NORVIR 100 mg gélules (arrêt de commercialisation)
NORVIR 100 mg gélules (arrêt de commercialisation)
Introduction dans BIAM : 7/2/1997
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/96/016/001-002
Forme : GELULES
Usage : adulte, enfant + de 12 ans
Etat : arrêt de commercialisation
Laboratoire : ABBOTT FRANCEProduit(s) : NORVIR
Evénements :
- octroi d’AMM 26/8/1996
- publication JO de l’AMM 27/9/1996
- mise sur le marché 20/12/1996
- arrêt de commercialisation 10/10/1999
- retrait d’AMM 24/3/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 341787-0
4
flacon(s)
84
unité(s)
PEEvénements :
- agrément collectivités 30/10/1997
- inscription SS 30/10/1997
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : arrêt de commercialisation
Conservation (dans son conditionnement) : 12
mois
CONSERVER AU REFRIGERATEUR
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
A L’ABRI DE LA CHALEURRégime : liste I
Réglementation des prix :
remboursé
100 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RITONAVIR 100 mg
- GLYCERIDES POLYGLYCOLYSES excipient
- ALCOOL ETHYLIQUE excipient
- HUILE DE RICIN POLYOXYETHYLENEE excipient
- PROPYLENE GLYCOL excipient
- TRIGLYCERIDES excipient
- POLYSORBATE 80 excipient et excipient de la gélule
- CITRIQUE ACIDE excipient
- GELATINE excipient de la gélule
- ANTIVIRAL VOIE GENERALE (INHIBITEUR DE PROTEASE DU VIH) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J05A-E03.
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique GAG-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
Les données receuillies in vitro indique que le ritonavir est actif contre toutes les souches de VIH testées sur plusieurs lignées cellulaires humaines primaires transformées. La concentration du médicament inhibant 50% et 90% de la réplication virale in vitro est respectivement de 0.02 micromoles et 0.11 micromoles. Des valeurs similaires ont été obtenues aussi bien avec des souches sensibles à l’AZT qu’avec des souches résistantes à l’AZT. Les études de mesures de la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur des lignées cellulaires n’ont aucune toxicité directe à des concentrations allant jusqu’à 25 micromoles, avec un index thérapeutique résultant , in vitro, d’au moins 1000.
Résistance :
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro. Les souches résistantes ont montré une sensibilité réduite au ritonavir et l’analyse génotypique a montré que la résistance était essentiellement attribuable aux substitutions des acides aminés spécifiques de la protéase VIH-1 au niveau des codons 82 et 84. La sensibilité au ritonavir des souches virales a été surveillée au cours des essais cliniques. Certains patients recevant une monothérapie par ritonavir ont développé des souches de VIH présentant une sensibilité réduite au médicament. L’analyse génotypique et phénotypique a montré que la sensibilité au ritonavir diminuait de façon régulière et progressive. Les mutations initiales sont apparues en position 82 où la valine était généralement remplacée par l’alanine ou la phénylalanine (V82A/F). Les souches virales isolées in vivo sans mutation en position 82 ne présentaient aucune sensibilité au ritonavir.
Résistance croisée aux autres anti-rétroviraux :
Des souches virales obtenues de six patients au cours d’un traitement par ritonavir ont montré une diminution de la sensibilité au ritonavir in vitro mais n’ont pas montré de diminution de la sensibilité au saquinavir in vitro lorsqu’elles ont été comparées aux souches initiales. Toutefois, des souches provenant de deux de ces patients ont montré une sensibilité réduite à l’indinavir (8 fois). La résistance croisée entre le ritonavir et les autres inhibiteurs de la reverse transcriptase est peu probable du fait des cibles enzymatiques différentes impliquées. Une souche de VIH résistante à la zidovudine testée in vitro à gardé toute sa sensibilité au ritonavir.
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d’autres agents anti-rétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activité virale tels que le nombre de cellules CD4 et l’ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
Une étude contrôlée du ritonavir chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre de cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/mm3 a montré une réduction de la mortalité et des événements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l’ARN viral après 16 semaines a été de -0.79 log (diminution moyenne maximale : -1.29 log) dans le groupe traité par ritonavir contre -0.01 log pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude chez des patients dont l’infection par le VIH était moins avancée (CD4 : 200-500 cellules/mm3) et n’ayant pas suivi de traitement anti-rétroviral préalable, le ritonavir administré seule ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4.
Les effets de la monothérapie par ritonavir ont été au moins aussi importants que ceux de l’association, données qui n’ont pas été complètement expliquées. La modification du taux moyen de l’ARN viral après 16 semaines fut de -1.03 log dans le groupe traité par ritonavir contre -0.80 log pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0.42 log pour le groupe traité par zidovudine. Les résultats cliniques complets de cette étude ne sont pas encore disponibles.
