SIMVASTATINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 10/5/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-{2-[(2R,4R)-tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]éthyl}-1-naphtyl 2,2-diméthyl-butyrate

    Ensemble des dénominations

    BAN : SIMVASTATIN
    CAS : 79902-63-9
    DCIR : SIMVASTATINE
    USAN : SIMVASTATIN
    autre dénomination : SYNVINOLIN
    autre dénomination : VELASTATIN
    bordereau : 2848
    code expérimentation : L-644128-OOOU
    code expérimentation : MK-733
    dci : simvastatine
    rINN : SIMVASTATIN
    sel ou dérivé : FLUVASTATINE
    sel ou dérivé : LOVASTATINE
    sel ou dérivé : PRAVASTATINE
    sel ou dérivé : ATORVASTATINE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. HYPOLIPIDEMIANT (principale certaine)

    2. HYPOCHOLESTEROLEMIANT (principale certaine)

    3. INHIBITEUR DE LA HMG-COA REDUCTASE (principale certaine)

    4. HYPOGLYCEMIANT (à confirmer)
      - Eur J Clin Pharmacol 1991;40:27-31.

    5. FIBRINOLYTIQUE (à confirmer)
      En augmentant l'activité du système fibrinolytique endothélial, pourrait réduire la progression de la plaque d'athérome ainsi que la mortalité par accident cardiovasculaire:
      - Cir Res 1998;83:683-690.

    6. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    7. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A réductase).
      Cette enzyme catalyse une étape précose de la synthèse intracellulaire du cholestérol, étape permettant la transformation de l'HMG-CoA en acide mévalonique, précurseur des stérols.
      La simvastatine abaisse la concentration plasmatique du cholestérol total, du cholestérol LDL, de l'apolipoprotéine B, du cholestérol VLDL et des triglycérides. Elle entraîne une augmentation modérée du cholestérol HDL. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/cholestérol HDL et cholestérol LDL/cholestérol HDL.
      L'inhibition de l'HMG-CoA réductase est partielle aux doses thérapeutiques.
      Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser le cholestérol LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations du cholestérol VLDL et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production des LDL et une augmentation de leur catabolisme.
      La réduction de la synthèse hépatique du cholestérol provoque une augmentation du nombre de récepteurs membranaires du cholestérol LDL (récepteurs de l'Apo B 100 et de l'Apo E).
      L'augmentation de ces récepteurs permet l'épuration plasmatique du cholestérol LDL, sa métabolisation intracellulaire puis la captation du cholestérol estérifié au niveau de la membrane par l'Apo A 1 et la formation du cholestérol HDL 2.
      La simvastatine abaisse donc le cholestérol LDL dans les situations où il y a réduction du nombre des récepteurs des LDL, soit dans les formes primaires (hypercholestérolémies familiales de type IIa et IIb), soit dans les formes secondaires où il existe un apport exagéré en graisses alimentaires saturées (hypercholestérolémies non familiales de type polygénique).
      *La simvastatine améliorerait la fonction vasodilatatrice endothéliale des sujets hypercholestérolémiques après un mois de traitement :
      - Circulation 1997;95:1126-1131.
      *La simvastatine possèderait une activité neuroprotectrice liée à une augmentation de la NO synthase endothéliale et indépendante de la synthèse du cholestérol; cette activité pourrait participer à la réduction de l'incidence des AVC observés en clinique:
      - Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8880-8885.
      Pourrait posséder une activité rénoprotectrice indépendante du cholestérol, en particulier vis-à-vis de la nephrotoxicité de la ciclosporine:
      - Am J Physiol 1999;276:F467-475.
      Augmente l'actvité fibrinolytique dans la paroi des vaisseaux (diminution de l'expression de l'inhibiteur de l'activation du plasminogène et augmentation de l'expression de l'activateur du plasminogène). Elle pourrait réduire le risque de thrombose au niveau des zones de rupture de plaque :
      - Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:556-562.
      Améliore la fonction endothéliale par un mécanisme indépendant de l'activité hypolipidémiante, mais qui pourrait être lié à l'activation d'une protéine kinase Akt ; favorise la production de monoxyde d'azote et l'angiogénèse :
      - Nat Med 2000;6:1004-1010.

