LOVENOX 80 mg/0.8 ml solution injectable en seringue pré-remplie
LOVENOX 80 mg/0.8 ml solution injectable en seringue pré-remplie
Introduction dans BIAM : 6/2/1995
Dernière mise à jour : 12/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : BELLONProduit(s) : LOVENOX
Evénements :
- octroi d’AMM 17/3/1993
- publication JO de l’AMM 24/9/1993
- mise sur le marché 30/1/1995
- rectificatif d’AMM 12/5/2000
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 336059-0
2
seringue(s) pré-remplie(s)
0.80
ml
verreEvénements :
- inscription SS 17/1/1995
- agrément collectivités 9/2/1995
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
CONSERVER DANS SON EMBALLAGERégime : liste I
Réglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 102.15 F
Prix public TTC : 125.30 F
TVA : 2.10 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 336060-9
10
seringue(s) pré-remplie(s)
0.80
ml
verreEvénements :
- inscription SS 17/1/1995
- agrément collectivités 9/2/1995
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
CONSERVER DANS SON EMBALLAGERégime : liste I
Réglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 510.75 F
Prix public TTC : 580.10 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
Volume : 0.80
ml- ENOXAPARINE SODIQUE 80 mg
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-B05.
L’énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle l’intensité des activités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ont été dissociées.
Elle est caractérisée par une activité anti-Xa élevée (100 UI/ml) et une faible activité anti-IIa ou antithrombinique (28 UI/ml). Le rapport entre ces 2 activités est de 3.6.
Aux doses préconisées dans les différentes indications, l’énoxaparine n’allonge pas le temps de saignement. Aux doses prophylactiques elle n’entraîne pas de modification notable du TCA. Elle ne modifie pas l’agrégation plaquettaire, ni la fixation du fibrinogène sur les plaquettes.
* Propriétés Pharmacocinétiques :
Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
– Biodisponibilité :
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100%; l’activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure. Elle est exprimée en UI anti-Xa et est de 0.18 + ou – 0.04 (après administration de 2000 UI), 0.43 + ou – 0.11 (après administration de 4000 UI) en traitement prophylactique, et de 1.01 + ou – 0.14 (après administration de 10000 UI) en traitement curatif.
– Distribution :
Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie apparente d’élimination de l’activité anti-Xa est supérieure pour l’énoxaparine, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l’ordre de 3 à 4 heures.
Quant à l’activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l’activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
– Métabolisme :
Il s’effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).
– Elimination :
L’élimination de l’énoxaparine et de ses métabolites s’effectue par voie rénale (mécanisme non saturable) et par voie biliaire.
* Populations à risque :
Chez le sujet âgé :
L’élimination est légèrement ralentie (demi-vie : 6 à 7 heures). Cette modification n’a pas d’influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la clairance de la créatinine de ces patients reste dans des limites acceptables c’est-à-dire faiblement altérée. En traitement curatif, la mesure de l’activité anti-Xa est recommandée.
Chez l’insuffisant rénal sévère :
Il est nécessaire d’effectuer un ajustement posologique dans le cas d’un traitement curatif et de contrôler l’activité anti-Xa circulante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Chez l’hémodialysé :
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez l’insuffisant rénal dialysé.
Pendant la grossesse :
Le passage transplacentaire des héparines de bas poids moléculaire est peu probable, mais à l’heure actuelle encore insuffisamment documenté
- ***
– Traitement des thromboses veineuses profondes constituées.
– Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l’aspirine. - THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE(TRAITEMENT)
- ANGOR INSTABLE
- INFARCTUS DU MYOCARDE(PHASE AIGUE)
- THROMBOPENIE
D’authentiques thrombocytopénies, parfois thrombosantes, ont été rapportées. Leur prévalence est encore mal évaluée, leur prévention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systématique et régulière de la numération plaquettaire, ainsi que sur l’arrêt de l’héparine de bas poids moléculaire avant le 10e jour. - SYNDROME HEMORRAGIQUE
Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence de facteurs de risque associés ; lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses.
De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.
Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes. - HEMATOME
De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.
Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes. - NECROSE CUTANEE (RARE)
– Quelques rares observations de nécrose cutanée survenant généralement au point d’injection ont été signalées avec les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire. Ces phénomènes sont précédés par l’apparition de purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux, avec ou sans signes généraux. Dans ce cas, il est nécessaire de suspendre immédiatement le traitement. - HEMATOME AU POINT D’INJECTION
– L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner l’apparition de petits hématomes au point d’injection. L’importance et la fréquence de ces derniers sont majorées par le non-respect de la technique d’injection préconisée. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement. - NODULE AU POINT D’INJECTION
Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement. - REACTION ALLERGIQUE CUTANEE (RARE)
Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament. - REACTION ALLERGIQUE GENERALE (RARE)
Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament. - OSTEOPOROSE
Condition(s) Exclusive(s) :
TRAITEMENT PROLONGELe risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitements de plusieurs mois.