Affin d’éviter l’apparition de résistance, l’utilisation du ritonavir en monothérapie ne peut être recommandée. Dans un essai clinique ouvert chez 32 patients infectées par le VIH-1 et qui n’avaient pas été précédemment traités par un anti-rétroviral, l’association du ritonavir avec la zidovudine et la zalcitabine a abaissé la charge virale (diminution moyenne au cours de la semaine 20 : -1.76 log).
Des études sur les associations optimales évaluant l’efficacité à long terme et la tolérance du ritonavir sont en cours.
- ***
Norvir est indiqué, en association avec un ou plusieurs analogues nucléosidiques antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1 ayant un déficit immunitaire évolutif ou à un stade avancé. Les données cliniques ne sont disponibles que pour les patients atteints d’une infection par VIH à un stade avancé. Chez les patients dont la maladie est moins avancée, seules les données basées sur des marqueurs biologiques tels que la charge virale et le nombre de cellules CD4 sont actuellement disponibles. Des études sur l’efficacité clinique du ritonavir chez ces patients sont actuellement en cours. - INFECTION A VIH
- COMMENTAIRE GENERAL
Les effets indésirables suivants se sont produits chez au moins 2% des 1033 patients ayant recu du ritonavir au cours des essais cliniques (Phase II/III) ; leur relation avec le médicament a été jugée propable ou inconnue.
Nausées, diarhhée, vomissements, asthénie, modification du goût, paresthésie péribuccales et périphériques et vasodilatation ont été les plus fréquement observés et semble être clairement liés au ritonavir. - TROUBLE DIGESTIF
- NAUSEE (FREQUENT)
Observée chez 47.5% des patients. - DIARRHEE (FREQUENT)
Observée chez 44.9% des patients. - VOMISSEMENT (FREQUENT)
Observée chez 23.6% des patients. - DOULEUR ABDOMINALE (FREQUENT)
Observée chez 11.6% des patients. - AGUEUSIE (FREQUENT)
Ou altération du gout observée chez 11.4% des patients. - DYSPEPSIE (FREQUENT)
- ANOREXIE
- FLATULENCE (PEU FREQUENT)
- SECHERESSE DE LA BOUCHE
- ERUCTATION
- ULCERATION DE LA BOUCHE
- TROUBLE NEUROLOGIQUE
- PARESTHESIE PERIBUCCALE (FREQUENT)
Observée chez 26.6% des patients. - NEUROPATHIE PERIPHERIQUE SENSITIVE (FREQUENT)
Observée chez 15.4% des patients. - VERTIGE (FREQUENT)
- PARESTHESIE
- HYPERESTHESIE
- SOMNOLENCE
- INSOMNIE (PEU FREQUENT)
- ANXIETE
- TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
- ERYTHEME (FREQUENT)
- PRURIT (PEU FREQUENT)
- HYPERSUDATION (PEU FREQUENT)
- TROUBLE RESPIRATOIRE
- PHARYNGITE (PEU FREQUENT)
- TOUX
- TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
- VASODILATATION PERIPHERIQUE (FREQUENT)
- ASTHENIE (FREQUENT)
Observée chez 22.3% des patients. - CEPHALEE (FREQUENT)
Observée chez 15.5% des patients. - FIEVRE
- DOULEUR
- LIPIDEMIE(AUGMENTATION)
- DOULEUR MUSCULAIRE
- POIDS(DIMINUTION)
- DYSTHYROIDIE
Baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale. - HYPOTHYROIDIE
Baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale. - GAMMA GT(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Observée chez 12% des patients. - CPK(AUGMENTATION) (FREQUENT)
- HYPERTRIGLYCERIDEMIE (FREQUENT)
A été montré clairement liée au ritonavir. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
Fréquente augmentation des ALAT, et occasionnellement des ASAT. - AMYLASEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- URICEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
A été montré clairement liée au ritonavir. - KALIEMIE(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
- GLYCEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- CALCEMIE(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
- MAGNESEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- TROUBLE HEMATOLOGIQUE
- LEUCOPENIE (FREQUENT)
Observée chez 16% des patients. - NEUTROPENIE (PEU FREQUENT)
- LEUCOCYTOSE (PEU FREQUENT)
- EOSINOPHILIE (PEU FREQUENT)
- HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
- TAUX DE PROTHROMBINE(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
- INSUFFISANCE RENALE
A ce jour, il n’existe pas de donnée concernant la pharmacocinétique et la tolérance de Norvir chez les patients présentant une insuffisance rénale. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Ritonavir étant essentiellement métabolisé par le foie, l’administration de ce médicament à des patients présentant une insuffisante hépatique doit être prudente. - ENFANTS DE MOINS DE 12 ANS
La tolérance et l’efficacité du ritonavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie. De ce fait, ritonavir ne doit être administré aux enfants de moins de 12 ans que si le bénéfice escompté est nettement supérieur aux risques potentiels. - ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
Aucune donnée pharmacocinétique humaine n’est disponible concernant l’association de Norvir avec les médicaments anti-rétroviraux autres que la zidovudine et la didanosine (ddI). Bien que l’utilisation d’association avec la zalcitabine (ddC) et la stavudine (d4T) chez un nombre limité de patients ne semble pas être associée à des effets indésirables, l’utilisation de Norvir en association avec d’autres analogues nucléosidiques doit être faite sous surveillance étroite.
