ELOXATINE 100 mg lyophilisat pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 24/9/1996
Dernière mise à jour : 5/10/1999

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : SANOFI PHARMA

  Produit(s) : ELOXATINE

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 12/4/1996
  2. mise sur le marché 20/8/1996
  3. publication JO de l’AMM 25/10/1996

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 559649-2
  
  1
  flacon(s)
  100
  mg
  verre
  50 ml

  Evénements :

  1. agrément collectivités 14/8/1996

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Régime : liste I
  
  Prix Pharmacien HT : 2240 F
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • OXALIPLATINE 100 mg

  Principes non-actifs

  • LACTOSE MONOHYDRATE excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE AUTRE (DERIVE DU PLATINE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01X-A10.
     L’oxaliplatine est un agent antinéoplasique, représentant d’une nouvelle classe de platine dans lequel l’atome de platine est complexé avec un 1,2 €diaminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate. L’oxaliplatine est un énantiomère unique.
     L’oxaliplatine présente un large spectre d’activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux.
     L’oxaliplatine s’est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
     Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
     Les études sur le mécanisme d’action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l’ADN, cause de l’activité cytotoxique et antitumorale.
     * Paramètres Pharmacocinétiques
     Au terme d’une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La répartition entre hématies, plasma et plasma ultrafiltré est alors approximativement 2:2:1. Les fixations irréversibles aux hématies et dans le plasma déterminent, dans ces milieux, des demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l’albumine sérique. Aucune accumulation significative du platine n’a été observée dans le plasma ultrafiltré ; la variabilité inter et intra-individuelle est, en général, faible.
     In vitro, les métabolites résultent d’une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médié par le cytochrome P450 n’a été mise en évidence.
     In vivo, l’oxaliplatine est fortement métabolisé ; il est indétectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d’une perfusion de 2 h de 130 mg/m 2 . Environ onze métabolites sont présents dans le plasma ultrafiltré.
     L’élimination du platine est essentiellement urinaire, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l’administration.
     Au 5 e €jour, environ 54 % de la dose sont éliminés dans les urines et moins de 3 €% dans les fèces.
     Une diminution significative de la clairance de 17,6 Ñ 2,18 l/h à 9,95 Ñ 1,91 €l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution significative du volume de distribution de 330 Ñ 40,9 à 241 Ñ 36,1 l. L’effet sur la clairance du platine chez les insuffisants rénaux sévères n’a pas été étudié.
     * Sécurité préclinique
     La DL10 par voie IV chez la souris et le rat est de 16 à 20 mg/kg avec un accroissement rapide de la mortalité avec la dose. Chez le chien, des doses uniques à partir de 150 mg/m 2 ont entraîné la mort par fibrillation ventriculaire. Dans les études de dose unique chez le singe, des doses supérieures ou égales à€70 €mg/m 2 se sont avérées létales sans indice d’une toxicité cardiaque. Les études en doses répétées indiquent que l’oxaliplatine entraîne des vomissements et des diarrhées, une toxicité hématologique mineure, une hypoplasie testiculaire, une toxicité rénale à fortes doses uniquement et une toxicité cardiaque potentiellement létale, par fibrillation ventriculaire chez le chien uniquement.
     L’incidence comme la sévérité de ces événements sont fonction des espèces et de la dose administrée.
     L’oxaliplatine est mutagène et clastogène sur cellules de mammifère in vitro et in vivo. Bien qu’aucune étude du pouvoir carcinogène n’ait été réalisée, l’oxaliplatine est probablement carcinogène.
     Le profil de toxicité de l’oxaliplatine est différent de celui du cisplatine et du carboplatine.
     Une toxicité cardiaque n’a été mise en évidence que chez le chien. Des études spécifiques avec monitoring continu de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine et des paramètres ECG ont été réalisées. Des doses supérieures ou égales à 150 €mg/m 2 administrées par perfusion IV de 2 €heures ont induit chez quelques chiens une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ainsi qu’une arythmie précédant la mort des animaux. Aucune modification biochimique ou histomorphologique cardiaque n’a pu être attribuée à l’administration de l’oxaliplatine.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement des cancers colorectaux métastatiques en association avec les fluoropyrimidines.
     L’oxaliplatine peut être utilisé seul chez les patients pour lesquels l’administration de fluoropyrimidines n’est pas appropriée.
  3. CANCER DU COLON
  4. CANCER DU RECTUM

