TALOXA 400 mg comprimés (Hôp)

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TALOXA 400 mg comprimés (Hôp)

Introduction dans BIAM : 25/4/1996
Dernière mise à jour : 8/8/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Forme : COMPRIMES

    Usage : adulte, enfant + de 4 ans

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : SCHERING PLOUGH

    Produit(s) : TALOXA

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 16/5/1994
    2. publication JO de l’AMM 30/7/1994
    3. mise sur le marché 15/4/1996
    4. rectificatif d’AMM 14/2/2000

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 559168-4

    8
    plaquette(s) thermoformée(s)
    10
    unité(s)
    aclar/PEBD/PVC-alu

    Evénements :

    1. agrément collectivités 24/3/1996


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 60
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
    BIEN REBOUCHER APRES UTILISATION

    Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 836.80 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. ANTIEPILEPTIQUE (AUTRE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : N03A-X10.
      Le felbamate est un nouvel anti-épileptique, tant du point de vue chimique que pharmacologique. Il s’agit d’un dicarbamate dont la structure diffère de celle des autres carbamates connus. Son mécanisme d’action précis n’est pas élucidé.
      Les études de liaison aux récepteurs conduites in vitro ont montré un effet inhibiteur faible ou nul du felbamate sur les systèmes de liaison aux récepteurs du Gaba et des benzodiazépines. De plus, le felbamate est dénué de propriétés excito-toxiques et n’antagonise pas les effets neuro-toxiques du NMDA, du kaïnate ou du quisqualate in vitro ; ce n’est donc pas un antagoniste du NMDA.
      Lors des études précliniques pharmacologiques, le profil anti-convulsivant du felbamate a été démontré grâce à de nombreux modèles animaux. Chez la souris, le felbamate est efficace tant sur les crises induites par électro-choc maximal que par injection sous cutanée de pentylène-tétrazole. Il est également efficace sur les crises déclenchées par la picrotoxine et bicuculline. L’efficacité du felbamate sur les modèles de crises déclenchées chimiquement ou par électro-choc maximal suggère que le produit agit en élevant le seuil épileptogène et en inhibant la généralisation des crises.
      Le felbamate a montré son efficacité thérapeutique grâce à cinq essais contrôlés menés chez des patients souffrant de crises partielles se généralisant secondairement ou non, et une étude menée chez des patients souffrant du syndrome de Lennox-Gastaut. Dans ce dernier essai, ont été traités des patients présentant des crises atoniques, des absences atypiques ou des crises tonico-cloniques généralisées. Les résultats de cet essai, pendant lequel des doses pouvant aller jusqu’à 45 mg/kg/jour ou 3600 mg/jour ont été administrées, ont mis en évidence une relation entre les concentrations plasmatiques du produit et le contrôle des crises.
      Le felbamate a été administré à des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg ou des doses multiples de 200 mg à 600 mg, deux fois par jour pendant 28 jours, chez des volontaires sains. Des sujets épileptiques (avec crises partielles) ont été traités jusqu’à 28 jours ou 6 semaines par des doses de 800 mg et 1200 mg deux fois par jour, respectivement. Ces essais n’ont montré aucun effet indésirable significatif au niveau des principaux systèmes de l’organisme : SNC, appareil cardio-vasculaire, système hématopoïétique, rénal, hépatique ou respiratoire.
      *** Propriétés Pharamcocinétiques :
      – Biodisponibilité :
      Après administration orale de felbamate C14 à des volontaires sains, 90 % environ de chaque dose sont retrouvés dans l’urine, et moins de 5 % dans les fèces. La biodisponibilité systémique absolue n’a pas été étudiée. Le felbamate est bien absorbé.