    2. secondaire
      En augmentant l'activité du système fibrinolytique endothélial, pourrait réduire la progression de la plaque d'athérome ainsi que la mortalité par accident cardiovasculaire :
      - Cir Res 1998;83:683-690.
      *Indépendamment de l'activité hypocholestérolémianrte, les statines possèderaient une activité favorable sur la fonction endothéliale qui serait liée à une augmentation de la production de monoxyde d'azote par les cellules endothéliales. Possèderaient également une activité anti-inflammatoire et antioxydante qui participeraient à leurs effets coronaro et cérébroprotecteur :
      - Circulation 2000;101:207-213.
      - Stroke 1999;30:1969-1973.
      Posséderait une activité immunomodulatrice liée à une réduction de l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de clase III qui contribuerait à son rôle favorable au cours des transplantations:
      - Nat Med 2000;6:1399-1402

    Effets Recherchés

    1. HYPOCHOLESTEROLEMIANT (principal)
      La simvastatine est un hypocholestérolémiant, dérivé synthétique du produit de fermentation de l'Aspergillus terreus.

    Indications Thérapeutiques

    1. HYPERCHOLESTEROLEMIE (principale)
      En association avec un régime adapté.
      La diminution du cholestérol LDL peut atteindre 35% :
      - Presse Med 1990;19:1927-1930.
      Un essai randomisé scandinave chez 4444 patients coronariens montre une diminution significative des taux de cholestérol total et LDL, une élévation du cholestérol HDL et une diminution significative de la mortalité coronarienne à six ans :
      - Lancet 1994;344:1383-1389.
      Revue, 239 références :
      - Drugs 1995;50:344-363.
      Etude coût-efficacité de malades atteints de cardiopathie ischémique :
      - N Engl J Med 1997;336:332-336.
      Une revue générale de 16 essais sur les traitements par les statines montre une réduction de 20 à 30% du LDL cholestérol, de la mortalité globale, des accidents vasculaires cérébraux et de la mortalité cardiaque. Pas d'augmentation du risque de maladies non cardiovasculaires ni de cancer :
      - JAMA 1997;278:313-321.
      Regroupement de 17 essais chez plus de 20 000 malades ; réduction de 20 à 30 % de la mortalité et des accidents cardiovasculaires majeurs :
      - Arch Intern Med 1999;159:1793-1802.

    2. HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALE HOMOZYGOTE (à confirmer)
      Un bénéfice clinique est peu probable en l'absence complète de récepteurs des LDL.

    3. HYPERTRIGLYCERIDEMIE (à confirmer)
      Inefficace dans les formes isolées. La baisse des triglycérides ne dépasse pas 16% :
      - Presse Med 1990;19:1927-1930.

    4. HYPERLIPIDEMIE (secondaire)
      Hyperlipidémie combinée :
      - Atherosclerosis 1997;129:231-239.

    5. ATHEROSCLEROSE (à confirmer)
      Réduirait la progression de l'athérosclérose coronarienne (essai randomisé)
      - Lancet 1994;344:638.
      Réduirait aussi le risque d'atherosclérose sue les grosses artères; essai randomisé sur plus de 4000 patients:
      - Am J Cardiol 1998;81:333-335.

    6. SYNDROME NEPHROTIQUE (à confirmer)
      Associée à un régime pauvre en cholestérol réduirait après 16-19 mois la protéinurie :
      - Clin Nephrol 1996;46:219-224.

    7. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL(PREVENTION) (à confirmer)
      Méta-analyse des essais randomisés. Une monothérapie réduirait le risque d'AVC, surtout en prévention secondaire (environ 30%) :
      - Arch Intern Med 1997;157:1305-1310.
      - Neurology 2000;54:790-796.

    8. GREFFE DE COEUR (à confirmer)
      Augmenterait la survie à 4 ans (étude sur 72 patients) :
      - Circulation 1997;96:1398-1402.
      - Circulation 1997;96:1370-1373.

    Effets secondaires

    1. NAUSEE (CERTAIN RARE)
      Fréquence estimée à 4.4% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    2. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)

    3. CONSTIPATION (CERTAIN RARE)

    4. DIARRHEE (CERTAIN RARE)
      Fréquence estimée à 2.9% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    5. FLATULENCE (CERTAIN RARE)
      Fréquence estimée à 3.4% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    6. DYSPEPSIE (CERTAIN )
      Fréquence estimée à 2.9% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    7. ASTHENIE (CERTAIN RARE)
      Fréquence estimée à 2.7% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    8. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Habituellement modérée et transitoire :
      - Am J Med 1989;87,39:S-43.
      Fréquence estimée à 1.5% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.
      Le Laboratoire recommande d'interrompre le traitement si le taux est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3N).

    9. CPK(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Elévation modérée et transitoire :
      - Am J Med 1989;87,39:S-43.
      Sans manifestation clinique :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    10. PANCREATITE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas :
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:93-94.
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:986-987.
      Cinq cas rapportés à la pharmacovigilance australienne depuis 1972 :
      - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:15.