  Effets secondaires

  2. TROUBLE HEMATOLOGIQUE
     L’oxaliplatine administré en monothérapie (130 mg/m 2 toutes les 3 €semaines) entraîne peu de toxicité hématologique sévère.
     Lorsque l’oxaliplatine est utilisé en association avec le 5-fluorouracile et l’acide folinique, l’incidence des neutropénies et des thrombopénies est supérieure à celle observée avec l’association 5-fluorouracile-acide folinique seule.
  3. ANEMIE
  4. NEUTROPENIE
  5. THROMBOPENIE
  6. TROUBLE DIGESTIF
     En monothérapie, l’oxaliplatine (130 €mg/m 2 toutes les 3 semaines) entraîne nausées, vomissements et diarrhées, non sévères dans la majorité des cas.
  7. NAUSEE
     En monothérapie, l’oxaliplatine (130 mg/m 2 toutes les 3 semaines) entraîne des nausées non sévères dans la majorité des cas.
  8. VOMISSEMENT
     En monothérapie, l’oxaliplatine (130 mg/m 2 toutes les 3 semaines) entraîne des vomissements non sévères dans la majorité des cas.
     Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.
  9. DIARRHEE
     En monothérapie, l’oxaliplatine (130 mg/m 2 toutes les 3 semaines) entraîne des diarrhées non sévères dans la majorité des cas.
     Lorsque l’oxaliplatine est associé avec le 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), la fréquence, comme la sévérité des diarrhées est augmentée de façon significative par comparaison à celle observée avec le 5-fluorouracile seul.
  10. INFLAMMATION MUQUEUSE
      Lorsque l’oxaliplatine est associé avec le 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), la fréquence, comme la sévérité des mucites est augmentée de façon significative par comparaison à celle observée avec le 5-fluorouracile seul.
  11. TROUBLE HEPATIQUE
      Des élévations des enzymes hépatiques de grade1-2 sont fréquentes lors du traitement par oxaliplatine.
      Dans les études randomisées comparant l’association 5-fluorouracile-acide folinique à l’association 5-fluorouracile-acide folinique-oxaliplatine, l’incidence des élévations enzymatiques de grade 3-4 est comparable dans les deux groupes.
  12. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE SENSITIVE
      La toxicité limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Il s’agit essentiellement d’une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent chez 85 à 95 €% des patients traités. La durée de ces symptômes, d’abord généralement régressifs entre les cures de traitement, s’accroît avec la répétition de celles-ci.
      La survenue de douleurs et d’une gêne fonctionnelle est une indication, selon la durée des symptômes, à l’ajustement de la dose, voire à l’arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
      Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l’exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risque de survenue d’une gêne fonctionnelle pour une dose cumulée d’environ 800 €mg/m 2 (soit 6 à 10 cycles en fonction du mode d’administration) est de 15 % ou moins. La symptomatologie neurologique s’améliore le plus souvent à l’arrêt du traitement.
      Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée a été rapporté lors de traitements par oxaliplatine. Son incidence, estimée sur la base des études cliniques et des données de pharmacovigilance, est de 1 à 2 %. Il débute en général dans les heures suivant l’administration et survient souvent lors d’une exposition au froid. Ce syndrome se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie et de dyspnée. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l’absence de tout traitement. L’allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l’incidence de ce syndrome (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
  13. DYSESTHESIE
  14. PARESTHESIE DES EXTREMITES
  15. RASH
      Effet décrit avec d’autres dérivés du platine.
  16. CHOC ANAPHYLACTIQUE
      Des réactions allergiques, peu fréquentes, allant du rash cutané au choc anaphylactique ont été décrites avec d’autres dérivés du platine. Lors du développement clinique, des réactions de type anaphylactique ont été rapportées chez 0,5 % des patients traités par oxaliplatine. L’expérience après mise sur le marché indique que l’incidence de tels événements ne semble pas s’accroître par comparaison à celle observée durant le développement clinique.
  17. TOXICITE AUDITIVE
      Une ototoxicité clinique est survenue chez moins de 1 €% des patients traités par oxaliplatine €; aucune atteinte auditive sévère n’a été rapportée.
  18. TROUBLE RENAL
      Toutes sévérités confondues, des anomalies de la fonction rénale ont été rapportées chez environ 3 % des patients traités, des anomalies de grade 3-4 chez moins de 1 % des patients.
  19. REMARQUE
      Lors des études cliniques, ainsi que depuis sa mise sur le marché, aucune arythmie ventriculaire significative n’a été rapportée lors d’administration d’oxaliplatine.
  20. FIEVRE
      En association avec le 5-FU, une incidence plus importante des fièvres de sévérité modérée a été rapportée lors de l’administration bimensuelle (36 €%) par comparaison à l’administration toutes les 3 semaines (2 %).
      Cependant, l’administration bimensuelle plus neutropéniante (cf toxicité hématologique) a été accompagnée d’une incidence de neutropénie fébrile chez moins de 2 % des patients.
  21. INFECTION
      Il a été de plus rapporté une incidence plus importante des infections de grade 1-2 lors de l’administration bimensuelle (23 % contre 6 %).
  22. ALOPECIE
      Une alopécie modérée a été rapportée chez 2 % des patients traités par l’oxaliplatine en monothérapie €; la combinaison de l’oxaliplatine et du 5-fluorouracile n’augmente pas l’incidence des alopécies observées lors des traitements par le 5-fluorouracile seul.
  23. INFLAMMATION AU POINT D’INJECTION
      L’oxaliplatine est peu ou pas vésicant. Des inflammations localisées, légères à modérées, ont été signalées, surtout en cas d’extravasation.
  24. ACUITE VISUELLE(DIMINUTION)
      Une baisse transitoire de l’acuité visuelle a été rapportée chez moins de 0,1 €% des patients à la suite d’une administration d’oxaliplatine.

