VIRACEPT 250 mg comprimés

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VIRACEPT 250 mg comprimés

Introduction dans BIAM : 18/8/1999
Dernière mise à jour : 8/8/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No AMM européenne – EU/1/97/054/003


    Forme : COMPRIMES

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : PRODUITS ROCHE

    Produit(s) : VIRACEPT

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 22/1/1998
    2. publication JO de l’AMM 27/2/1998
    3. mise sur le marché 10/10/1998

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 346171-8

    1
    flacon(s)
    270
    unité(s)
    PE

    Evénements :

    1. agrément collectivités 4/5/1997
    2. inscription SS 19/9/1999


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 18
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    100 %

    Prix Pharmacien HT : 2274.45 F

    Prix public TTC : 2570.90 F

    TVA : 2.10 %

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. ANTIVIRAL VOIE GENERALE (INHIBITEUR DE PROTEASE DU VIH) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : J05A-E04.
      Mécanisme d’action :
      La protéase du VIH est une enzyme requise pour le clivage protéolytique des polypeptides viraux, précurseurs des protéines associées au VIH infectieux. Le clivage de ces polypeptides viraux est essentiel à la maturation du virus infectieux. Le nelfinavir se lie réversiblement aux sites actifs de la protéase du VIH et empêche le clivage de ces polypeptides, entraînant la formation de particules virales immatures et non infectieuses.
      Activité antivirale in vitro :
      L’activité antivirale in vitro du nelfinavir a été démontrée pour les infections par le VIH, aussi bien aiguës que chroniques, dans les lignées cellulaires lymphoblastiques, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir est actif sur de nombreuses souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1, et la souche du VIH-2 ROD. La concentration de nelfinavir efficace à 95% se situe entre 7 et 111 nM (moyenne de 58 nM). Le nelfinavir a un effet antiviral additif, ou synergique, en association avec les inhibiteurs de transcriptase inverse, zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), didanosine (DDI), zalcitabine (DDc) et stavudine (d4T), sans augmentation de cytotoxicité.
      Résistance :
      Des isolats de VIH présentant une sensibilité réduite au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro. L’analyse génotypique d’une souche virale mutante présentant une sensibilité réduite d’un facteur 9 a montré une substitution unique d’un groupement acide aspartique (D) par un groupement asparagine (N) dans la protéase du VIH au niveau de l’acide aminé 30 (D30N). Les modifications génotypiques de la protéase du VIH provenant de 58 patients participant aux essais de phase I et II ont été également évaluées. En accord avec les résultats obtenus in vitro, la substitution D30N a constitué la modification prédominante. Cette substitution s’est maintenue chez un sous-groupe de ces patients suivis pendant une durée allant jusqu’à 44 semaines. Les mutations décrites pour les autres inhibiteurs de la protéase n’ont, soit jamais été observées (G48V, V82F/T, I84V), soit rarement (3 des 55 patients) été observées (L90M). Des séquençages ont été réalisés sur les gènes de la protéase prélevés à la 16ème semaine chez des patients randomisés ayant reçu soit du nelfinavir seul (n = 64), soit en association avec l’AZT et le 3TC (n = 49), dans des études pivotales. L’incidence des résistances génotypiques au nelfinavir à la 16ème semaine a été significativement diminuée quand le nelfinavir était utilisé en association avec l’AZT et le 3TC (6%), comparativement à la monothérapie (56%).
      Résistance croisée avec les autres antiviraux :
      Il est peu probable de trouver une résistance croisée entre le nelfinavir et les inhibiteurs de transcriptase inverse en raison des différentes cibles enzymatiques impliquées. In vitro, des isolats de VIH résistant aux analogues nucléosidiques et aux inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques sont restés sensibles au nelfinavir. Le risque de résistance croisée entre le nelfinavir et les autres inhibiteurs de la protéase a été étudié. In vitro, six isolats cliniques porteurs de la substitution D30N n’ont présenté aucun changement de sensibilité au saquinavir, au ritonavir, à l’indinavir ou au 141W94. Cette absence de résistance croisée a été confirmée avec un VIH recombinant porteur de la substitution D30N ; celui-ci présentait une réduction de sensibilité au nelfinavir, tout en conservant une sensibilité totale aux inhibiteurs de la protéase. De plus, chez les patients préalablement traités par le ritonavir, l’indinavir et/ou le saquinavir, cinq des quatorze isolats cliniques présentant une sensibilité réduite à un ou plusieurs de ces inhibiteurs de la protéase étaient sensibles au nelfinavir.
      Données de pharmacodynamie clinique :
      Il a été montré que le traitement par le nelfinavir, seul ou en association avec d’autres antirétroviraux, réduit la charge virale et augmente le taux de lymphocytes CD4 chez les patients séropositifs pour le VIH-1. Les effets du nelfinavir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activité de la maladie, le taux de lymphocytes CD4 et le taux d’ARN viral, ont été évalués dans plusieurs études portant sur des patients infectés par le VIH-1.