      – Métabolisme :
      La comparaison des ASC a montré que plus de 85 % de la radioactivité plasmatique correspondait à du felbamate sous forme inchangée. Outre le felbamate inchangé, les métabolites suivants ont pu être identifiés dans l’urine : le p-hydroxy felbamate, le 2 -hydroxy felbamate, des dérivés monocarbamates du felbamate et des métabolites polaires du felbamate (notamment des dérivés conjugués). Des études à doses unique et multiples, conduites chez des sujets sains et chez des patients épileptiques, ont montré que le Tmax apparaissait 2 à 6 heures après la prise. La demi-vie d’élimination terminale du felbamate est comprise entre 15 et 23 heures. Administré per os, en doses unique ou multiples, à des sujets sains de sexe masculin, le felbamate a présenté une cinétique linéaire pour des doses allant jusqu’à 3600 mg/jour, la Cmax et l’ASC augmentant linéairement avec la dose.
      – Liaison aux protéines plasmatiques :
      Chez l’homme, 22 à 25 % du felbamate sont liés aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine.
      – Taux plasmatiques :
      Des essais cliniques contrôlés ont montré que les concentrations plasmatiques moyennes efficaces du produit étaient comprises entre 32 et 82 mcg/ml. Dans un essai sur le syndrome de Lennox-Gastaut, un effet sur les crises atoniques a pu être observé à une concentration plasmatique de 18 mcg/ml. Des taux de felbamate atteignant 137 mcg/ml ont été observés chez certains patients traités dans la gamme posologique recommandée, sans problème de tolérance.
      – Distribution :
      Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique.
      – Patients ayant une insuffisance rénale :
      Lors d’un essai de pharmacocinétique à dose unique, la clairance et l’excrétion du felbamate ont été diminuées et la demi-vie augmentée en fonction du degré d’insuffisance rénale. L’ASC du felbamate chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min a été augmentée d'environ 100% par rapport à celle des sujets du groupe témoin.
      Données de Sécurité précliniques :
      Des études effectuées sur cellules bactériennes et de mammifères n’ont mis en évidence aucun pouvoir mutagène du produit. Les études conduites chez le rat et le lapin ont montré que le felbamate n’était pas toxique pour la reproduction, était dénué de pouvoir tératogène et demeurait sans effet sur la parturition et la lactation.
      Des études de toxicité aiguë ont été conduites chez la souris (per os, intrapéritonéal), chez le rat (per os, intrapéritonéal) et chez le chien (per os). La DL 50 orale fut supérieure à 5 g/kg tant chez la souris que chez le rat et supérieure à 2 g/kg chez le chien. La toxicité se manifesta par un ptosis, une ataxie, des tremblements, une diminution de l’activité et du tonus musculaire.
      Lors d’études de toxicité conduites chez l’animal sur une durée maximale de 1 an, des modifications hépatiques suggérant des phénomènes d’induction enzymatique sont apparues chez le rat. Chez le rat et la souris, des études conduites sur 2 ans n’ont montré aucune élévation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes ni de l’incidence totale des tumeurs. Une augmentation de l’incidence des tumeurs testiculaires interstitielles, observée chez des rats traités à dose élevée, n’a pas été retrouvée avec la dose faible ni lors d’études conduites pendant 1 an chez le rat et le chien, et pendant 2 ans chez la souris. L’observation de ce type de tumeur n’est pas rare chez le rat. Cependant, chez l’homme, les tumeurs des cellules interstitielles des testicules sont rares. La pertinence de ces données pour l’évaluation du risque chez l’homme est douteuse.

