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CISPLATINE MERCK 50 mg/50 ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 20/2/2001
Dernière mise à jour : 20/2/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
  
  Usage : adulte et enfant
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : MERCK GENERIQUES

  Produit(s) : CISPLATINE MERCK

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 29/10/1999
  2. rectificatif d’AMM 25/7/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 562251-6
  
  1
  flacon(s)
  50
  ml
  verre brun

  Evénements :

  1. agrément collectivités 30/3/2000

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
  A L’ABRI DE LA LUMIERE
  NE PAS CONSERVER AU REFRIGERATEUR

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 50
  ml

  Principes actifs

  • CISPLATINE 50 mg

  Principes non-actifs

  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • CHLORHYDRIQUE ACIDE excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE AUTRE (DERIVE DU PLATINE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01X-A01.
     Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants.
     Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.
     *** Propriétés pharmacocinétiques :
     Le cisplatine se fixe de manière irréversible sur les protéines plasmatiques (plus de 90%). Il se distribue largement dans le plasma et dans les différents tissus. Le platine ultrafiltrable (non lié aux protéines) possède un temps de demi-vie bref inférieur à 50 minutes. Après administration intraveineuse rapide (100 mg/m2), le pic de platine plasmatique se situe autour de 25.6 à 51.2 Mm. La clairance du platine ultrafiltrable varie de 100 à 500 ml/min.
     Le platine total suit un profil pharmacocinétique à 2 phases, une première phase rapide avec un temps de demi-vie de l’ordre de 30 minutes correspondant au platine ultrafiltrable, et une phase terminale longue avec un temps de demi-vie de 2 à 8 jours correspondant au platine lié aux protéines plasmatiques.
     Le platine se trouve dans de très nombreux tissus (rein, foie, prostate, vessie).
     Les concentrations intratumorales de platine, y compris le tissu cérébral, sont de l’ordre de1 à 5 microgr par gramme de tissu 24 heures après l’administration intraveineuse d’une dose de 100 mg/m2 .
     La concentration de platine intraérythrocytaire est faible (moins de 3% de la dose administrée).
     Les concentrations de platine retrouvées dans le LCR sont environ de 3% de celles du plasma.
     Le cisplatine n’est pas métabolisé dans le foie. Son élimination est principalement urinaire : le platine ultra-filtrable ou celui fixé à des protéines de bas poids moléculaire est éliminé dans les urines par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
     * Données de sécurité précliniques :
     – Toxicité chronique :
     Après l’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 0.75 mg/kg chez le chien et jusqu’à 2.5 mg/kg chez le singe, on a noté des lésions dose-dépendantes des tissus à prolifération rapide et des lésions rénales en partie irréversibles.
     Les études de toxicité chronique ont montré des signes de lésions rénales, de dépression médullaire, de troubles gastro-intestinaux et d’ototoxicité.
     – Mutagénicité et cancérogénicité :
     Le cisplatine exerce un effet mutagène dans de nombreux tests effectués in vitro et in vivo (aberrations chromosomiques dans les cellules animales en culture et dans les tests bactériens). Les expériences menées pendant une durée prolongée chez la souris et le rat ont montré un effet cancérogène du cisplatine.
     – Toxicité sur la reproduction :
     . Fertilité : freinage des gonades, avec aménorrhée et azoospermie, et parfois même stérilité irréversible.
     . Grossesse : le cisplatine est embryotoxique et tératogène chez la souris et le rat (on a décrit des malformations dans ces deux espèces).
     . Allaitement : le cisplatine passe dans le lait maternel.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Les indications thérapeutiques sont limitées aux :
     – cancers du testicule,
     – cancers de l’ovaire,
     – cancers de la sphère ORL,
     – cancers de l’oesophage,
     – cancers du col utérin,
     – cancers de l’endomètre,
     – cancers de la vessie,
     – cancers épidermoïdes.
     Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie, en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques.
  3. CANCER DU TESTICULE
  4. CANCER DE L’OVAIRE
  5. CANCER ORL
  6. CANCER DE L’OESOPHAGE
  7. CANCER DU COL DE L’UTERUS
  8. CANCER DE L’ENDOMETRE
  9. CANCER DE LA VESSIE
  10. CANCER EPIDERMOIDE

