  3. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE

  Pharmaco-Dépendance

  2. NON

  Précautions d’emploi

  2. HYPERBILIRUBINEMIE
     Une rduction de la posologie de 50% est conseille.
  3. CARDIOPATHIE
     En particulier, troubles du rythme ou de la conduction pr-existants, insuffisance cardiaque.

  Contre-Indications

  2. GROSSESSE
     Tratogne chez l’animal.
  3. ALLAITEMENT
     Information manquante.
  4. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE
  5. HYPERSENSIBILITE AU CREMOPHOR

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie et mode d’administration

  Dose usuelle par perfusion veineuse : cent soixante-quinze milligrammes par mtre carr de surface corporelle (175 mg/m2) administrs en 3 heures ou en 24 heures, avec un intervalle de trois semaines entre chaque cure.
  La posologie sera ajuste selon la
  tolrance hmatologique. En cas de neutropnie svre (nombre de neutrophiles infrieur 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie priphrique svre, les doses doivent tre rduites de 20% lors des cures suivantes.
  Avant l’administration de
  paclitaxel, tous les patients doivent recevoir un traitement prventif associant corticode, antihistaminique et antagoniste des rcepteurs H2 (dexamethasone 20 milligrammes per os 12 h et 6h avant le paclitaxel; diphenydramine 50 mg IV; cimetidine
  300mg ou ranitidine 50 mg IV, 30 60 mns avant le paclitaxel).
  La squence d’administration est importante: la clairance du paclitaxel est significativement plus basse quand il suit plutt que quand il prcde le cisplatine:
  – Drugs 1994;48:794-847.
  De
  fortes doses en intraveineux sont utilises dans les protocoles de traitement avant autogreffe de molle ou de cellules souches hmatopoetiques, dans les tumeurs solides.
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  REPARTITION
  95
  à 98
  %
  lien protines plasmatiques
  
  – 2 –
  DEMI VIE
  0.27
  heure(s)
  alpha
  
  – 3 –
  DEMI VIE
  3.90
  heure(s)
  bta
  
  – 4 –
  ELIMINATION
  voie biliaire
  
  – 5 –
  ELIMINATION
  5
  à 6
  %
  voie rnale

  Absorption
  Administr en perfusion veineuse.
  Les concentrations plasmatiques, corrls la dose de faon linaire, sont comprises entre 0,8 et 1,5 microMole/l aux doses utilises en clinique.

  Répartition
  Importante diffusion et fixation tissulaire.
  Liaison aux protines plasmatiques : 95-98 %.
  La distribution et l’limination sont dose-dpendante et saturable, ce qui est particulirement important quand l’administration est faite fortes doses ou en
  courtes perfusions.
  L’efficacit anticancreuse est peu corrle avec les paramtres pharmacocintiques.
  
  Demi-Vie
  La disparition plasmatique se fait de faon biphasique : les demi-vies moyennes alpha et bta sont respectivement de 0,27 heures et de 3,9 heures (perfusion de 24 heures). La demi-vie ne varie pas avec la dose administre.
  
  Métabolisme
  Mtabolisme hpatique par les cytochromes P450 (CYP2C et CYP3A).
  
  Elimination
  * Voie biliaire :
  Principale voie d’limination.

  * Voie rnale :
  L’excretion urinaire survient en premier au cours de la perfusion et ne concerne que 5 6% de la dose administre.
  

  Bibliographie

  – J Clin Oncol 1993;11:2324-2329.
  – Brochure produit TAXOL 1994, Laboratoires Bristol-Myers Squibb.(Cration)
  – Pharmacotherapy 1994;14,1:3-34.(Cration)
  – Ann Pharmacother 1994;28:S5-S34.
  – Drugs 1994;48:794-847.
  – N Engl J Med 1995;332:1004-1014.(110
  rfrences)
  – Sem Hop Paris 1995;71:677-760.
  – Drugs 1998;55:5-30. (Revue gnrale)
  – Drugs 1998;55:5-30.
  – Lancet 2000;355:1176-1178.(43 rfrences)
  – Dossier du CNHIM 2001;22:283
  

  Spécialités

  Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

  Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

  • Attention ! Donnes en date de janvier 2000.

  • TAXOL (BELGIQUE)
  • TAXOL (SUISSE)
  • YEWTAXAN (AFRIQUE DU SUD)

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