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GRANOCYTE 33.6 M UI poudre en flacon et solvant en seringue préremplie pour solution injectable (SC ou perf. IV) (Hôp)

Introduction dans BIAM : 14/12/1993
Dernière mise à jour : 4/12/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d'administration
  • Posologie et mode d'administration

    Identification de la spécialité


    Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
    Etat : commercialisé
    Laboratoire : RHONE POULENC RORER

    Produit(s) : GRANOCYTE

    Evénements :

    1. octroi d'AMM 6/12/1996
    2. publication JO de l'AMM 4/6/1997
    3. mise sur le marché 10/7/1997
    4. rectificatif d'AMM 20/12/1999

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 560166-1
    5 flacon(s) de lyophilisat verre
    5 seringue(s) pré-remplie(s) 1 ml verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 23/5/1997

    Lieu de délivrance : hôpitaux
    Etat actuel : commercialisé
    Matériel complémentaire : 2 aiguilles
    Conservation (dans son conditionnement) : 24 mois
    CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
    NE PAS CONGELER

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24 heure(s)
    CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C

    Régime : liste I
    Prix Pharmacien HT : 4420 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    Propriétés Thérapeutiques

    1. IMMUNOMODULATEUR (FACT. DE CROISSANCE GRANULOCYTAIRE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : L03A-A10.
      Granocyte 34 (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines dont l'activité régule la différenciation et la croissance cellulaires.
      Granocyte 34 est un facteur qui stimule les progéniteurs de polynucléaires neutrophiles comme cela a été démontré par l'augmentation dans le sang périphérique du nombre de CFU-S et CFU-GM.
      Granocyte 34 entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant son administration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante entre 1 et 10 microg/kg/j. A la dose recommandée, des administrations répétées entraînent une augmentation de la réponse biologique. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse au Granocyte 34 expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.
      L'administration de Granocyte 34 seul ou après chimiothérapie mobilise les cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells). Ces cellules peuvent être recueillies et administrées après chimiothérapie à haute dose, soit à la place soit en association à une greffe de moelle. Les PBPCs administrées obtenues par mobilisation avec Granocyte 34 se sont révélées capables de reconstituer l'hématopoïèse et d'accélérer la greffe. L'indépendance des patients vis-à-vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport à la greffe autologue de moelle.
      L'utilisation Granocyte 34 chez les patients qui reçoivent une greffe de moelle ou qui sont traités par une chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de la durée de la neutropénie et de ses complications associées.
      * Propriétés Pharmacocinétiques :
      La pharmacocinétique de Granocyte 34 est dépendante de la dose et du temps.
      Au cours d'administrations répétées, le pic sérique à la fin de la perfusion IV ou après injection SC est proportionnel à la dose injectée, sans qu'un effet cumulatif ait pu être mis en évidence.
      A la dose recommandée, la biodisponibilité absolue de Granocyte 34 est de 30 %. Le volume de distribution apparent (VDss) est approximativement de 1 l/kg et le temps de présence moyen proche de 7 h après administration SC.
      La demi-vie sérique apparente par voie SC est approximativement de 3-4 heures à l'état d'équilibre (administrations répétées) et plus courte (1-1.5 heure) après administrations IV répétées.
      La clairance plasmatique du rHuG-CSF est multipliée par 3 (de 50 à 150 ml/min) au cours d'administrations SC répétées.
      Granocyte 34 est peu éliminé dans l'urine sous forme inchangée (moins de 1 % de la dose) car il doit être métabolisé en peptides endogènes. A la dose recommandée lors d'administrations SC répétées, le pic est proche de 100 pg/ml/kg. Il existe une corrélation positive entre la dose et la concentration sérique et entre la réponse neutrophile et la quantité totale de Granocyte 34 retrouvée dans le sérum.

    Indications Thérapeutiques

    1. ***
      - Réduction de la durée des neutropénies et des complications associées chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une auto ou allogreffe de moelle osseuse.
      - Réduction de la durée des neutropénies et des complications associées chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) au cours des chimiothérapies connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.
      - Mobilisation autologue des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPC : Peripheral Blood Progenitor Cells).
      Remarque : l'innocuité de l'utilisation de Granocyte 34 n'a pas été démontrée avec l'emploi des agents anticancéreux doués de myélotoxicité cumulative ou prédominant sur la lignée plaquettaire (nitrosourées - mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de Granocyte 34 pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.

    2. NEUTROPENIE POST-CHIMIOTHERAPIE

    Effets secondaires

    1. THROMBOPENIE
      - Dans les essais contrôlés, au cours de greffes de moelle, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par Granocyte 34 que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes.
      - La tolérance à Granocyte 34 dans le cadre de protocoles utilisant des agents cytotoxiques ayant une toxicité médullaire cumulative ou prédominant sur la lignée plaquettaire (nitrosourée-mitomycine) n'a pas été établie. L'utilisation de Granocyte 34 dans ce cas pourrait même entraîner une toxicité plaquettaire accrue.