  Effets secondaires

  2. TOXICITE RENALE
     La toxicité rénale est favorisée par la dose, l’administration en bolus, l’accumulation, les médicaments néphrotoxiques associés et le terrain (sujet âgé, diabète, hypokaliémie, obstacle sur les voies excrétrices).
  3. NECROSE TUBULAIRE AIGUE
     Le cisplatine peut être responsable d’une nécrose tubulaire aiguë évoluant généralement favorablement en 4 à 6 semaines : une insuffisance rénale se traduisant par une augmentation de l’urée ou de la créatininémie et/ou une réduction de la clairance de la créatinine a été observée chez certains sujets traités par une dose unique de 50 mg/m2.
  4. INSUFFISANCE RENALE
     Le cisplatine est responsable d’insuffisance rénale chronique : la toxicité est liée à la dose, est cumulative et peut conduire à limiter les doses de cisplatine, voire à modifier le traitement.
  5. TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE
     Des troubles hydroélectrolytiques, en particulier hypomagnésémie, hypokaliémie et hypocalcémie, probablement en rapport avec l’atteinte tubulaire, peuvent survenir, habituellement pour des doses supérieures à 50 mg/m2 ; une hyperuricémie survient aussi fréquemment que l’atteinte rénale.
  6. MAGNESEMIE(DIMINUTION)
  7. KALIEMIE(DIMINUTION)
  8. CALCEMIE(DIMINUTION)
  9. URICEMIE(AUGMENTATION)
     Elle survient aussi fréquemment que l’atteinte rénale.
  10. TOXICITE AUDITIVE
      Chez certains sujets traités par une seule dose de 50 mg/m2 de cisplatine, il a été observé une toxicité se traduisant par des bourdonnements d’oreille et une perte auditive au niveau des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz). Plus rarement, la perte auditive portait sur les fréquences conversationnelles. Unie ou bilatérale, l’ototoxicité devient plus fréquente et plus sévère avec l’intensité et la répétition des doses; elle est majorée par une hypoacousie préalable et l’association à des médicaments ototoxiques.
  11. BOURDONNEMENT D’OREILLE
  12. ACUITE AUDITIVE(DIMINUTION)
  13. LEUCOPENIE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSE-DEPENDANTE
      DOSES CUMULATIVES

      Une myélodépression dose-dépendante, cumulative, a été observée chez quelques sujets traités par le cisplatine : elle se traduit par une leucopénie et/ou une thrombopénie dont le maximum se situe généralement vers la 3 ème semaine; la récupération s’effectue le plus souvent vers la 4 ème ou la 6 ème semaine.

  14. THROMBOPENIE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSE-DEPENDANTE
      DOSES CUMULATIVES

      Une myélodépression dose-dépendante, cumulative, a été observée chez quelques sujets traités par le cisplatine : elle se traduit par une leucopénie et/ou une thrombopénie dont le maximum se situe généralement vers la 3 ème semaine; la récupération s’effectue le plus souvent vers la 4 ème ou la 6 ème semaine.

  15. ANEMIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE
      DOSES CUMULATIVES

      Plus fréquente est l’anémie chronique, dose-dépendante et cumulative : elle est notée dans 50 % des cas après 300 mg/m2 et semble liée à un déficit en érythropoïétine.

  16. ANOREXIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      Effet dose-dépendant et survenant 1 à 4 heures après l’administration du produit. Il doit être prévenu par un traitement antiémétique efficace mais peut parfois conduire à l’arrêt du traitement.

  17. NAUSEE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      Effet dose-dépendant et survenant 1 à 4 heures après l’administration du produit. Il doit être prévenu par un traitement antiémétique efficace mais peut parfois conduire à l’arrêt du traitement.
      Particuliers sont les nausées et les vomissements retardés, de contrôle difficile et associés à des risques de néphrotoxicité retardée.

  18. VOMISSEMENT (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      Effet dose-dépendant et survenant 1 à 4 heures après l’administration du produit. Il doit être prévenu par un traitement antiémétique efficace mais peut parfois conduire à l’arrêt du traitement.
      Particuliers sont les nausées et les vomissements retardés, de contrôle difficile et associés à des risques de néphrotoxicité retardée.