      Viracept à la posologie de 750 mg trois fois par jour en association avec un ou plusieurs analogues nucléosidiques a été régulièrement associé à une diminution du taux moyen d’ARN viral de plus de 1 log 10 copies/ml et d’une augmentation du taux moyen de lymphocytes CD4 de 90 à 100 cellules/mm3 qui ont été maintenues pendant au moins 24 semaines. La diminution du taux d’ARN viral observée avec Viracept en monothérapie a été moins prononcée et d’une plus courte durée.
      Dans une étude, 297 patients séropositifs pour le VIH-1 ont reçu la zidovudine et la lamivudine plus Viracept (2 doses différentes) ou seulement la zidovudine et la lamivudine. La diminution moyenne du taux d’ARN viral à la 24ème semaine a été de 2.15 log 10 chez les patients recevant l’association thérapeutique avec 750 mg de Viracept trois fois par jour, comparé à 1.54 log 10 chez les patients recevant seulement la zidovudine et la lamivudine. A la 24ème semaine, le pourcentage des patients dont le taux d’ARN viral a diminué au-dessous de la limite de détection du dosage (500 copies/ml) a été de 81% et 18% pour les groupes traités respectivement par 750 mg de Viracept trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou à la zidovudine et à la lamivudine. A la 24ème semaine, le taux moyen de lymphocytes CD4 a été augmenté de 108 et 81 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par 750 mg de Viracept trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou par zidovudine et lamivudine. A la 48ème semaine, approximativement 80% des patients traités par 750 mg de Viracept trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine sont restés au-dessous du seuil de détection et l’augmentation du taux de lymphocytes CD4 a été de plus de 170 cellules/mm3 dans ce groupe.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n’a été observée entre les volontaires sains et les patients infectés par le VIH.
      Absorption :
      Après administration orale d’une dose unique ou de plusieurs doses de 500 mg à 750 mg (deux à trois comprimés à 250 mg) avec de la nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont été généralement obtenues au bout de 2 à 4 heures. Après administration répétée de 750 mg de nelfinavir toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d’équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient en moyenne entre 3 et 4 microg/ml, et les concentrations plasmatiques précédant immédiatement la dose suivante (minimum) se situaient entre 1 et 3 microg/ml. Une plus grande augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses uniques ; cependant, ceci n’a pas été observé après administration réitérée. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
      Effet des aliments sur l’absorption gastro-intestinale :
      Les concentrations plasmatiques maximales et l’aire sous la courbe ont été régulièrement 2 à 3 fois plus élevées avec des aliments qu’à jeun. Les concentrations plasmatiques ont augmenté indépendamment de la teneur en lipides du repas.
      Distribution :
      Chez l’animal comme chez l’homme, les volumes de distribution estimés (2 à 7 l/kg) ont dépassé le volume total d’eau corporelle, indiquant une large pénétration du nelfinavir dans les tissus. Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez l’homme, des études réalisées chez le rat, à une dose unique de 50 mg/kg de nelfinavir marqué au carbone14, ont montré que les concentrations étaient plus faibles dans le cerveau que dans les autres tissus, mais qu’elles dépassaient la concentration efficace à 95% in vitro pour l’activité antivirale. Le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (supérieur ou égale à 98%).
      Métabolisme :
      Le nelfinavir inchangé a représenté 82 à 86% de la radioactivité plasmatique totale après administration orale d’une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone14. Un métabolite hydroxylé principal et plusieurs métabolites hydroxylés mineurs ont été trouvés dans le plasma. In vitro, le métabolite hydroxylé principal présente une activité antivirale égale à celle de la molécule mère. Les taux plasmatiques de ce métabolite représentent environ 25% de la concentration plasmatique totale liée au nelfinavir. In vitro, le nelfinavir est métabolisé par les diverses isoenzymes du cytochrome P450, dont le CYP3A, CYP2C19/C9 et CYP2D6.
      Elimination :
      Les estimations de la clairance après administration orale de doses uniques (24 à 33 l/h) et de doses répétées (26 à 61 l/h) montrent que le nelfinavir présente une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée. La dernière demi-vie d’élimination plasmatique était généralement de 3.5 à 5 heures. La majeure partie (87%) d’une dose orale de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone14 a été retrouvée dans les fèces. La radioactivité fécale totale provenait du nelfinavir (22%) et de nombreux métabolites hydroxylés (78%). Seulement 1 à 2% de la dose ont été retrouvés dans les urines, le nelfinavir inchangé représentant le principal composant.
      Pharmacocinétique chez l’enfant et le sujet âgé :
      Chez l’enfant âgé de 2 à 13 ans, la clairance du nelfinavir administré par voie orale est 2 à 3 fois plus élevée que chez l’adulte avec une grande variabilité interindividuelle. Chez l’enfant, l’administration de poudre orale ou de comprimés de Viracept avec de la nourriture, à une dose d’environ 25 à 30 mg/kg trois fois par jour, permet d’atteindre des concentrations plasmatiques à l’équilibre similaires à celles de patients adultes recevant 750 mg trois fois par jour.
      Il n’y a pas de données disponibles chez le sujet âgé.

