INDINAVIR SULFATE

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INDINAVIR SULFATE

Introduction dans BIAM : 14/1/1997
Dernière mise à jour : 22/3/2001
Etat : valide

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d’action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d’administration
  • Posologie & mode d’administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (2R,4S)-2-benzyl-5-[(2S)-2-[(1,1-dimthylthyl)carbamoyl]-4-(3-pyridylmthyl)piprazin-1-yl]-4-hydroxy-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indn-1-yl]pentanamide

    Ensemble des dénominations


    CAS : 157810-81-6
    DCIMr : SULFATE D’INDINAVIR

    autre dnomination : SULFATE D’INDINAVIR

    bordereau : 3056

    code exprimentation : L 735 524

    code exprimentation : MK-639

    dcim : sulfate d’indinavir

    sel ou driv : RITONAVIR

    sel ou driv : SAQUINAVIR

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : INDINAVIR

    Regime : liste I
    Remarque sur le regime : JO 28/10/1997

    Proprietés Pharmacologiques

    2. ANTIVIRAL (principale certaine)
    3. ANTIRETROVIRAL (principale certaine)
    4. INHIBITEUR DE LA HIV-1 PROTEASE (principale certaine)
    5. ANTIPROTEASE (principale certaine)
    6. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214
    7. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    Mécanismes d’action

    2. principal
      Bloque la rplication virale en inhibant de manire comptitive la protase virale qui permet le clivage des prcurseurs polyprotiques viraux en protines virales matures et infectieuses. Cette activit s’exerce sans affecter les protases humaines.
      Possibilit d’mergence de souches rsistantes de VIH.

    Effets Recherchés

    2. ANTIVIRAL (principal)
      Inhibiteur des protases du VIH.

    Indications Thérapeutiques

    2. INFECTION A VIH (principale)
      En association avec les antiviraux analogues des nuclosides.
      Ralentirait l’volution en association la zidovudine et la lamivudine (essai randomis positif) :
      – N Engl J Med 1997;337:725-733.
      L’association d’emble des trois antiviraux (indinavir, zidovudine, lamivudine) est plus efficace que leur administration squentielle :
      – JAMA 1998;280:35-41.
      Revue de cette indication (243 rfrences) :
      – Drugs 1999;58:1166-1203.
      En traitement prventif de sujets ayant subi une exposition professionnelle accidentelle, a t mal tolr (troubles digestifs principalement) :
      – Lancet 2000;355:722-723.
    3. SIDA (principale)
    4. EXPOSITION ACCIDENTELLE AU VIH (information ngative)
      Etude de 28 cas confirmant la mauvaise tolrance de l’indinavir prescrit en association, les effets secondaires observs disparaissant aprs la suppression du seul indinavir :
      – Lancet 2000;355:722-723.