    1. ***
      Taloxa n’est pas indiqué comme traitement anti-épileptique de première intention.
      Taloxa peut être prescrit dans l’indication suivante après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque prenant en compte le risque de toxicité hématologique, en particulier d’aplasie médullaire, et d’hépatotoxicité sévère. Le risque potentiel lié à l’utilisation de Taloxa doit être mis en balance avec les risques associés à l’absence de traitement médical approprié.
      – Syndrome de Lennox-Gastaut :
      En complément du traitement antérieur, traitement du syndrome de Lennox-Gastaut de l’adulte et de l’enfant à partir de quatre ans, non contrôlé par les autres anti-épileptiques appropriés disponibles.
      Une évaluation rigoureuse de l’efficacité du felbamate doit être effectuée après deux à trois mois de traitement. Seuls les patients pour lesquels une amélioration clinique majeure (i.e. réduction marquée de la fréquence des crises ou de leur sévérité) aura été constatée dans ce laps de temps pourront continuer le traitement.
      Le felbamate doit uniquement être utilisé sous la surveillance d’un neurologue ou d’un pédiatre possédant une expérience dans le traitement de l’épilepsie.
      Les patients doivent être informés, avant l’instauration du traitement, du risque potentiel lié à l’utilisation du felbamate.
      Les patients devront être avertis que l’utilisation de Taloxa a été associée à la survenue d’aplasie médullaire et d’insuffisance hépatique toutes deux potentiellement mortelles.
    2. SYNDROME DE LENNOX-GASTAUT

    1. APLASIE MEDULLAIRE
    2. THROMBOPENIE (RARE)
    3. LEUCOPENIE (RARE)
    4. NEUTROPENIE (RARE)
    5. ANEMIE (RARE)
    6. HEPATITE GRAVE
    7. INSUFFISANCE HEPATIQUE AIGUE
      Mortelle.
    8. NAUSEE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    9. ANOREXIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    10. VERTIGE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    11. VOMISSEMENT (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    12. POIDS(DIMINUTION) (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    13. INSOMNIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    14. DIPLOPIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    15. SOMNOLENCE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    16. CEPHALEE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    17. DYSPEPSIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    18. ATAXIE (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    19. TROUBLE DE LA VISION (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    20. DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    21. ASTHENIE (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    22. RASH (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    23. TROUBLE DE LA MARCHE (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    24. TROUBLE DE L’ELOCUTION (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    25. DEPRESSION (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    26. STUPEUR (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    27. ANXIETE (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    28. PHOSPHOREMIE(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      POLYMEDICATION

      En association avec d’autres antiépileptiques.

    29. INFECTION RESPIRATOIRE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      ENFANT

      Des infections des voies aériennes supérieures ont été observées fréquemment chez les enfants; on considère cependant que la relation avec le traitement est improbable.

    30. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (RARE)
    31. CHOC ANAPHYLACTIQUE (RARE)
    32. SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (RARE)
    33. ERUPTION BULLEUSE (RARE)
    34. SYNDROME DE LYELL (RARE)
    35. EPILEPSIE(AGGRAVATION) (RARE)
      De rares cas d’augmentation de la fréquence des convulsions ont été rapportés.
      Ces phénomènes peuvent résulter d’un surdosage, d’une diminution des concentrations plasmatiques du traitement antiépileptique administré parallèlement ou d’un effet paradoxal.