    1. ***
      Viracept est indiqué, en association avec des analogues nucléosidiques antirétroviraux, dans le traitement des patients infectés par le VIH-1, ayant un déficit immunitaire évolutif ou à un stade avancé.
      Les associations de Viracept avec des analogues nucléosidiques antirétroviraux ont montré une diminution de la charge virale plasmatique et une augmentation du taux des lymphocytes CD4 circulants.
      Des études cliniques sont en cours afin d’évaluer le bénéfice clinique des associations.
    2. INFECTION A VIH

    1. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
      La tolérance de Viracept a été étudiée au cours des essais cliniques contrôlés sur plus de 800 patients, dont plus de la moitié a reçu une dose de 750 mg trois fois par jour soit seul, soit en association avec des analogues nucléosidiques. Au cours des programmes compassionnels, plus de 4000 patients âgés de 13 ans ou plus ont reçu Viracept à la dose de 750 mg trois fois par jour. La plupart des effets indésirables ont été de faible intensité.
      Au cours des deux études de phase III en double aveugle, les effets indésirables d’une intensité modérée à sévère rapportés par les investigateurs comme étant au moins possiblement liés à Viracept ou avec un lien inconnu chez 2% ou plus des patients traités par 750 mg de Viracept trois fois par jour (n = 200) en association avec des analogues nucléosidiques (pendant 24 semaines).
      A l’exception des diarrhées, il n’y a pas eu de différence significative entre les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Viracept et ceux rapportés dans le groupe de contrôle incluant la zidovudine plus la lamivudine ou la stavudine seule.
    2. DIARRHEE (FREQUENT)
      Observé dans 25.9% des cas.
    3. FLATULENCE (PEU FREQUENT)
      Observée dans 2.5% des cas.
    4. NAUSEE (PEU FREQUENT)
      Observée dans 4.5% des cas.
    5. ERUPTION CUTANEE (PEU FREQUENT)
      Observée dans 3% des cas.
    6. PARAMETRES BIOLOGIQUES(ANOMALIE)
      Au cours de ces mêmes études, les anomalies des paramètres biologiques les plus fréquentes (passage du grade 0 au grade 3 ou 4, ou du grade 1 au grade 4) rapportées chez 2% ou plus des patients traités par 750 mg de Viracept trois fois par jour (pendant 24 semaines) comprenaient une augmentation de la créatine kinase (3.9%) et une diminution du taux des polynucléaires neutrophiles (4.5%). De nettes augmentations des transaminase sont survenues chez moins de 2% des patients recevant Viracept à la dose recommandée et étaient parfois accompagnées de signes cliniques et de symptômes d’hépatite aiguë. Certains de ces patients étaient connus comme étant des porteurs chroniques des virus de l’hépatite B et/ou C.
    7. CPK(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
      Observée chez 3.9% des patients.
    8. NEUTROPENIE (PEU FREQUENT)
      Observée chez 4.5% des patients.
    9. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
      Observée chez moins de 2% des patients.