  Précautions d’emploi

  2. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     L’utilisation de l’oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et l’oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
  3. REACTION ALLERGIQUE(ANTECEDENTS)
     Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d’autres produits contenant du platine doivent faire l’objet d’une surveillance clinique particulière.
  4. REACTIONS ANAPHYLACTIQUES
     En cas d’apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La réadministration de l’oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.
  5. EXTRAVASATION
     L’oxaliplatine est peu ou pas vésicant. En cas d’extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local entrepris.
  6. SURVEILLANCE NEUROLOGIQUE
     La tolérance neurologique (cf Effets indésirables) de l’oxaliplatine doit faire l’objet d’une surveillance particulière, notamment en cas d’association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.
     Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l’administration ultérieure d’oxaliplatine s’effectuera sur une durée de six heures.
     En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l’adaptation recommandée de la dose d’oxaliplatine se fera en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
     – dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d’oxaliplatine pour la cure à venir sera réduite de 25 % €;
     – si les paresthésies persistent jusqu’à la date du cycle suivant, la dose d’oxaliplatine sera réduite de 25 % €;
     – dans le cas où des paresthésies douloureuses ou une gêne fonctionnelle persisteraient jusqu’à la date du cycle suivant, le traitement doit être interrompu €;
     – lorsqu’une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l’interruption du traitement, sa reprise pourra être considérée.
  7. TROUBLES DIGESTIFS
     La toxicité digestive de l’oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (cf Effets indésirables).
  8. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE
     En cas d’atteinte hématologique (leucocytes < €2 €000/mm 3 ou plaquettes < €50 €000/mm 3 ), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
  9. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Lorsque l’oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l’objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
     La survenue d’une diarrhée de grade 4 (OMS), d’une neutropénie de grade €3 ou 4 (neutrophiles < 1 000/mm 3 ) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 000 /mm 3 ) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5 -fluorouracile, une réduction de 25 % de la dose d'oxaliplatine.

  Contre-Indications

  2. GROSSESSE
     Aucune information sur la sécurité d’emploi de l’oxaliplatine n’est à ce jour disponible chez la femme enceinte.
     Sur la base des données précliniques, l’oxaliplatine est probablement toxique chez le foetus à la dose recommandée en clinique et est donc contre-indiqué durant la grossesse.
  3. ALLAITEMENT
     L’oxaliplatine est contre-indiqué durant la période d’allaitement.
  4. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
     Et aux dérivés du platine.