    1. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
      – Aplasie médullaire et troubles hématologiques :
      Les patients devront être informés avant le début du traitement que l’utilisation de Taloxa a été associée à la survenue d’aplasie médullaire potentiellement mortelle.
      Plusieurs cas d’effets indésirables sérieux d’ordre hématologique, tels que thrombopénie, leucopénie, anémie et aplasie médullaire, ont été rapportés lors de l’utilisation de Taloxa.
      L’aplasie médullaire représente l’effet le plus sérieux, mortel dans 30 % des cas. L’incidence a été estimée à 1 cas pour 4000 patients traités environ, ce qui correspond à une forte augmentation (100 fois) de l’incidence dite normale (2 à 5 par million de personnes/an). En conséquence, Taloxa ne doit être prescrit que chez les patients souffrant d’un syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire, lorsque aucune autre alternative médicamenteuse n’est disponible.
      Les cas d’aplasie médullaire sont survenus 2 à 12 mois après le début du traitement par le felbamate. Cependant, l’atteinte des cellules de la moelle osseuse conduisant finalement à l’aplasie peut se produire plusieurs semaines à plusieurs mois plus tôt. De même, le risque de survenue d’une aplasie médullaire peut persister pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement par felbamate. On ne sait pas s’il existe une corrélation entre le risque de survenue d’aplasie médullaire et la durée du traitement. On ne peut donc être certain qu’un patient traité par felbamate pendant plusieurs mois sans signe d’anomalies hématologiques soit exempté de risque.
      Une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée avant le début du traitement et toutes les 2 semaines pendant le traitement.
      En présence d’une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1 500/mm3) et/ou d'une thrombopénie (plaquettes <150 000/mm3), le traitement par le felbamate doit être arrêté et des investigations doivent être menées à la recherche d'une aplasie médullaire.
      Une surveillance clinique soigneuse à la recherche de symptômes tels que ecchymoses, pétéchies, saignement ou signes d’infection et/ou d’anémie (fatigue, faiblesse, etc.) doit être effectuée. Si ces symptômes sont retrouvés, une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée immédiatement.
    2. SURVEILLANCE HEPATIQUE
      Les patients devront être informés que l’utilisation de Taloxa a été associée à la survenue d’insuffisance hépatique potentiellement mortelle.
      Des cas sévères d’insuffisance hépatique aiguë (mortels dans 30 % des cas) ont été rapportés chez des patients traités par Taloxa.
      Un contrôle des tests biologiques hépatiques (ASAT, ALAT, bilirubine) doit être pratiqué avant le début du traitement. Les patients à fonction hépatique anormale ne doivent pas être traités par le felbamate.
      Pendant toute la durée du traitement, un contrôle de la fonction hépatique devra être effectué toutes les 2 semaines. Le traitement par le felbamate devra être interrompu chez les patients présentant des anomalies cliniquement significatives de la fonction hépatique.
      L’apparition de signes cliniques tels que ictère, anorexie, nausées, vomissements ou douleurs abdominales devra conduire à un bilan hépatique immédiat.
    3. ALLERGIE AUX PRODUITS DU MEME GROUPE CHIMIQUE
      Le felbamate sera utilisé avec prudence en cas d’hypersensibilité connue à d’autres carbamates.
      Des réactions sévères d’hypersensibilité, y compris choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse et épidermolyse nécrosante, ont été rapportées avec le felbamate. Elles sont survenues 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les symptômes décrits furent de type rash, fièvre, oedème des muqueuses et anaphylaxie, leucopénie, thrombopénie, élévation des valeurs biologiques hépatiques, arthralgie, myalgie et angine. En cas d’hypersensibilité au felbamate, arrêter le traitement et débuter un traitement symptomatique approprié.
    4. ARRET DU TRAITEMENT
      Les anti-épileptiques, notamment le felbamate, ne doivent pas être interrompus brutalement, en raison d’une possible augmentation de la fréquence des crises. Cependant, si la gravité des effets secondaires justifie un arrêt immédiat, une surveillance médicale attentive est obligatoire.
      Les patients chez qui le felbamate a été arrêté à cause d’effets indésirables graves ne doivent pas reprendre le traitement.
    5. GROSSESSE
      L’innocuité de ce médicament pendant la grossesse n’a pas été établie. Les études de reproduction conduites sur le rat et le lapin n’ont mis en évidence aucune modification de la fertilité ou du risque pour le foetus. Un passage transplacentaire du felbamate a été observé chez le rat. Les études de reproduction conduites chez l’animal ne permettant pas toujours de prédire la réponse chez l’homme et étant donné le risque potentiel d’atteinte de la moelle osseuse du foetus, le felbamate ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
    6. ALLAITEMENT
      Le felbamate est excrété dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel d’atteinte de la moelle osseuse de l’enfant nourri au sein, Taloxa ne doit pas être administré chez la femme allaitante.
    7. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’effet du felbamate sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié. Les patients qui ont des vertiges ou une somnolence doivent être avertis avant de s’engager dans des activités potentiellement dangereuses.