    Effets secondaires

    2. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
    3. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
    4. CEPHALEE (CERTAIN FREQUENT)
    5. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
    6. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN FREQUENT)
    7. ASTHENIE (CERTAIN FREQUENT)
    8. DYSGUEUSIE (CERTAIN FREQUENT)
    9. SECHERESSE DE LA PEAU (CERTAIN FREQUENT)
    10. RASH (CERTAIN FREQUENT)
      Est survenu chez 67% des 110 malades suivis dans les 2 premires semaines du traitement; d’abord localis, puis gnralis. Prurigineux; cde le plus souvent spontanment malgr la poursuite du traitement, mais entrane l’arrt du traitement chez 40% des patients :
      – Ann Pharmacother 1999;33:17-21.
      Un cas d’ruption maculopapulaire prurigineuse gnralise quelques heures aprs une premire prise :
      – Pharmacotherapy 1999;19:1328-1330.
    11. ERYTHRODERMIE (A CONFIRMER )
      Un cas associ une fivre, des douleurs abdominales et une insuffisance rnale, rversible l’arrt du traitement: l’exfoliation n’a t que tardive et superficielle.
      – Clin Infect Dis 1997;25:1268-1269.
    12. PERIONYXIS (CERTAIN RARE)
      42 cas de perionyxis avec granulome pyognique au niveau du gros orteil chez des malades HIV+ (frquence estime 4% des sujets traits) :
      – N Engl J Med 1998;338:1776-1777.
    13. ONYXIS (A CONFIRMER )
      Dans une tude cas-tmoins chez 54 patients HIV+, le risque relatif serait voisin de 11 :
      – AIDS 1999;13:2181-2182.
    14. ALOPECIE (A CONFIRMER )
      10 cas chez des homosexuels au cours d’une trithrapie. Chute diffuse des poils dbutant au cours des 6 premiers mois du traitement. Cette chute toucherait plus le corps que le scalp et serait rversible l’arrt :
      – N Engl J Med1999;341:618.
    15. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)
    16. PRURIT (CERTAIN RARE)
    17. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)
    18. DYSURIE (CERTAIN RARE)
    19. REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN (CERTAIN RARE)
    20. HYPERESTHESIE (CERTAIN RARE)
    21. PARESTHESIE (CERTAIN RARE)
    22. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas rendant le patient incapable de marcher:
      – Infection 1998;26:250-251.
    23. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)
    24. LITHIASE URINAIRE (CERTAIN RARE)
      Un cas probablement du la cristallisation du produit dans les tubules rnaux :
      – N Engl J Med 1997;336:138-139.
      Dans une tude sur 240 patients, prsence de cristaux d’indinavir chez 20% des patients (dont la plus grande partie est reste asymptomatique) :
      – Ann Intern Med 1997;127:119-125.
      Deux cas avec obstruction urtrale (il s’agit probablement de calculs composs d’indinavir ou de ses mtabolites) :
      – Am J Kidney Dis 1997;30:558-560.
      Analyse de 46 calculs contenant pour la plupart de l’indinavir seul ou en association avec des sels de calcium; prvention par hydratation pendant et aprs les prises.
      – Presse Med 1997;26:1612-1615.
      Un cas attribu un apport hydrique insuffisant:
      – Clin Infect Dis 1997;25:1270-1271.
      Un cas aprs 6 semaines de traitement (calcul compos d’indinavir) :
      – J Urol 1997;158:2228.
      Lithiase rnale; 2 cas l’origine d’une anurie et d’une insuffisance rnale aigu :
      – J Urol 1998;159:498-499.
      La lithiase pourrait tre prvenue par l’acidification de l’urine:
      etude chez 14 malades: lithiase urinaire chez 9% (1 seul patient )
      – Presse Med 1998;27:465-467.
      Un cas aprs 4 mois de traitement :
      – J Urol 1998;159:2074.
      Aspect en imagerie : calculs radiotransparents :
      – J Urol 1999;161:1085-1087.
      Augmentation de l’incidence de lithiase rnale mdicamenteuse chez les sujets VIH+ coinfects par le virus C ou B de l’hpatite :
      – Antiviral Therapy 2000;5:3-5.
      Un cas avec hydronphrose unilatrale :
      – Ann Pharmacother 2000;34:1414-1418.
      Selon une tude canadienne, l’incidence pourrait tre de 43% avec un dlai moyen de formation de 23 semaines :
      – J Urol 2000;164:1895-1897.
    25. CRISTALLURIE (CERTAIN )
      – Am J Kidney Dis 1997;30:558-560.
      – N Engl J Med 1999 ; 340 : 1329.
      Un cas avec hydronphrose unilatrale :
      – Ann Pharmacother 2000;34:1414-1418.
    26. INSUFFISANCE RENALE (CERTAIN )
      Secondaire la prcipitation intratubulaire de cristaux d’indinavir, rversible l’arrt du traitement :
      – N Engl J Med 1997;336:138-140.
      Un cas sans PBR (ponction biopsie du rein) :
      – Ann Pharmacother 1997;31:1146-1149.
      2 cas d’insuffisance rnale aige rversible, ds des lithiases rnales:
      – Am J Kidney Dis 1997;30:558-560.
      Insuffisance rnale aige rversible; un cas chez une enfant:
      – AIDS 1998;12:954-955.
      Un cas d’insuffisance rnale modre, associe une osinophilurie et une lithiase tubulaire:
      – Clin Nephrol 1998;50:194-196.
    27. NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas aprs 3 semaines de traitement chez un garon de 16 ans hmophilique sropositif :
      – Ann Pharmacother 1997;31:1146-1149.
      Un autre cas aprs 8 semaines de traitement:
      – Ann Pharmacother 1998;32:843-844.
    28. CREATININEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Augmentation modre et rversible chez 43% des 106 malades traits, alors que le ritonavir ou le nelfinavir taient sans effet notable chez 61 autres malades:
      – AIDS 1998;12:F249-F254.
    29. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
    30. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Conjugue ou non.
    31. THROMBOSE PORTALE (CERTAIN )
      Deux cas de thrombose portale, l’origine de ruptures de varices gastro-oesophagiennes.
      – AIDS 1997;11:1657-1658.
    32. ACCIDENT THROMBOEMBOLIQUE (A CONFIRMER )
      Les inhibiteurs de protase pourraient augmenter le risque de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire :
      – Am J Med 1999;107:624-626.
    33. MACROCYTOSE (CERTAIN RARE)
    34. ANEMIE HEMOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas aprs dix jours de traitement 2,4 grammes par jour :
      – Presse Med 1997;26:1578.
      Un cas d’anmie hmolytique aigu et rversible :
      – AIDS 2000;14:465-466.
    35. THROMBOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – AIDS 1996;10:678-680.
