GEMCITABINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 27/1/1997
Dernière mise à jour : 26/4/2001
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Contre-Indications
• Voies d’administration
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  2′-dsoxy-2′,2′-difluorocytidine

  Ensemble des dénominations

  BANM : GEMCITABINE HYDROCHLORIDE
  
  CAS : 122111-03-9
  
  DCIMr : CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
  
  USAN : GEMCITABINE HYDROCHLORIDE
  
  autre dnomination : CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
  
  bordereau : 3062
  
  dcim : chlorhydrate de gemcitabine
  
  rINNM : GEMCITABINE HYDROCHLORIDE
  
  sel ou driv : CYTARABINE

  Classes Chimiques

  • PYRIMIDINE DERIVE

  Molécule(s) de base : GEMCITABINE

  Proprietés Pharmacologiques

  2. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
  3. ANTIMETABOLITE (principale certaine)
  4. ANTIPYRIMIDINE (principale certaine)
  5. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
  6. ANTIVIRAL (principale certaine)

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Analogue fluor de la cytarabine.
     Aprs transport dans la cellule, subit l’action de kinases conduisant successivement la formation de difluorodoxycytidine mono, di puis triphosphate. Ce dernier nuclotide exerce son rle cytotoxique en bloquant la synthse de l’ADN en inhibant comptitivement l’ADN polymrase et en bloquant aprs incorporation directe dans la chane d’ADN son longation. La difluorodoxycytidine triphosphate incorpore serait plus difficile exciser que le nucloside form partir de la cytarabine, ce qui pourrait expliquer le spectre d’activit plus large de la gemcitabine compar celui de la cytarabine.

  Effets Recherchés

  2. ANTICANCEREUX (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. CANCER DU PANCREAS (principale)
     Amliorerait la survie des malades atteints de forme avance :
     – Cancer 1996;78:633-638.
     Amlioration de la qualit de vie et augmentation de la survie 12 mois des cancers au stade avanc non oprable; activit suprieure au 5FU (essai contrl sur 126 patients) :
     – J Clin Oncol 1997;15:2403-2414.
     Autre rfrence :
     – Drugs 1997;59,Suppl2:447-472.
     Dans les cancers avancs ou mtastass, en association au fluorouracile, rponse clinique bnfique chez prs de la moiti des sujets: survie moyenne 1 an: 40%:
     – J Clin Oncol 1999;17:585-592.
     Diminution de l’intensit de la douleur et rduction des besoins en analgsiques; tude ouverte chez 2000 malades:
     – Cancer 1999;85:1261-1268.
     Etude pilote chez 43 malades :
     – Cancer 2000;88:2505-2511.
     Etude chez 42 malades ateints de formes volues de l’assocition gemcitabine/tegafur+uracile/folinate de calcium. Activit modre et faible toxicit:
     – Cancer 2000;89:1706-1713
  3. CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES (principale)
     Rfrence :
     – Drugs 1997;59,Suppl2:447-472.
     Dans le cancer non petites cellules, constitue le traitement de choix, en association au cisplatine :
     – Semin Oncol 1998;25(Suppl 9):27-34.
     L’association la vinorelbine est modrment efficace et bien tolre sauf chez les sujets de plus de 75 ans (risque d’aplasie mdullaire). Etude de 49 malades :
     – Cancer 1999;86:1463-1469.
     Son association au cisplatine devrait devenir le traitement standard (tude randomise versus cisplatine seul) :
     – J Clin Oncol 2000;18:122-130.
     Dans une tude pilote chez 32 malades, l’association gemcitabine-vinorelbine donne 25% de rponse et une tolrance satisfaisante :
     – Cancer 2000;88:557-562.
     Etude pilote chez 50 malades traits par l’association gemcitabine+vinorelbine (traitement de 2me ligne). Efficacit modeste mais bonne tolrance :
     – Cancer 2000;88:1353-1358.
     Son association la vinorelbine augmente l’effficacit de celle-ci :
     – J Clin Oncol 2000;18:2529-2538.
     Rponse tumorale de 30% et tolrance satisafaisante dans une tude pilote chez 54 malades atteints de formes volues traits par l’association gemcitabine+vinorelbine :
     – Cancer 2000;89:763-768.
     Taux de rponse de 50% et tolrance satisfaisante dans une tude de l’association doctaxel+gemcitabine+GM-CSF chez 34 malades :
     – Cancer 2000;89:516-522.
     Etude pilote chez 35 malades atteints de formes mtastases de l’association paclitaxel/cisplatine/gemcitabine suggrant efficacit et bonne tolrance:
     – Cancer 2000;89:2622-2629
  4. CANCER DE L’OVAIRE (principale)
  5. CANCER DU SEIN (principale)
  6. CANCER DE LA VESSIE ( confirmer)
     Taux de rponse voisin de 25%:
     – J Clin Oncol 1997;15:3441-3445.
     Associe au carboplatine, est aussi efficace et mieux tolre que le traitement standard dans des cancers volus localement ou mtastass Etude de phase III .405 patients randomiss :
     – J Clin Oncol 2000;18:3068-3077.
  7. CANCER DE L’URETERE (secondaire)
     Taux de rponse voisin de 25%:
     – J Clin Oncol 1997;15:3441-3445.
  8. MESOTHELIOME DE LA PLEVRE (information ngative)
     Pas d’effet dcel lors une tude pilote de 27 malades :
     – Cancer 1999;85:2577-2582.
  9. CHOLANGIOCARCINOME ( confirmer)
     Rponse partielle :
     – Onkologie 1999;22:498-501.
  10. MALADIE DE HODGKIN ( confirmer)
      Rponse complte ou partielle chez 6 patients sur 14, rfractaires au traitement habituel ou en rechute :
      – Haematologica 2000;85:926-929.
  11. HEPATOCARCINOME (information ngative)
      Pas d’effet significatif dcel dans une tude pilote chez 28 malades :
      – Cancer 2000;89:750-756.