    1. ANTECEDENTS HEMATOLOGIQUES
    2. ANTECEDENTS HEPATIQUES
    3. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS

    Signes de l’intoxication :

    1. CONSTIPATION
    2. CEPHALEE
    3. NAUSEE
    4. VOMISSEMENT
    5. POIDS(DIMINUTION)
    6. FIEVRE
    7. SOMNOLENCE
    8. TACHYCARDIE
    9. ATAXIE
    10. NYSTAGMUS
    11. DIPLOPIE
    12. EXCITATION PSYCHOMOTRICE
    13. COMA

    Traitement

    Lors des études cliniques, des doses allant de 4000 à 12000 mg/jour furent involontairement absorbées par des patients traités en poly- ou en monothérapie. Les effets indésirables observés furent faibles à modérés en sévérité, à type d’étourdissement, de
    constipation, de purpura, de céphalées, de nausées, de vomissements, de perte de poids, de fièvre, d’otite, de somnolence et de légère tachycardie (100 bpm).
    Après commercialisation du produit des surdosages allant jusqu’à 40000 mg de felbamate ont été
    rapportés. La grande majorité des patients s’est rétablie sans incidents après avoir manifesté des symptômes tels que ataxie, nystagmus, diplopie, agitation ou coma.
    Des décès ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de multiples
    médicaments y compris Taloxa.
    En cas de surdosage, une thérapeutique symptomatique globale sera instituée, le cas échéant. On ignore si le felbamate est dialysable.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    – Syndrome de Lennox-Gastaut :
    A) Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 14 ans :
    En association avec d’autres antiépileptiques :
    Le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou
    l’acide valproïque peut augmenter l’incidence de leurs effets indésirables respectifs. La dose initiale recommandée est de 600 mg à 1200 mg par jour en 2 ou 3 prises. Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou
    acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 à 30% lors de l’introduction de Taloxa. La dose journalière de Taloxa peut alors être augmentée par paliers de 600 à 1200 mg à intervalles d’environ une semaine, jusqu’à un maximum
    de 3600 mg par jour administrés en 3 ou 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital ou d’acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l’augmentation de la posologie de Taloxa. Cependant, les interactions
    médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l’état d’équilibre, mais aussi sur
    l’observation clinique.
    B) Chez l’enfant de 4 à 14 ans :
    En association avec d’autres antiépileptiques :
    Le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l’acide valproïque peut augmenter l’incidence de
    leurs effets indésirables respectifs. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg /kg à 15 mg/kg/jour, administrés en 2 ou 3 prises. Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital ou acide valproïque, la posologie de ces
    produits doit être réduite de 20 à 30% lors de l’introduction de Taloxa.
    La dose journalière de Taloxa peut alors être augmentée par paliers de 7,5mg/kg à 15 mg/kg à intervalles d’ une semaine au moins, jusqu’à un maximum de 45 mg/kg/jour (sans
    dépasser 3600 mg/jour) administrés en 3 ou 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital et/ou d’acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l’augmentation de la posologie de Taloxa.
    Cependant, les
    interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent , tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l’état
    d’équilibre, mais aussi sur l’observation clinique.
    .
    .
    Posologies particulières :
    – Chez le sujet âgé :
    Les données cliniques limitées sur l’administration de felbamate à des patients de plus de 65 ans n’indiquent aucune nécessité de restriction
    d’utilisation du produit dans cette population. D’une manière générale, cependant, l’adaptation de la posologie sera déterminée avec prudence chez le sujet âgé.
    – Chez l’enfant de moins de 4 ans :
    L’efficacité et l’innocuité du felbamate n’ont pas été
    établies.
    – Insuffisance rénale :
    Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min, les doses initiales de Taloxa doivent être diminuées de moitié, puis augmentée avec précaution.


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