    11. CEPHALEE (CERTAIN RARE)
      Fréquence estimée à 5.7% :
      - DICP Ann Pharmacother 1991;25:257-264.

    12. DEPRESSION (CERTAIN TRES RARE)
      Quatre cas dont deux chez des sujets sans antécédent psychiatrique :
      - Lancet 1993;341:114.
      Selon une étude danoise, le risque de dépression serait de 1,5 (ne s'observerait pas avec la lovastatine, ni avec la pravastatine):
      - Pharmacoepidemiology and Drugs Safety 1998;7:399-402.

    13. TROUBLE DU SOMMEIL (CERTAIN )
      Cauchemars ou insomnie. Effets rapportés à la pharmacovigilance suédoise:
      - Reactions 2001;833:7

    14. CAUCHEMAR (CERTAIN )
      17 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne :
      - Aust Adv Drug React Bull 2000;19:2.

    15. ALOPECIE (CERTAIN TRES RARE)
      16 cas dont 13 chez des femmes :
      - Austr Adv Drug React Bull 1993;12,7.

    16. PARESTHESIE (CERTAIN TRES RARE)
      22 cas :
      - Austr Adv Drug React Bull 1993;12,6.

    17. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      3 cas après 3 à 6 ans de traitement (3 cas après 5 à 7 ans de traitement par la lovastatine ; 1 cas après 2 ans et demi de traitement par la pravastatine):
      - Eur J Clin Pharmacol 1999;54:835-838.

    18. PROTEINURIE (A CONFIRMER )
      Deux cas réversibles à l'arrêt du traitement :
      - Lancet 1990;336:1453.

    19. HYPOTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
      Trois cas d'hypotension transitoire dose-dépendante :
      - Lancet 1989;2:807-808.

    20. RHABDOMYOLYSE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTES DOSES

      Un cas :
      - Ann Intern Med 1991;114:342.
      Autre publication :
      - Am J Med 1993;94:109-110.
      Une étude portant sur une posologie de 160 mg a été interrompue pour survenue de 3 cas :
      - Reaction 1997;653:2.

    21. MYOPATHIE (CERTAIN )
      Un cas décrit (étude portant sur 4444 patients suivis pendant 5 ans) :
      - Arch Intern Med 1996;156:2085-2092.

    22. POLYMYOSITE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit, réversible après corticothérapie et arrêt du médicament :
      - Lancet 1997;349:1600-1601.

    23. HEPATITE CYTOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:94-95.
      Autre publication :
      - Gastroenterol Clin Biol 1992;16:101.

    24. HEPATITE MIXTE (A CONFIRMER )
      Un cas réversible en 4 mois :
      - Med J Aust 1991;155:61.

    25. COLITE (A CONFIRMER )
      Un cas, par mécanisme probablement immuno-allergique :
      - Am J Gastroenterol 1992;87:257.

    26. CATARACTE (A CONFIRMER )
      Effet secondaire non confirmé par de nouvelles études. L'examen ophtalmologique annuel initialement préconisé ne serait plus justifié :
      - Arzneimittelforschung 1992;42:1023-1024.

    27. POLYARTHRITE (A CONFIRMER )
      Polyarthrite aiguë. Un cas réversible à l'arrêt du traitement :
      - Br J Rheumatol 1993;32:647-648.

    28. RASH (A CONFIRMER )
      Trois cas généralisés :
      - Dermatology 1993;186:248-252.
      Un cas généralisé :
      - Dermatology 1993;186:272.

    29. PHOTOSENSIBILISATION (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Contact Dermatitis 1995;33:274.
      Un cas chez un patient âgé:
      - Contact Dermatitis 1998;38:294-295.

    30. DERMATOMYOSITE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Br J Dermatol 1994;33:199.
      Un cas fatal avec infiltrat pulmonaire chez un sujet âgé :
      - Aust N Z J Med 1995;25:745-746.

    31. GYNECOMASTIE (CERTAIN )
      Onze cas rapportés à la pharmacovigilance australienne apparus 2 à 10 mois après le début du traitement :
      - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:10.

    32. IMPUISSANCE (A CONFIRMER )
      Vingt-huit cas rapportés à la pharmacovigilance australienne :
      - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:10.
      Quarante-deux cas rapportés à la pharmacovigilance australienne :
      - Ann Pharmacother 1996;30:1199.
      Cinq cas réversibles en moins d'une semaine à l'arrêt du traitement (42 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne) :
      - BMJ 1997;315:31.
      Le rôle de la simvastatine est contestable: étude randomisée chez près de 4000 sujets:
      - BMJ 1999;318:192.

    33. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas, associé à un épanchement pleural après 6 mois de traitement :
      - J Intern Med 1996;239:361-363.