  Effets secondaires

  2. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
  3. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
  4. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
  5. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (CERTAIN FREQUENT)
  6. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)
  7. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
  8. ANEMIE (CERTAIN RARE)
  9. ANEMIE HEMOLYTIQUE (A CONFIRMER )
     Un cas avec insuffisance rnale :
     – Nephrol Dial Transplant 1999;14:2523-2524.
  10. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
      Incidence faible du syndrome hmolytique et urmique : 0,015% chez 78 800 malades traits :
      – Cancer 1999;85:2023-2032.
      Deux cas aprs la prise de fortes doses cumules (28 et 38g) avec atteinte rnale ncessitant la mise sous dialyse :
      – Am J Nephrol 1999;19:590-593.
  11. ALOPECIE (CERTAIN RARE)
  12. RASH (CERTAIN RARE)
  13. PRURIT (CERTAIN RARE)
      Prurit anal: un cas svre observ plusieurs reprises lors de la perfusion IV; a pu tre ultrieurement prvenu par l’administration de dexamethasone; 5 autres cas ont t observs:
      – N Engl J Med 1999;25 Fev: 340.
  14. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
  15. MALADIE VEINO-OCCLUSIVE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas aprs 15 semaines de traitement, l’origine d’une insuffisance hpatique fatale en 8 jours:
      – Ann Oncol 1998;9:681.
  16. FIEVRE (CERTAIN RARE)
  17. OEDEME (CERTAIN RARE)
  18. OEDEME PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Trois cas dont 2 fatals (par insuffisance respiratoire) d’oedme pulmonaire non cardiognique :
      – Cancer 1997;80:286-291.
  19. MALADIE VEINO-OCCLUSIVE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit d’volution fatale:
      – Lung Cancer 2001;31:83-85
  20. SOMNOLENCE (CERTAIN RARE)
  21. DYSPNEE (CERTAIN RARE)
  22. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN TRES RARE)
  23. NEUROPATHIE VEGETATIVE (A CONFIRMER )
      Un cas dcrit. Ralentissement important et diffus de la motricit digestive (oesophage, estomac, colon), rgressif aprs l’arrt du traitement:
      -Lancet 1998;351:644
  24. ULCERATION MUQUEUSE (CERTAIN TRES RARE)
  25. PROTEINURIE (CERTAIN TRES RARE)
  26. HEMATURIE (CERTAIN TRES RARE)
  27. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
  28. BRONCHOSPASME (CERTAIN TRES RARE)
  29. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE AIGUE (A CONFIRMER )
      Trois cas dcrits de syndrome de dtresse respiratoire de l’adulte :
      – Cancer 1997;80:286-291.
      Un cas fatal par atteinte alvolaire diffuse:
      – Eur Respiratory J 1998;11:504-506.
      Un cas de toxicit pulmonaire d’volution fatale:
      – Cancer 1998;82:1800-1801.
  30. PNEUMONIE (A CONFIRMER )
      4 cas avec dyspne et toux :
      – Onkologie 1999;22:146-149.
      Un cas de pneumonie bilatrale associe une tachypne, une hypoxmie et une fibrillation auriculaire :
      – Ann Oncol 1999;10:997.
  31. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – J Clin Oncol 2000;18:697-698.
  32. FIBRILLATION AURICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas associ une pneumonie :
      – Ann Oncol 1999;10:997.
      Un cas de fibrillation auriculaire paroxystique dbutant aprs la premire dose et rcidivant lors d’administrations ultrieures:
      – Ann Oncol 2000;11:479-481
  33. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient ayant des antcdents de thrombose veineuse profonde :
      – Angiology 1999;50:1021-1025.