    2. STOMATITE
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    3. FIEVRE
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    4. RASH
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    5. DIARRHEE
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    6. DOULEUR ABDOMINALE
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    7. VOMISSEMENT
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    8. ALOPECIE
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    9. SEPTICEMIE
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    10. INFECTION
      Cet événement indésirable était parmi ceux habituellement rencontrés dans les protocoles de conditionnement et était non imputable à Granocyte 34.

    11. REACTION DU GREFFON CONTRE L'HOTE
      L'effet du Granocyte 34 sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminée.

    12. DOULEUR OSSEUSE
      Observées avec une incidence d'environ 10% chez les patients traités par Granocyte 34.

    13. REACTION AU POINT D'INJECTION
      Observée avec une incidence de 5% chez les patients traités par Granocyte 34.

    Précautions d'emploi

    1. SYNDROME MYELOPROLIFERATIF
      Les G-CSF peuvent promovoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.
      L'innocuité et l'efficacité de Granocyte 34 chez les patients avec un syndrome myélodysplasique, une leucémie aiguë myéloïde ou une leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établis. Par conséquent, Granocyte 34 ne doit pas être utilisé dans les néoplasies myéloïdes, du fait de la possibilité de croissance tumorale.
      Les essais cliniques n'ont pas établi si Granocyte 34 influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.
      Une attention particulière doit donc être apportée dans l'utilisation de Granocyte 34 dans toute situation de syndrome préleucémique.
      Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, une attention particulière doit être apportée quant à la possibilité de survenue d'une croissance tumorale innatendue lors de l'utilisation d'un G-CSF.

    2. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
      Il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose supérieure ou égale à 50 000 / mm3 chez les 174 patients traités par 5 microgrammes par kilo et par jour (0.64 MUI par kilo et par jour) après greffe de moelle. Une numération de globules blancs supérieur à 70 000 / mm3 a été observée chez moins de 5 % des patients qui ont reçu une chimiothérapie et traités par Granocyte 34 à 5 microgrammes par kilo et par jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n'a été rapporté.
      Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers lors du traitement par Granocyte 34.
      Si le nombre de leucocytes dépasse 50 000 / mm3 après la date attendue du nadir, Granocyte 34 doit être arrêté immédiatement.
      Toutefois, lorsque Granocyte 34 est administré pour mobiliser des PBPC S , une suspension du traitement est recommandée si le nombre de leucocytes dépasse 70 000 / mm3.

    3. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
      L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies en cas d'insuffisance rénale sévère.

    4. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
      L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies en cas d'insuffisance hépatique.

    5. CHIMIOTHERAPIE
      - Risques associés à l'intensification des doses de chimiothérapie :
      L'innocuité et l'efficacité de Granocyte 34 doivent encore être établies dans le contexte d'intensification des doses de chimiothérapie.
      Granocyte 34 ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses établies des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec Granocyte 34, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.
      Précautions particulières dans la mobilisation des PBPC :
      - Choix de la méthode de mobilisation :
      Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que, par rapport à l'administration de Granocyte 34 seul, celle faite après chimiothérapie entraîne une mobilisation plus élevée de PBPCs, les mesures étant effectuées dans le même laboratoire. Cependant, le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.
      - Traitement antérieur par des agents cytotoxiques :
      Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimal acceptable de PBPCs (supérieur ou égale à 2 millions de cellules CD34 + /kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.
      La greffe des PBPCs devrait être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.
      - Détermination de la richesse des collections de PBPCs :
      Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées, compte tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34 + observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimal supérieur à 2 millions de cellules CD34 + /kg pour obtenir une récupération hématologique est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois, le seuil minimal n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2 millions de cellules CD34 + /kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.
      - Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive / radiothérapie extensive, la réponse biologique est parfois diminuée et la tolérance de Granocyte 34 n'a pas été établie.

    6. GROSSESSE
      L'innocuité de Granocyte 34 n'a pas été établie chez la femme enceinte.
      Les études animales chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de Granocyte 34, cependant, une augmentation de l'incidence des avortements spontanés a été observée chez le lapin mais aucune malformation n'a été remarquée.
      Au cours de la grossesse, le risque potentiel de Granocyte 34 sur le foetus doit être mis en balance avec le bénéfice attendu.

    7. ALLAITEMENT
      En l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel, le traitement par Granocyte 34 n'est pas recommandé chez les femmes allaitantes.

    8. SPORTIFS

    Contre-Indications

    1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT

    2. ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
      - Granocyte 34 ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie myélotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car si le médicament peut réduire la myélotoxicité, il n'a pas d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.
      - Granocyte 34, ne doit pas administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.

