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LOVENOX 500 mg/5 ml sol inj en fl multidoses (arrêt de commercialisation)

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 7/9/1999

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION INJECTABLE
  
  Etat : arrêt de commercialisation
  
  Laboratoire : BELLON

  Produit(s) : LOVENOX

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 3/4/1987
  2. publication JO de l’AMM 9/7/1987
  3. mise sur le marché 12/10/1987
  4. arrêt de commercialisation 1/9/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 555707-8
  
  1
  flacon(s)
  5
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 21/8/1987
  2. inscription liste sub. vénéneuses 31/1/1989
  3. radiation collectivités 1/7/1999

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : arrêt de commercialisation
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  A L’ABRI DE LA CHALEUR

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : EXPRIME POUR :
  
  Volume : 5
  ml

  Principes actifs

  • ENOXAPARINE SODIQUE 500 mg

  Principes non-actifs

  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
  • BISULFITE DE SODIUM conservateur (excipient)
  • ALCOOL BENZYLIQUE conservateur (excipient)

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B01A-B05.
     L’énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle l’intensité des activités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ont été dissociées.
     Elle est caractérisée par une activité anti-Xa élevée (100 UI/ml) et une faible activité anti-IIa ou antithrombinique (28 UI/ml). Le rapport entre ces 2 activités est de 3.6.
     Aux doses préconisées dans les différentes indications, l’énoxaparine n’allonge pas le temps de saignement. Aux doses prophylactiques elle n’entraîne pas de modification notable du TCA. Elle ne modifie pas l’agrégation plaquettaire, ni la fixation du fibrinogène sur les plaquettes.
     * Propriétés Pharmacocinétiques :
     Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
     – Biodisponibilité :
     Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100%; l’activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure. Elle est exprimée en UI anti-Xa et est de 0.18 + ou – 0.04 (après administration de 2000 UI), 0.43 + ou – 0.11 (après administration de 4000 UI) en traitement prophylactique, et de 1.01 + ou – 0.14 (après administration de 10000 UI) en traitement curatif.
     – Distribution :
     Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie apparente d’élimination de l’activité anti-Xa est supérieure pour l’énoxaparine, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l’ordre de 3 à 4 heures.
     Quant à l’activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l’activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
     – Métabolisme :
     Il s’effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).
     – Elimination :
     L’élimination de l’énoxaparine et de ses métabolites s’effectue par voie rénale (mécanisme non saturable) et par voie biliaire.
     * Populations à risque :
     Chez le sujet âgé :
     L’élimination est légèrement ralentie (demi-vie : 6 à 7 heures). Cette modification n’a pas d’influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la clairance de la créatinine de ces patients reste dans des limites acceptables c’est-à-dire faiblement altérée. En traitement curatif, la mesure de l’activité anti-Xa est recommandée.
     Chez l’insuffisant rénal sévère :
     Il est nécessaire d’effectuer un ajustement posologique dans le cas d’un traitement curatif et de contrôler l’activité anti-Xa circulante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
     Chez l’hémodialysé :
     Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez l’insuffisant rénal dialysé.
     Pendant la grossesse :
     Le passage transplacentaire des héparines de bas poids moléculaire est peu probable, mais à l’heure actuelle encore insuffisamment documenté

  Indications Thérapeutiques

  2. 
     – Traitement prophylactique de la maladie thrombo -embolique d’origine veineuse notamment en chirurgie orthopédique et en chirurgie générale.
     – Prévention de la coagulation du circuit de circulation extra -corporelle dans l’hémodialyse.

  Effets secondaires

  2. THROMBOPENIE
     D’authentiques thrombocytopénies, parfois thrombosantes, ont été rapportées. Leur prévalence est encore mal évaluée, leur prévention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systématique et régulière de la numération plaquettaire, ainsi que sur l’arrêt de l’héparine de bas poids moléculaire avant le 10ème jour.
  3. HEMORRAGIE
     Elles surviennent essentiellement en présence de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses.
  4. HEMATOME EPIDURAL (RARE)
     Condition(s) Exclusive(s) :
     RACHIANESTHESIE
     ANESTHESIE PERIDURALE DE NIVEAU ELEVE

     De rares cas d’hématomes intra-rachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’énoxaparine au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et d’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.

  5. NECROSE CUTANEE (RARE)
     Condition(s) Exclusive(s) :
     AU POINT D’INJECTION

     Quelques rares observations de nécrose cutanée survenant généralement au point d’injection, ont été signalées avec les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire. Ces phénomènes sont précédés par l’apparition de purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux, avec ou sans signes généraux. Dans ce cas, il est nécessaire de suspendre immédiatement le traitement.