  Effets sur la descendance

  2. TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
     Etude chez le lapin.
  3. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE

  Pharmaco-Dépendance

  2. NON

  Contre-Indications

  2. GROSSESSE
     Tratogne chez l’animal.
  3. ALLAITEMENT
     Information manquante.
  4. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE
  5. ENFANT
     Information manquante.

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  

  Posologie et mode d’administration

  – Dans le cancer du pancras : un gramme par mtre carr en perfusion intraveineuse en trente minutes une fois par semaine pendant sept semaines, suivi d’une semaine de repos, puis chaque mois une fois par semaine pendant 3 semaines suivie d’une semaine
  de repos.
  – Dans le cancer du poumon : un gramme par mtre carr en perfusion intraveineuse en trente minutes une fois par semaine pendant trois semaines. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvel.
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  DEMI VIE
  0.50
  à 10
  heure(s)
  
  – 2 –
  ELIMINATION
  voie rnale
  
  – 3 –
  ELIMINATION
  voie fcale

  Absorption
  Rapidement distribue aprs injection veineuse.
  Le pic des concentrations intracellulaires est atteint 30 min aprs l’arrt de la perfusion. Les concentrations intracellulaires augmentent avec la dose administre jusqu’ 350 mg/m2. Pour des posologies
  suprieures, les concentrations intracellulaires cessent de crotre (transport saturable).
  
  Répartition
  Le volume de distribution est d’autant plus important que la perfusion est prolonge.
  
  Demi-Vie
  La demi-vie augmente de 30 min 10 heures en fonction de l’augmentation du volume de distribution lui-mme conditionn par la dure de la perfusion.
  
  Métabolisme
  Mtabolise au niveau plasmatique par une cytidine daminase en 2,2′ difluorodoxyuridine inactive limine en 14 22 heures.
  
  Elimination
  *Voie rnale : limination dans les urines sous forme de 2,2′ difluorodoxyuridine (5% de la dose sont limins sous forme inchangs).
  *Voie fcale : environ 1% de la dose administre est limin dans les fces.
  

  Bibliographie

  – Am J Health-Syst Pharm 1997;54:162-170.
  – Drugs 1997;54:447-472
  .- Dossier du CNHIM 2001;22:214
  

  Spécialités

  Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

  Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

  • Attention ! Donnes en date de janvier 2000.

  • GEMZAR (USA)
  • GEMZAR (BELGIQUE)
  • GEMZAR (SUISSE)

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