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
- MISE EN GARDE
* Quantification :
les différentes spécialités d’héparines de bas poids moléculaire ont des concentrations exprimées dans des systèmes différents : unités non identiques ou mg. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant et de respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.
– Rachianesthésie/anesthésie péridurale :
Rachianesthésie/anesthésie péridurale ou de ponction rachidienne :
Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d’hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors d’administration de daltéparine sodique au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale.
Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux. Ce risque semble également augmenter en cas de ponctions rachidiennes qu’elles soient traumatiques ou répétées.
Une surveillance neurologique s’impose.
* Risque hémorragique :
Il est impératif de ne pas dépasser les posologies recommandées. Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s’observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisant rénaux..).
Les accidents hémorragiques graves ont notamment ête observés :
– chez le sujet âgé, du fait de la détérioration rénale liée à l’âge.
– en cas d’insuffisance rénale,
– en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,
– en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées,
Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu’en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.
Pour détecter une accumulation, une mesure de l’activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Surveillance biologique). - CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
Ne pas administrer par voie IM.
Prudence en cas de rachianesthésie ou d’anesthésie péridurale ou de ponction rachidienne. - SUJETS DE PLUS DE 75 ANS
Avant d’instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d’évaluer la fonction rénale chez le sujet âgé de 75 ans ou plus, à l’aide de la formule de Cockroft :
Clcr = (140 -âge) x poids / (0.814 x creatininémie) avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en micromol/l.
Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.
En cas d’insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min), la prescription de Lovenox 80 mg/0.8 ml est contre-inquée. - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
A – Surveillance plaquettaire :
Le risque de thrombocytopénie grave, parfois thrombosante, induite sous héparine et d’origine immunologique, classifiée de type II, existe aussi avec les héparines de bas poids moléculaire ; il apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombocytopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi.
En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l’héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment.
En conséquence, une surveillance de la numération plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
Trois situations peuvent se présenter :
* Sujet sans antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours ; au-delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
En pratique, toute baisse significative (30 à 50% de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
– un contrôle immédiat de cette numération,
– la suspension du traitement héparinique si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle,
– le relais par les anticoagulants oraux si une protection antithrombotique est encore nécessaire à ce stade.
* Sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
La récidive, éventuellement gravissime, peut alors survenir après un délai très bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopénie induite par l’héparine dans le passé et la situation conduisant à la réexposition, d’une part, et la nature de l’héparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrégation plaquettaire in vitro peuvent être pratiqués mais leur sensibilité ne leur permet pas d’être prédictifs de façon absolue.
Il convient donc :
– à chaque fois que cela est possible, de recourir à d’autres moyens antithrombotiques ;
– si l’option d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire est néanmoins retenue, de renforcer dès le premier jour la surveillance clinique et biologique (numérations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la durée du traitement en débutant immédiatement, si besoin, le traitement par les antivitamines K.
– de se mettre en relation avec un laboratoire d’hématologie spécialisé.
* Phase aiguë d’une thrombocytopénie sous héparine :
Dans tous les cas, elle constitue une situation d’urgence.
Dans ces conditions, la conduite à tenir ne repose pas sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro ; en effet, seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement héparinique à l’origine de la thrombocytopénie et pouvant évoluer vers la thrombose :
– si la poursuite de l’héparinisation semble indispensable : exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire. Toutefois, même si le résultat du test d’agrégation croisée in vitro est négatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopénie et/ou de la thrombose reste possible ;
– si la poursuite de l’héparinisation peut être évitée : on veillera à ce qu’elle soit immédiatement relayée par les anticoagulants oraux ; un traitement antiagrégant plaquettaire peut être envisagé durant le temps nécessaire à l’équilibration par l’antivitamine K.
B – Relais de l’héparine par les anticoagulants oraux :
Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l’effet des anticoagulants oraux.
En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’antivitamine K considéré, l’héparine doit être maintenue pendant toute la durée nécessaire pour que l’INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable, c’est-à-dire compris entre 2 et 3.
C – Contrôle de l’activité anti-facteur Xa.