  19. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES CUMULATIVES
      DOSE-DEPENDANTE

      Des neuropathies périphériques (surtout sensitives) sont observées : cette toxicité est cumulative et dose-dépendante ; elle débute vers 300 mg/m2 et est fréquente vers 600 mg/m2 , avec une intensité variable ; elle récupère lentement et incomplètement dans 30 à 50 % des cas et peut conduire à l’arrêt du traitement. Il faut se méfier des associations du cisplatine avec d’autres produits neurotoxiques et des neuropathies préexistantes.

  20. CRISE CONVULSIVE (RARE)
      Rare atteinte neurologique centrale observée avec le cisplatine.
  21. CECITE (RARE)
      Transitoire.
      Rare atteinte neurologique centrale observée avec le cisplatine.
  22. AGUEUSIE
  23. TROUBLE SENSORIEL
  24. OEDEME DE LA FACE
      Réaction de type anaphylactique pouvant survenir dans les minutes qui suivent l’injection du produit.
  25. DYSPNEE
      Réaction de type anaphylactique pouvant survenir dans les minutes qui suivent l’injection du produit.
  26. TACHYCARDIE
      Réaction de type anaphylactique pouvant survenir dans les minutes qui suivent l’injection du produit.
  27. HYPOTENSION ARTERIELLE
      Réaction de type anaphylactique pouvant survenir dans les minutes qui suivent l’injection du produit.
  28. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (RARE)

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     – Insuffisance rénale :
     Afin de réduire le risque d’insuffisance rénale qui peut être définitive, il est essentiel de maintenir une diurèse au moins égale à 3 litres par 24 heures. Une hyperhydratation salée de 2 à 3 litres (100 ml/h) doit être instituée 8 à 12 heures avant la première injection de cisplatine, poursuivie tant que dure l’administration du produit et au moins pendant les 24 heures suivantes, voire plus si les nausées et les vomissements persistent.
     Cet objectif, compte tenu de la fréquence des vomissements après administration du produit, justifie le recours à des perfusions intraveineuses sous forme de solution isotonique de chlorure de sodium ; si l’hydratation orale est impossible ou insuffisante dans les 8 jours qui suivent l’administration du produit, il ne faut pas hésiter à reperfuser le patient.
     
     L’utilisation systématique de mannitol et de furosémide n’est pas conseillée car leur efficacité n’est pas démontrée et ils peuvent, par l’hypovolémie qu’ils engendrent, accroître la toxicité.
  3. EXAMENS PRELIMINAIRES
     Les examens suivants devront être pratiqués avant le début du traitement et avant chaque cure ultérieure :
     
     – étude de la fonction rénale (créatininémie et/ou plutôt clairance de la créatinine) avant chaque cure et éventuellement au milieu de l’intercure ; il faut rappeler que la créatinine sérique est dépendante de la masse musculaire et de l’âge du sujet : elle ne commence à s’élever que lorsque la fonction rénale est déjà altérée de plus de 40 % ;
     
     – étude de la fonction hépatique ;
     
     – numération et formule sanguine ;
     
     – surveillance de l’ionogramme, et en particulier calcémie, kaliémie et natrémie.
     