    34. THROMBOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient âgé après 3 ans de traitement:
      - Clin Drug Invest 1998;16:172-174.

    35. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas de purpura thrombotique thrombocytopenique:
      - Lancet 1998;352:1284-1285.

    36. SYNDROME LUPIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas après 3 mois de traitement chez un patient âgé :
      - Southern Med J 1998;81:873-874.
      Un cas décrit :
      - Lancet 1998;352:1070.

    37. PHENOMENE DE REBOND (A CONFIRMER )
      Observé lors du passage de la simvastatine à la fluvastatine: serait à l'origine d'une élévation du cholestérol et d'une augmentation de la fréquence des accidents par thrombose:
      - Lancet 1998;352:1830.

    Effets sur la descendance

    1. RISQUE TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Bien qu'aucun risque potentiel n'ait été mis en évidence chez le rat et le lapin, certains inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase sont tératogènes chez l'animal.

    2. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE
      Bien qu'aucun risque potentiel n'ait été mis en évidence chez le rat et le lapin, le fait que certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase soient des tératogènes expérimentaux incite à contre-indiquer la simvastatine pendant la grossesse.
      De plus, le cholestérol et d'autres produits de la chaîne de biosynthèse du cholestérol sont indispensables au développement du foetus, y compris à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase telle la simvastatine étant capables de réduire la synthèse du cholestérol et d'autres produits de la chaîne de biosynthèse du cholestérol, la simvastatine pourrait mettre en danger le développement normal du foetus si elle était administrée à une femme enceinte.
      Pas d'anomalie constatée sur 125 grossesses :
      - Therapie 1996;51:537-542.
      N'exercerait pas d'effet néfaste sur le cours de la grossesse ou sur le foetus :
      - Reproductive Tocicol 1996;10:439-446.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. HEPATOPATHIE CHRONIQUE
      Surveiller les transaminases.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Bien qu'aucun risque potentiel n'ait été mis en évidence chez le rat et le lapin, le fait que certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase soient des tératogènes expérimentaux incite à contre-indiquer la simvastatine pendant la grossesse.
      De plus, le cholestérol et d'autres produits de la chaîne de biosynthèse du cholestérol sont indispensables au développement du foetus, y compris à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase telle la simvastatine étant capables de réduire la synthèse du cholestérol et d'autres produits de la chaîne de biosynthèse du cholestérol, la simvastatine pourrait mettre en danger le développement normal du foetus si elle était administrée à une femme enceinte.

    2. ALLAITEMENT
      Absence de données sur le passage de la simvastatine dans le lait.

    3. ENFANT
      Des études concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas encore été effectuées.

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par voie orale chez l'adulte:
    Débuter par dix milligrammes en une prise unique au moment du repas du soir ; l'augmentation de posologie, si elle s'avère nécessaire, ne se fera qu'apès 4 semaines au minimum, par paliers de dix milligrammes par mois et jsuqu'à un maximum de quarante milligrammes par jour.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 2 heure(s)
    - 2 - ELIMINATION 60 % voie biliaire
    - 3 - ELIMINATION 10 à 15 % voie rénale
    - 4 - REPARTITION 94 à 98 % lien protéines plasmatiques

    Absorption
    Bien résorbé par le tractus gastro-intestinal.
    Peu affecté par la prise d'aliments.
    En raison d'un très important métabolisme de premier passage hépatique, la biodisponibilité systémique de la simvastatine est d'environ 4% de la dose ingérée.

    Répartition
    La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine est voisine de 98 % et celle de son métabolite actif bêta-hydroxyacide de 94 %.
    Demi-Vie
    La demi-vie d'élimination plasmatique de la simvastatine est de 2 heures.
    Métabolisme
    La simvastatine est hydrolysée dans le foie, son organe cible, en de nombreux métabolites actifs (dont le bêta-hydroxyacide) et inactifs.
    Elimination
    *Voie biliaire : l'excrétion biliaire représente la principale voie d'élimination de la simvastatine et de ses métabolites (60 % de la dose administrée).
    *Voie rénale :10 à 15 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines principalement sous forme de métabolites inactifs.

    Bibliographie

    - Presse Med 1988;17,18: 901-904.
    - Am J Med 1989;87,SUPPL4A.
    - Drugs of today 1989;25:645-648.
    - Drugs 1990; 40: 583-607.
    - DICP Ann Pharmacother 1991;25: 257-264.
    - Am J Cardiol 1991,68:1127-1131. (Effets secondaires)
    - Ann Pharmacother 1995;29:743-759. (Revue générale)
    - Drugs 1995;50:334-363.
    - Neurology 2000;54:790-796.
    - Drug Saf 2000;23:197-213. (Effets secondaires)

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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