    1. INSUFFISANCE RENALE
      Il est indispensable de prendre des précautions lorsque Viracept est administré à des patients présentant une insuffisance rénale.
    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
      Il est indispensable de prendre des précautions lorsque Viracept est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique.
    3. ENFANTS DE MOINS DE 2 ANS
      La tolérance et l’activité du nelfinavir n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 2 ans. Ainsi, le nelfinavir ne doit être utilisé chez l’enfant de moins de 2 ans que lorsque le bénéfice potentiel contrebalance le risque.
    4. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
      Des précautions sont recommandées chaque fois que Viracept est coadministré avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs et/ou substrats du CYP3A4. De telles associations peuvent nécessiter une adaptation posologique.
    5. DIABETE
      De nouveaux cas de diabète, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète existant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteur de la protéase. Chez certains d’entre eux, l’hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d’une acidocétose. De nombreux patients avaient des pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement pouvant entraîner la survenue d’un diabète ou d’une hyperglycémie.
    6. HEMOPHILIE
      Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de la protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de la protéase ou de le reprendre, s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.
    7. RECOMMANDATION
      Les patients doivent être informés que Viracept n’est pas un traitement curatif de l’infection par le VIH, qu’ils peuvent continuer à présenter des infections et d’autres maladies associées à la maladie liée au VIH, et qu’il n’a pas été montré que Viracept réduit les risques de transmission de la maladie à VIH par contact sexuel ou contamination par le sang.
    8. GROSSESSE
      Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez le rat n’ont révélé aucun effet nocif, et ce, à des doses d’exposition systémique comparables à celles observées à doses thérapeutiques dans l’espèce humaine. Il n’existe pas d’expérience clinique chez la femme enceinte. Dans l’attente de données complémentaires, Viracept ne doit être prescrit au cours de la grossesse qu’en fonction de considérations particulières.
    9. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      Il n’existe pas de données indiquant que Viracept affecte l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

    1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
    2. ALLAITEMENT
      Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission du VIH. Des études effectuées sur des rates qui allaitent ont montré que le nelfinavir est excrété dans le lait maternel. Il n’y a pas de données disponibles concernant l’excrétion du nelfinavir dans le lait humain. Les mères doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement par Viracept.
    3. ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
      – Viracept ne doit pas être administré conjointement avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont métabolisés par le CYP3A4. Cette coadministration peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments et créer un risque d’effets indésirables graves, voire mortels, telles qu’une arythmie cardiaque (terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, par exemple), une sédation prolongée ou une dépression respiratoire (triazolam et midazolam, par exemple) ou d’autres effets (dérivés de l’ergot, par exemple).
      – Viracept ne doit pas être donné avec la rifampicine. La rifampicine réduit de 82% l’aire sous la courbe du nelfinavir.
      – Patient éligible ou déjà inclus dans une étude contrôlée évaluant un traitement antirétroviral.

    Traitement

    L’expérience de surdosage aigu avec Viracept chez l’homme est limitée. Il n’y a pas d’antidote spécifique. Lorsqu’elle est nécessaire, l’élimination du nelfinavir non absorbé peut être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de
    charbon actif peut également contribuer à l’élimination du nelfinavir non absorbé. Le nelfinavir se liant fortement aux protéines, il est peu probable qu’une dialyse puisse significativement l’éliminer du sang.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    Adulte et enfant de plus de treize ans :
    La posologie recommandée est de sept cent cinquante mg soit trois comprimés trois fois par jour.
    Enfant de six à treize ans :
    La posologie initiale recommandée pour les enfants est de vingt
    cinq à trente mg/kg de poids corporel trois fois par jour.
    Pour les enfants incapables de prendre des comprimés, Viracept peut être administré sous forme de poudre orale.
    La dose recommandée de Viracept à administrer trois fois par jour, chez les
    enfants âgés de six à treize ans, est la suivante :
    * Pour un poids corporel compris entre treize kg cinq et vingt trois kg, la dose est de deux comprimés.
    * Pour un poids corporel supérieur à vingt trois kg, la dose est de trois comprimés.

    .
    Posologies particulières :
    Insuffisant rénal et hépatique :
    Actuellement, il n’existe pas de donnée spécifique chez ces patients ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Le nelfinavir est principalement métabolisé et
    éliminé par le foie. Des précautions sont nécessaires lorsque Viracept est administré à des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
    .
    Mode d’emploi :
    – Le traitement par Viracept doit être initié par un médecin expérimenté dans la
    prise en charge de l’infection par le VIH.


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