    36. HEMORRAGIE (A CONFIRMER )
      Leur frquence pourrait tre accrue lors de l’utilisation d’antiprotases chez les hmophiles :
      – Can Adv Drug React Newletter Jan 1997,7.
    37. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN )
      Trois cas dcrits dbutant aprs 3 10 jours de traitement dont un cas fatal :
      – Lancet 1997;349:924-925.
      Un cas associ des pisodes hmorragiques chez un patient hmophilique et 3 cas cits :
      – Lancet 1997;350:364.
      Article sur l’hepatotoxicit de l’indinavir:
      – Int J STD/AIDS 1998;9:53.
      Apparaitrait chez 7% des patients et dbuterait 1 mois en moyenne aprs l’instauration du traitement; rversible dans 7 cas sur 8 l’arrt; les 7 patients ont bien tolr un autre inhibiteur de protase:
      – AIDS 1998;12:1722-1724.
    38. DIABETE (CERTAIN )
      Lettre envoye par la FDA aux praticiens (incidence<1%), le dlai moyen d'apparition est de 76 jours :
      – Reactions 1997;656:3.
      Trois cas:
      – Ann Intern Med 1997;127:948.
      UN cas d’acidoctose avec rsistance l’insuline:
      – AIDS 1998;12:1399-1400.
      Etude sur 67 patients traits par diffrents inhibiteurs de protases montrant une rduction de la tolrance au glucose et une rsistance l’insuline :
      – AIDS 1998;12:F167-F173.
      Un cas chez un patient ayant des antcdents familiaux, rversible l’arrt, positif la suite d’une rintroduction. Les auteurs prconisent une surveillance de la glycmie des patients traits par des inhibiteurs de protases :
      – Can Med Assoc J 1999 ; 161 : 161-164.
      Un cas de diabte cto-acidose aprs 13 mois de traitement chez un siden de mre diabtique. Pourrait tre d un dficit de transformation de la pro-insuline en insuline :
      – AIDS 1999;13:1987-1989.
      Deux cas aprs 6 et 9 mois de traitement :
      – Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:675-677.
    39. PANCREATITE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal chez une patiente recevant galement de la stavudine :
      – J Antimicrob Chemother 2000;45:411-412.
    40. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Six cas :
      – Lancet 1997;350:713-714.
      Ncessite un contrle de la glycmie avant l’instauration du traitement, puis tous les 3 mois durant la premire anne:
      – Pharmacotherapy 1999;19:114-117.
    41. GYNECOMASTIE (A CONFIRMER )
      Un cas aprs 4 mois de traitement chez une femme, lentement rversible l’arrt :
      – Clin Infect Dis 1997;25:937-938.
      Un cas :
      – AIDS 1998;12:681-682.
    42. TROUBLE DE LA LIBIDO (A CONFIRMER )
      Perte de la libido:
      – Lancet 1999;353:810-811.
    43. LIBIDO(DIMINUTION) (A CONFIRMER )
    44. TROUBLE DE L’EJACULATION (A CONFIRMER )
      – Lancet 1999;353:810-811.
    45. IMPUISSANCE (A CONFIRMER )
      – Lancet 1999;353:810-811.
    46. LIPODYSTROPHIE (CERTAIN )
      Huit cas apparaissant aprs 2 12 mois de traitement :
      – AIDS 1998;12:F37-F39.
      94 cas rapports la pharmacovigilance australienne :
      – Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Plus frquente et plus svre en cas de traitement associant 2 antiprotases (atrophie graisseuse dans toutes les rgions du corps sauf l’abdomen) :
      – AIDS 1998;12:F51-F58.
      4 cas avec localisations dorsocervicales et submandibulaires de type Cushingode:
      – Clin Infect Dis 1998;27:65-67.
      Atrophie graisseuse priphrique avec hypertrophie centrale, plus viscrale que sous-cutane. Souvent associe une hypertRiglycridmie et une hyperinsulinmie:
      – Inpharma 1998;1149:20-21.
      Un cas de ‘bosse de bison’ aprs 6 mois de traitement:
      – Lancet 1997;350:1596.
      2 cas de ‘bosse de bison’ lors de l’association avec le saquinavir aprs 15 et 19 mois de traitement:
      – Ann Intern Med 1998;129:164.
      Mise au point sur les lipodystrophies la suite du 12th World AIDS Conference de Juin 98: la frquence serait identique chez les hommes et chez les femmes: de 6 60% suivant les tudes; le mcanisme pourrait tre d l’inhibition de 2 protines impliques dans le mtabolisme lipidique (CRABP1 et LRP) qui prsentent une homologie de squence avec le site catalytique de la protase de HIV1; les lipodystrophies sont associes une lvation des triglycrides, une baisse du HDL cholestrol, une lvation des taux plasmatiques d’insuline:
      – Reaction 1998;713:3-4.
      Trouble de la rpartition des graisses: plus abondante au niveau du tronc et moins abondante au niveau des membres et du visage; pas de consquences mtaboliques graves connues :
      – Prescrire 1998;18:766-767.
      Un cas associ une hypercholestrolemie, une hypertriglycridmie, une rsistance l’insuline, une rduction de la tolrance au glucose :
      – N Engl J Med 1998;339:1296.
      L’apparition de lipodystrophies pourrait tre, selon certains auteurs, dues l’infection par le VIH, et l’allongement de la survie sous inhibiteurs de protases :
      – BMJ 1999;318:122.
      Un cas chez une femme aprs 6 mois de traitement, associ une hyperlipidmie :
      – J Am Acad Dermatol 1999;40:635-636.
      – J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1925-1931.
      Un cas rgressif aprs administration de somatotropine :
      – Ann Intern Med 1999;131:313-314.
      Traitement possible par la somatropine chez des sidens traits par les inhibiteurs des protases. Activit mise en vidence chez 10 patients, aprs un traitement de 12 semaines par 6 mg/jour :
      – AIDS 1999;13:2099-2103.
      Autre rfrence :
      – AIDS 2000;14:37-49.
    47. OBESITE (A CONFIRMER )
      Obsit viscrale abdominale associe une hypertriglycridmie chez 10 patients:
      – Lancet 1998;351:871-875.
    48. DYSLIPOPROTEINEMIE (CERTAIN )
      – AIDS 2000;14:51-57.
    49. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
      – Infection 1999;27:77-81.
    50. PORPHYRIE AIGUE INTERMITTENTE (A CONFIRMER )
      Un cas de porphyrie aigu aprs 4 jours de traitement chez un patient alcoolique ayant des antcdents de porphyrie.
      – AIDS 1999 ; 13 : 622-623.
    51. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Le risque pourrait tre accru d’un facteur 5. Le rle des facteurs de risque prexistants reste valuer :
      – AIDS 1999;13:1796-1797.
    52. EPAULE GELEE (A CONFIRMER )
      Huit cas aprs 2 36 mois de traitement:
      – J Rheumatol 2000;27:2642-2646