  Surdosage

  Traitement
  
  Il n’y a pas d’antidote connu. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique des autres toxicités.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Réservé à l’adulte.
  En association avec les fluoropyrimidines (avec ou sans acide folinique), la dose recommandée est soit de quatre vingt cinq milligrammes par mètre carré répétée toutes les deux semaines, soit de cent trente
  milligrammes par mètre carré répétée toutes les trois€semaines.
  En monothérapie, la dose recommandée est de cent trente milligrammes par mètre carré, répétée toutes les trois semaines.
  La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (cf Mises en garde
  et Précautions d’emploi).
  En cas d’association, l’administration de l’oxaliplatine précédera celle des fluoropyrimidines.
  En général, l’oxaliplatine est administré en perfusion IV de deux à six heures dans deux cent cinquante à cinq cents millilitres
  d’une solution de glucose à cinq pour cent.
  Populations à risque €:
  – Insuffisant rénal €:
  L’oxaliplatine, administré à la dose unique de cent trente milligrammes par mètre carré à un nombre limité de patients présentant une altération de la fonction
  rénale (clairance de la créatinine de douze à cinquante sept millilitres par minute), n’a pas entraîné d’aggravation de leur fonction rénale, ni de majoration de la toxicité de l’oxaliplatine.
  – Insuffisant hépatique : aucun ajustement de la dose n’est
  recommandé chez les patients présentant des anomalies des tests des fonctions hépatiques. Toutefois, l’oxaliplatine n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique.
  – Sujet âgé€: le profil de tolérance de l’oxaliplatine
  utilisé seul apparaît, chez les sujets de plus de 65 ans, similaire à celui des patients âgés de moins de 65 ans.
  .
  Mode d’administration :
  L’oxaliplatine s’administre en perfusion.
  L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas
  d’hyperhydratation.
  L’oxaliplatine dilué dans deux cent cinquante à cinq cents millilitres de solution de glucose à cinq pour cent sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de deux à six heures,
  préalablement au 5-fluorouracile s’il est utilisé.
  En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.
  Précautions particulières d’administration €:
  – Ne jamais employer de matériel d’injection contenant de l’aluminium.
  – Ne jamais
  administrer non dilué.
  – Ne jamais mélanger ou administrer avec une solution saline ou toute autre solution contenant des chlorures.
  – Ne jamais mélanger ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion avec d’autres médicaments (en
  particulier le 5-fluorouracile et l’acide folinique). Rincer la ligne de perfusion après administration de l’oxaliplatine.
  – N’utiliser que les solvants recommandés (cf Modalités de manipulation).
  Toute solution reconstituée présentant des traces de
  précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite.
  Modalités de manipulation :
  La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des
  médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce
  local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de
  travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et doivent éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être
  traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
  Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau
  de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, n o 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
  En cas de contact d’une muqueuse avec la solution reconstituée à diluer ou avec la solution à
  perfuser, cette muqueuse doit être lavée immédiatement à grande eau.
  * Reconstitution de la solution €:
  – Les solvants utilisables pour reconstituer la solution sont l’eau ppi ou une solution de glucose à 5 %.
  – Eloxatine 50 €mg €: ajouter 10 à 20 €ml
  de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 2,5 à 5 mg/ml.
  – Eloxatine 100 €mg €: ajouter 20 à 40 €ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 2,5 à 5 mg/ml.
  – Cette solution peut être conservée jusqu’à 48 €heures
  dans le flacon d’origine à température de + 2 degrés C à + 8 degrés C.
  * Dilution avant perfusion €:
  La solution ainsi reconstituée est alors diluée avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % et administrée par voie IV.
  Cette préparation pour
  perfusion peut être conservée 24 heures à température ambiante.
  Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.
  * Perfusion €:
  L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas de
  réhydratation.
  L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 €ml de solution de glucose à 5 €% sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures, préalablement au 5-fluorouracile s’il est
  utilisé.
  Elimination des déchets €:
  Tout le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l’administration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.
  .
  Incompatibilités
  – Ne
  pas associer à des médicaments ou des milieux alcalins (notamment solution basique de 5-fluorouracile, trométamol) ou contenant des chlorures dont chlorure de sodium à toutes concentrations.
  – Ne pas mélanger à d’autres médicaments.
  – Matériels
  d’injections intraveineuses contenant de l’aluminium, l’oxaliplatine pouvant être dégradé au contact de l’aluminium.

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