Des données préliminaires animales et humaines montrent que le ritonavir, administré avec le saquinavir, induit une augmentation marquée des taux sanguins de saquinavir. En l’absence de données de tolérance suffisantes, le ritonavir ne doit pas être administré en association avec le saquinavir ou d’autres inhibiteurs de protéase. - DIARRHEE
Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours de traitement par ritonavir peut compromettre l’absorption et l’efficacité du ritonavir ou d’autres médicaments associés (du fait de la diminution de la compliance du patient au traitement). - HEMOPHILIE
Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémathroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement par les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements. - GROSSESSE
Aucune information liée au traitement n’a été observée après l’administration de ritonavir aux rats et aux lapins. Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids foetal, retard d’ossification et altérations viscérales dont une ectopie testiculaire) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies du développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids foetal, se sont produites principalement à des doses materno-toxiques.
Aucune étude n’a été effectuée chez la femme enceinte. Ce médicament ne doit être utilisé chez les femmes enceintes que si les bénéfices escomptées sont nettement supérieurs aux risques potentiels. - ALLAITEMENT
Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Le passage dans le lait maternel n’a pas été évalué dans les études animales, cependant, une étude chez les rats a montré certains effets sur le développement des nouveaux-nés pendant l’allaitement, ce qui est compatible avec un passage du ritonavir dans le lait maternel dans cet espèce animale. Les femmes infectées ne doivent en aucun cas allaiter leur enfants pour éviter la transmission du VIH. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Norvir n’a pas été spécifiquement testé pour ses éventuels effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La somnolence et les vertiges étant des effets indésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.
- HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
- INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un inhibiteur puissant des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450.
L’examen des données de la littérature laisse supposer que le ritonavir induit une forte augmentation de la concentration plasmatique des médicaments suivants : amiodarone, astémizole, bépridil, bupropion, cisapride, clozapine, dihydroergotamine, encaïnide, ergotamine, flécaïnide, mépéridine, pimozide, piroxicam, propafénone, propoxyphène, quinidine et terfénadine. Ces produits présentent des risques notoires d’arythmie, d’anomalies hématologiques, de convulsions et d’autres effets indésirables potentiellement graves. De plus, de l’ergotisme sévère, se traduisant par une vasoconstriction périphérique et une ischémie des extrémités, a été associé à la coadministration de ritonavir et d’ergotamine ou de dihydroergotamine. Ces médicaments ne doivent pas être coadministrés avec le ritonavir. En outre, le ritonavir est susceptible de produire une augmentation importante de la concentration des sédatifs et hypnotiques suivants qui sont fortement métabolisés : clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam et zolpidem. Etant donné le risque de sédation importante et de dépression respiratoire de ces médicaments, ils ne doivent pas être administrés avec le ritonavir.
L’utilisation concomitante de ritonavir et de rifabutine est contre-indiquée du fait des risques cliniques d’uvéite due à une augmentation importante des concentrations plasmatiques de la rifabutine.
Les patients traités par ritonavir ne doivent pas prendre de manière concomitante des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) car cela peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques de ritonavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4 et peut entraîner une perte d’efficacité et le développement de résistances.
Traitement
L’expérience chez l’homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose.
Les
signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et
nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.
Compte tenu des caractéristiques de solubilité et la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et
l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– La dose de Norvir recommandée est de 600 mg (soit six gélules) deux fois par jour.
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Posologie particulière :
– Insuffisance rénale et hépatique : il n’existe pas à ce jour de données spécifiques à ces catégories de patients, c’est
pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée.
– Insuffisance hépatique sévère : le ritonavir est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Norvir ne doit pas être administré à des patients présentant une
insuffisance hépatique sévère. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu’il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
– Usage pédiatrique : la tolérance et l’efficacité de ritonavir chez
les enfants de moins de douze ans n’ont pas été établies.
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Mode d’emploi :
– Norvir doit être pris de préférence au cours d’un repas.