    Effets sur la descendance

    2. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE
    3. NON TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
      Etude chez le rat, le lapin.

    Pharmaco-Dépendance

    2. NON

    Précautions d’emploi

    2. INSUFFISANCE RENALE
    3. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
      Rduire la posologie.
    4. LITHIASE RENALE
      Antcdents de lithiase rnale.

    Contre-Indications

    2. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE
    3. GROSSESSE
      Information manquante.
    4. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie et mode d’administration

    Dose usuelle par voie orale : huit cents milligrammes toutes les huit heures, au moins une heure avant ou deux heures aprs un repas.
    Utilisation habituelle en association avec d’autres antiviraux
    S’assurer d’une hydratation suprieure 1,5 litres/jour,
    en particulier lors d’antcdents de lithiase rnale.
    Rduire six cents milligrammes toutes les huit heures en cas d’insuffisance hpatique.

    Pharmaco-Cinétique

    – 1 –
    REPARTITION
    60
    %
    lien protines plasmatiques

    – 2 –
    DEMI VIE
    1.80
    heure(s)

    – 3 –
    ELIMINATION
    20
    %
    voie rnale

    Absorption
    Pic plasmatique 0,9 heure aprs une prise orale.
    Biodisponibilit jeun voisine de 30%, fortement rduite par la prise d’aliments protiques ou lipidiques mais non glucidiques.

    Répartition
    Liaison aux protines plasmatiques voisine de 60%.
    LCR: Etude chez 13 malades suggrant que les concentrations dans le plasma et dans le LCR sont quivalentes:
    – Lancet 1997;350:1823.

    Demi-Vie
    La demi-vie d’limination est en moyenne de 1,8 heures.

    Métabolisme
    Mtabolis par le cytochrome P450 3A4 en mtabolites inactifs.

    Elimination
    *Voie rnale : moins de 20% de la dose administre sont limins dans les urines.

    Bibliographie

    – Drugs 1996;51:701-712.
    – JAMA 1997;277:145-153.
    – Clin Ther 1998;20:2-25.
    – N Engl J Med 1998;338:1281-1292.
    – Drugs 1999;58:1166-1203.

    Spécialités

    Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

    • Attention ! Donnes en date de janvier 2000.

    • CRIXIVAN (USA)
    • CRIXIVAN (ANGLETERRE)

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