    3. SYNDROME MYELOPROLIFERATIF
      Néoplasie myéloïde.

    Surdosage

    Traitement
    Chez l'animal, les études de toxicité aiguë (jusqu'à un milligramme par kg et par jour chez la souris) et subaiguë (jusqu'à cent microgrammes par kg et par jour chez le singe) ont montré que les effets d'un surdosage se limitaient à une exacerbation réversible des effets pharmacologiques.
    Chez l'homme, des doses jusqu'à quarante microgrammes par kg et par jour n'ont pas été associées à des effets toxiques, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.
    Les effets d'un surdosage en Granocyte 34 n'ont pas été établis.
    Habituellement, l'arrêt du Granocyte 34 se traduit par une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 ou 2 jour, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50000 /mm3 a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de Granocyte 34, quarante microgrammes par kg et par jour (5.12 MUI par kg et par jour) le 5ème jour du traitement.

    Voies d'administration

    - 1 - SOUS-CUTANEE
    - 2 - INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    Posologie & mode d'administration


    Posologie usuelle :
    Le traitement doit être administré seulement en collaboration avec un établissement ayant l'expérience de l'oncologie et/ou de l'hématologie. La dose recommandée de Granocyte 34 est de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de cinq microgrammes (0.64 MUI) par kg et par jour :
    - dans la neutropénie induite par chimiothérapie pour la greffe de moelle osseuse,
    - après chimiothérapies cytotoxiques établies,
    - dans la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.
    Granocyte 34 est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1.8 m2 .
    Adulte :
    Pour la mobilisation de PBPCs avec Granocyte 34 seul, la dose recommandée est de dix microgrammes (1.28 MUI) par kg et par jour.
    - Après greffe de moelle, Granocyte 34 doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans cent ml de sérum salé isotonique ou en injection sous-cutanée, débutant le jour suivant la transplantation (cf Modalités de manipulation).
    L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec, si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50 % des patients auront récupéré un nombre normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement, de neutrophiles.
    - Après une chimiothérapie cytotoxique établie, Granocyte 34 doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour en injection sous-cutanée débutant le jour suivant la fin de la chimiothérapie (cf Modalités de manipulation). L'administration de Granocyte 34 doit être poursuivie jusqu'à ce que la date du nadir attendu soit dépassée et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable ou compatible avec l'arrêt du traitement, avec, si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Même si une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles apparaît dans les 2 premiers jours du traitement, le nadir survient habituellement plus tôt avec la poursuite du traitement et la récupération survient plus rapidement.
    - Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, Granocyte 34 doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de cent cinquante microgrammes (19.2 MUI) par m2 et par jour en injection sous-cutanée débutant le jour suivant la fin de la chimiothérapie jusqu'à ce que la date du nadir attendu soit dépassée et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau normal compatible avec l'arrêt du traitement.
    La leucaphérèse devrait avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34 + établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement prétraités par chimiothérapie, une leucaphérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimal acceptable supérieure à 2 millions de cellules CD34 + collectées par kg.
    - Pour mobiliser les PBPCs avec Granocyte 34 seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de dix microgrammes (1.28 MUI) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant quatre à six jours.
    La leucaphérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.
    Chez les patients qui n'ont pas été intensivement prétraités par chimiothérapie, une leucaphérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimal acceptable supérieure à deux millions de CD34 + collectées par kg.
    .
    Posologies particulières :
    * Patients âgés :
    - Les essais cliniques avec Granocyte 34 ont inclus un petit nombre de patients de plus de soixante dix ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez les sujets âgés. Des recommandations de doses ne peuvent donc pas être faites.
    * Enfants :
    - L'innocuité et l'efficacité de Granocyte 34 ont été établis chez des patients agés de plus de deux ans, au cours de greffes de moëlle.
    .
    Mode d'emploi :
    - Ajouter de façon aseptique le contenu extractible d'une seringue pré-remplie de solvant (1 ml d'eau pour préparations injectables) au flacon de Granocyte 34.
    - Agiter doucement jusqu'à dissolution complète (environ 5 secondes). Ne pas agiter vigoureusement.
    - Administrer immédiatement.
    - Dans le cas d'une perfusion IV, la dilution doit être effectuée dans une solution de NaCl isotonique.
    - Une dilution de Granocyte 34 à une concentration finale inférieure à 0.32 MUI/ml (2.5 microgrammes/ml) n'est pas recommandée.
    - Dans tous les cas, le produit ne doit pas être dilué à moins de 1 flacon de produit reconstitué dans : 100 ml pour Granocyte 34 de solution de NaCl isotonique.
    Une fois dilué dans une solution saline, Granocyte 34 est compatible avec les dispositifs de perfusion habituels (chlorure de polyvinyle).
    - Granocyte ne doit pas être reconstitué et dilué plus de vingt quatre heures avant administration et les solutions reconstituées doivent être conservées au réfrigérateur entre +2 et +8 degrés C.
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