  6. HEMATOME AU POINT D’INJECTION
     L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner l’apparition de petits hématomes au point d’injection. L’importance et la fréquence de ces derniers sont majorées par le non respect de la technique d’injection préconisée. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement.
  7. REACTION ALLERGIQUE (RARE)
     Cutanée ou générale, susceptible, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament.
  8. OSTEOPOROSE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE

     Le risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitements de plusieurs mois.

  9. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     Quantification :
     
     Les différentes spécialités d’héparines de faible poids moléculaire ont des concentrations exprimées dans des systèmes différents : unités non identiques ou milligrammes. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant et de respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.
  3. VOIE INTRAMUSCULAIRE
     Ne pas administrer par voie IM.
  4. ANESTHESIE
     Prudence en cas de rachianesthésie ou d’anesthésie péridurale, en l’absence de schéma thérapeutique validé.
  5. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     A/ Surveillance plaquettaire :
     
     Le risque de thrombocytopénie grave, parfois thrombosante, induite sous héparine et d’origine immunologique, existe aussi avec les héparines de bas poids moléculaire; il apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombocytopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux ci seront systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi. En outre le risque de récidive, en cas de réintroduction de l’héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment. En conséquence, une surveillance de la numération plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
     
     Trois situations peuvent se présenter : 1/ Sujets sans antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
     
     Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours, au delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
     
     En pratique, toute baisse significative (30 à 50% de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
     
     – un contrôle immédiat de cette numération,
     
     – la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée voire accentuée lors de ce contrôle,
     
     – le relais par les anticoagulants oraux, si une protection antithrombotique est encore nécessaire à ce stade. 2/ Sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
     
     La récidive, éventuellement gravissime, peut alors survenir après un délai très bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopénie induite par l’héparine dans le passé et la situation conduisant à la réexposition, d’une part, et la nature de l’héparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrégation plaquettaire in vitro peuvent être pratiqués mais leur sensibilité ne leur permet pas d’être prédictifs de façon absolue.
     
     Il convient donc :
     
     – à chaque fois que cela est possible, de recourir à d’autres moyens antithrombotiques,
     
     – si l’option d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire est néanmoins retenue, de renforcer dès le premier jour la surveillance clinique et biologique (numérations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la durée du traitement, en débutant immédiatement, si besoin, le traitement par les antivitamibnes K.
     
     – la mise en relation avec un laboratoire d’hématologie spécialisé. 3/ Phase aiguë d’une thrombocytopénie sous héparine :
     
     Dans tous les cas elle constitue une situation d’urgence.
     
     Dans ces conditions, la conduite à tenir ne repose pa sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro; en effet, seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement héparinique à l’origine de la thrombocytopénie et pouvant évoluer vers la thrombose.
     
     – si la poursuite de l’héparinisation semble indispensable :
     
     exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire. Toutefois, même si le test d’agrégation croisée in vitro est négatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopénie et/ou de la thrombose reste possible.
     
     – si la poursuite de l’héparinisation peut être évitée :
     
     on veillera à ce qu’elle soit immédiatement relayée par les anticoagulants oraux; un traitement anti-agrégant plaquettaire peut être envisagé durant le temps nécessaire à l’équilibration par l’antivitamine K.
     
     B/ Relais de l’héparine par les anticoagulants oraux :
     
     Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l’effet des anticoagulants oraux.
     
     En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’antivitamine K considéré, l’héparine doit être maintenue pendant toute la durée pour que l’INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable, c’est-à-dire compris entre 2 et 3.
     
     C/ Contrôle de l’activité anti-facteur Xa :
     
     * Traitement curatif :
     
     La mesure de l’activité anti-Xa peut être effectuée afin d’apprécier la sensibilité individuelle des patients en particulier en cas d’inefficacité clinique, d’hémorragies ou d’insuffisance rénale; le prélèvement doit être fait entre la 3ème et la 4ème heure après l’injection, en général au 2ème jour de traitement; la zone thérapeutique habituellement retenue se situe entre 0.5 et 1 UI anti-Xa/ml.
  6. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     Prudence.
  7. INSUFFISANCE RENALE
     Prudence.
  8. ULCERE DIGESTIF(ANTECEDENTS)
     Ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner.
     
     Prudence.
  9. MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
     Prudence.
  10. PERIODE POST-OPERATOIRE
      Après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.
      