La mesure de l’activité anti-Xa peut être effectuée afin d’apprécier la sensibilité individuelle des patients, en particulier en cas d’inefficacité clinique, d’hémorragies ou d’insuffisance rénale ; le prélèvement doit être fait entre la 3ème et la 4ème heure après l’injection ; la zone thérapeutique habituellement retenue se situe entre 0.5 et 1 U.I. anti-Xa/ml. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Prudence dans ce cas. - INSUFFISANCE RENALE
Prudence dans ce cas. (Cf infra). - ANTECEDENTS ULCEREUX
Antécédents d’ulcères digestifs. Prudence dans ce cas. - MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
Prudence dans ce cas. - PERIODE POST-OPERATOIRE
Après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière. Prudence dans ce cas. - GROSSESSE
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène des HBPM.
En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
Il n’existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l’enoxaparine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’enoxaparine pendant la grossesse.
Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l’anesthésie, pour un traitement préventif. - ALLAITEMENT
La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par une héparine de bas poids moléculaire n’est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.
- THROMBOCYTOPENIE
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations d’antécédents de thrombocytopénie sous enoxaparine ou sous une autre héparine, fractionnée ou non : l’utilisation est à éviter chaque fois que possible. Toutefois, si l’héparinisation apparaît indispensable, se reporter aux précautions d’emploi : surveillance plaquettaire, sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine. - MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations de manifestations ou de tendances hémorragiques liées à des troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par l’héparine, Cf précautions d’emploi : surveillance plaquettaire). - LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER
- ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE
En dehors de celle survenant sur prothèse mécanique. - HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
Hypersensibilité à l’énoxaparine. - INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min. - ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
Ce médicament est généralement déconseillé dans ce cas. - HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
Ce médicament est généralement déconseillé dans ce cas. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association avec :
– l’acide acétylsalicylique (à doses analgésique et antipyrétique),
– les AINS,
– le dextran 40.
– la ticlopidine.
Traitement
En cas d’ingestion massive d’héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n’est, à priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
Le surdosage accidentel
après administration sous-cutanée de doses massives d’héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La neutralisation peut être effectuée par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction :
– de la dose d’héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l’activité de 100 UI d’héparine de bas poids moléculaire),
– du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec
éventuellement une réduction des doses de l’antidote.
Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa.
Par ailleurs, la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation
transitoire.
Il peut alors être nécessaire de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie :
-1 mg (0,01 ml) d’énoxaparine correspond environ à 100 UI anti-Xa.
-L’énoxaparine doit être injectée par voie sous-cutanée en traitement curatif.
Ne pas injecter par voie intramusculaire.Technique de l’injection sous-cutanée :
L’injection
sous-cutanée de l’énoxaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antéro-latérale et postéro-latérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
L’injection proprement dite consiste à introduire l’aiguille perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané réalisé entre le pouce et l’index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu
pendant toute la durée de l’injection.-Traitement curatif
-thromboses veineuses profondes : toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.
-angor instable et infarctus du myocarde sans
onde Q : l’énoxaparine sera administrée en association avec l’aspirine (100 à 325 mg/jour par voie orale).-Fréquence d’administration :
2 injections par jour, espacées de 12 heures.-Dose administrée :
la dose administrée par injection est de 100
UI/kg.
L’attention est attirée sur l’absence d’évaluation de l’adaptation posologique d’HBPM en fonction du poids corporel chez les patients d’un poids > à 100 kg ou < 40 kg et chez lesquels peuvent apparaître une inefficacité des HBPM ou des manifestations hémorragiques. Une surveillance clinique particulière s'impose chez de tels patients.
-Durée de traitement :
-thromboses veineuses profondes : l’utilisation de l’héparine de bas poids moléculaire ne doit pas excéder 10 jours, délai
d’équilibration par les antivitaminess K inclus. Le traitement anticoagulant oral est donc, sauf contre-indication, initié le plus tôt possible.
-Angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q : la durée recommandée du traitement est de 2 à 8
jours, jusqu’à stabilisation clinique du patient.
Si un traitement thrombolytique s’avère nécessaire, en l’absence de données cliniques sur l’administration conjointe d’énoxaparine et de thrombolytique, il est recommandé d’interrompre le traitement par
énoxaparine et de prendre en charge ce patient de façon habituelle.
-Surveillance biologique :
La surveillance de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée de l’héparinothérapie.
La mesure de l’activité anti-Xa peut être effectuée
(méthode amidolytique de préférence) afin d’apprécier la sensibilité individuelle des patients, en particulier en cas d’inefficacité clinique, d’hémorragies ou d’insuffisance rénale ; le prélèvement doit être fait au deuxième jour de traitement, entre
la 3 ème et la 4ème heure après l’injection ; les valeurs observées se situent généralement entre 0,5 et 1 UI anti-Xa/ml.