     Un audiogramme et un examen neurologique doivent être réalisés avant traitement et périodiquement.
  4. REMARQUE
     Ce médicament peut induire chez l’homme une stérilité transitoire ou définitive. Une conservation du sperme peut être envisagée dans l’hypothèse d’un désir de paternité ultérieur.
     Bien que le rôle cancérigène des chimiothérapies soit difficile à déterminer dans des cancers secondaires, cette possibilité doit être envisagée dans l’évaluation bénéfice/risque lors de la mise en oeuvre d’un traitement.
  5. CONDUCTEURS DE VEHICULES
     Moins du fait des effets indésirables du cisplatine que de ceux de certains traitements antiémétiques associés, la capacité de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines peut être affectée, notamment dans les 24 heures suivant le traitement.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
     Ou aux produits contenant du platine.
  3. GROSSESSE
     Le cisplatine est contre-indiqué pendant la grossesse.
     Des expérimentations animales ont montré qu’il avait des effets indésirables à tous les stades de la reproduction.
     Pendant le traitement par le cisplatine et pendant au moins les 6 mois suivants, des mesures appropriées doivent être prises afin d’éviter toute conception et/ou procréation ; cela s’applique aux patients des deux sexes. Si un patient souhaite avoir un enfant après la fin du traitement par le cisplatine, il est conseillé de consulter un généticien. Etant donné qu’un traitement par le cisplatine peut provoquer une stérilité définitive, les hommes qui souhaitent avoir des enfants par la suite doivent être informés des possibilités de cryoconservation du sperme avant traitement.
  4. ALLAITEMENT
  5. ATTEINTE DE LA FONCTION RENALE
     Si la clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft) ou mesurée est inférieure à 60 ml/min ; la seule mesure de la créatininémie n’est pas un bon reflet de la fonction rénale.
  6. VACCINATION
     – Association contre indiquée :
     Vaccin contre la fièvre jaune.
     – Association déconseillée :
     Vaccins vivants atténués.
  7. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Association avec la phénytoïne à visée prophylactique.
  8. ATTEINTE AUDITIVE (relative)
  9. CARDIOPATHIE (relative)
     Pathologie cardiorespiratoire notamment, contre-indiquant une hyperhydratation.
  10. TROUBLES RESPIRATOIRES (relative)
      Pathologie cardiorespiratoire notamment, contre-indiquant une hyperhydratation.

  Surdosage

  Traitement
  
  En cas de surdosage, on doit s’attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte les fonctions rénales et auditives, et effectuer quotidiennement des numérations et formules sanguines pour guider
  d’éventuelles transfusions.
  Une hémodialyse doit être réalisée pour éviter toute fixation excessive du produit au niveau du parenchyme rénal. Il est possible d’effectuer des dosages de platine total et/ou ultrafiltrable par spectrophotométrie
  d’absorption atomique.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Voie intraveineuse stricte, en perfusion après dilution.
  1 / En monothérapie :
  La posologie unitaire chez l’adulte et chez l’enfant est de 50 à 120 mg/m2 de surface corporelle en administration intraveineuse stricte toutes les 3 à 6
  semaines, le plus souvent :
  – soit en perfusion unique,
  – soit en administration fractionnée sur 5 jours.
  Une hydratation préalable sera réalisée par perfusion d’au minimum 1 à 2 litres de solution de glucose à 5 pour cent, administrés en 8 à 12
  heures.
  Chaque perfusion est réalisée sur une durée de 30 minutes à 2 heures, alors même que le protocole d’hydratation est poursuivi.
  Une hydratation et une diurèse adéquate doivent être maintenues 24 heures après administration du produit.
  Les
  fonctions rénale, auditive, hématologique et neurologique seront régulièrement surveillées pour une éventuelle adaptation posologique du cisplatine.
  Les cures sont espacées de 3 à 6 semaines.
  2 / En association :
  Les doses de cisplatine seront modifiées
  en fonction de la nature et de la toxicité propre de chaque composant de l’association, séparément et associé.
  Remarque : le cisplatine réagit fortement avec l’aluminium, entraînant la formation d’un précipité et une perte d’activité du produit. La
  prudence est donc recommandée, notamment lors de l’utilisation du matériel d’injection qui peut, comme certaines aiguilles, contenir de l’aluminium.
  .
  .
  Mode d’emploi :
  Ce médicament doit être dilué dans une solution contenant une concentration en ions
  chlorure au moins égale à 0,04 mol/l, soit l’équivalent d’une solution de NaCl à 0,2% (en effet, la stabilité du cisplatine en solution dépend de la concentration en ions chlorure). Ainsi, pour préparer une prefusion de cisplatine, les solutions les
  plus couramment utilisées sont :
  – NaCl 0,9%,
  – Glucose 5% contenant du NaCl à une concentration supérieure à 0,2%.
  * Modalités de manipulation :
  – Modalités de manipulation :
  La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être
  obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local
  de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot,
  lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties
  et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à
  cet effet.
  .
  .
  Incompatibilité physico-chimiques :
  – avec l’aluminium des matériels à injection : risque de précipitation.
  – avec les produits suivants utilisés seuls :
  * glucose à 5%,
  * bicarbonate de sodium à 5%,
  * chlorure de sodium à 0.1%,
  * eau,
  *
  bisulfite de sodium.

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