      Prudence.
  11. GROSSESSE
      Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène des HBPM. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal aux cours d’études bien conduites sur deux espèces.
      
      Il n’existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l’énoxaparine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
      
      En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’énoxaparine pendant la grossesse.
      
      Si une anethésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l’anesthésie, pour un traitement préventif.
  12. ALLAITEMENT
      La résorption digestive chez le nouveau-né étant à priori improbable, un traitement par une héparine de bas poids moléculaire n’est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

  Contre-Indications

  2. THROMBOCYTOPENIE (absolue)
     Antécédents de thrombocytopénie sous énoxaparine ou sous une autre héparine, fractionnée ou non : l’utilisation est à éviter chaque fois que possible.
  3. MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES (absolue)
     Ou tendances hémorragiques, liées à des troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par l’héparine).
  4. LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER (absolue)
  5. ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE (absolue)
     En dehors de celle survenant sur prothèse mécanique.
  6. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT (absolue)
  7. INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
  8. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
  9. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
  10. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Associations avec l’acide acétylsalicylique, les Ains, le dextran, la ticlopidine.

  Surdosage

  Traitement
  
  En cas d’ingestion massive d’héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n’est, à priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
  Le surdosage accidentel
  après administration sous-cutanée de doses massives d’héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La neutralisation peut être effectuée par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
  
  La dose de protamine utile est fonction :
  – de la dose d’héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l’activité de 100 UI d’héparine de bas poids moléculaire),
  – du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec
  éventuellement une réduction des doses de l’antidote.
  Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa.
  Par ailleurs, la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation
  transitoire.
  Il peut alors être nécessaire de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
  

  Voies d’administration

  – 1 – SOUS-CUTANEE
  
  – 2 – INTRAARTERIELLE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  – Administration par voie sous-cutanée :
  * Chez les patients ne présentant pas de risque thrombo-embolique majeur, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d’une dose de vingt
  milligrammes (zéro millilitre deux (0.2) ) .
  En chirurgie générale, la première injection sera effectuée environ deux heures avant l’intervention.
  * Dans les conditions normales d’utilisation, Lovenox ne modifie pas les tests globaux de coagulation.
  Toute surveillance du traitement basée sur ces tests est donc inutile.
  * La durée du traitement coincidera avec celle de la persistance du risque thrombo-embolique, en général jusqu’à déambulation du patient (en moyenne sept à dix jours après
  l’intervention) .
  En chirurgie orthopédique, la première injection sera pratiquée douze heures avant l’intervention.
  – Administration par voie intra-vasculaire :
  En règle générale, l’utilisation de la voie intraveineuse n’est pas nécessaire compte tenu
  de l’excellente biodisponibilité de l’Enoxaparine.
  * Chez les patients bénéficiant de séances d’hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit de circulation extra-corporelle sera obtenue en injectant une dose de un milligramme
  par kilogramme dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance. Cette dose est en général suffisante pour une séance d’hémodialyse d’une durée de quatre heures. En cas d’apparition d’anneaux de fibrine, on pratiquera une nouvelle
  injection de zéro milligramme cinq (0.5) à un milligramme par kilogramme en fonction du délai jusqu’à la fin de la dialyse.
  .
  .
  Posologie Particulière :
  – Administration par voie sous-cutanée :
  Chez les patients à haut risque thrombo-embolique, en
  particulier dans le cadre de la chirurgie orthopédique, la posologie de Lovenox sera de quarante milligrammes (zéro millilitre quatre (0.4) ) , à raison d’une injection quotidienne.
  – Administration par voie intra-vasculaire :
  Chez les patients
  hémodialysés à haut risque hémorragique (en particulier dialyses pré ou post-opératoires) ou présentant un syndrome hémorragique en évolution, les séances de dialyse pourront être effectuées en utilisant une dose de zéro milligramme cinq (0.5) par
  kilogramme (abord vascualire double) ou de zéro milligramme soixante quinze (0.75) par kilogramme (abord vasculaire simple) .
  .
  .
  Mode d’Emploi :
  – Administration par voie sous-cutanée :
  *Technique d’injection :
  L’injection sous – cutanée de
  l’Enoxaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous – cutané de la ceinture abdominale antéro -latérale et postéro – latérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
  Les seringues pré –
  remplies sont prêtes à l’emploi et ne doivent pas être purgées avant l’injection.
  L’injection proprement dite consiste à introduire l’aiguille verticalement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané realisé entre le pouce et l’index de
  l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.
  

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