INDINAVIR SULFATE

Introduction dans BIAM : 14/1/1997
Dernière mise à jour : 22/3/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (2R,4S)-2-benzyl-5-[(2S)-2-[(1,1-diméthyléthyl)carbamoyl]-4-(3-pyridylméthyl)pipérazin-1-yl]-4-hydroxy-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indén-1-yl]pentanamide

    Ensemble des dénominations


    CAS : 157810-81-6 DCIMr : SULFATE D'INDINAVIR
    autre dénomination : SULFATE D'INDINAVIR
    bordereau : 3056
    code expérimentation : L 735 524
    code expérimentation : MK-639
    dcim : sulfate d'indinavir
    sel ou dérivé : RITONAVIR
    sel ou dérivé : SAQUINAVIR

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : INDINAVIR
    Regime : liste I
    Remarque sur le regime : JO 28/10/1997

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTIVIRAL (principale certaine)

    2. ANTIRETROVIRAL (principale certaine)

    3. INHIBITEUR DE LA HIV-1 PROTEASE (principale certaine)

    4. ANTIPROTEASE (principale certaine)

    5. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    6. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Bloque la réplication virale en inhibant de manière compétitive la protéase virale qui permet le clivage des précurseurs polyprotéiques viraux en protéines virales matures et infectieuses. Cette activité s'exerce sans affecter les protéases humaines.
      Possibilité d'émergence de souches résistantes de VIH.

    Effets Recherchés

    1. ANTIVIRAL (principal)
      Inhibiteur des protéases du VIH.

    Indications Thérapeutiques

    1. INFECTION A VIH (principale)
      En association avec les antiviraux analogues des nucléosides.
      Ralentirait l'évolution en association à la zidovudine et à la lamivudine (essai randomisé positif) :
      - N Engl J Med 1997;337:725-733.
      L'association d'emblée des trois antiviraux (indinavir, zidovudine, lamivudine) est plus efficace que leur administration séquentielle :
      - JAMA 1998;280:35-41.
      Revue de cette indication (243 références) :
      - Drugs 1999;58:1166-1203.
      En traitement préventif de sujets ayant subi une exposition professionnelle accidentelle, a été mal toléré (troubles digestifs principalement) :
      - Lancet 2000;355:722-723.

    2. SIDA (principale)

    3. EXPOSITION ACCIDENTELLE AU VIH (information négative)
      Etude de 28 cas confirmant la mauvaise tolérance de l'indinavir prescrit en association, les effets secondaires observés disparaissant après la suppression du seul indinavir :
      - Lancet 2000;355:722-723.

    Effets secondaires

    1. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    2. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    3. CEPHALEE (CERTAIN FREQUENT)

    4. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)

    5. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN FREQUENT)

    6. ASTHENIE (CERTAIN FREQUENT)

    7. DYSGUEUSIE (CERTAIN FREQUENT)

    8. SECHERESSE DE LA PEAU (CERTAIN FREQUENT)

    9. RASH (CERTAIN FREQUENT)
      Est survenu chez 67% des 110 malades suivis dans les 2 premières semaines du traitement; d'abord localisé, puis généralisé. Prurigineux; cède le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement, mais entraîne l'arrêt du traitement chez 40% des patients :
      - Ann Pharmacother 1999;33:17-21.
      Un cas d'éruption maculopapulaire prurigineuse généralisée quelques heures après une première prise :
      - Pharmacotherapy 1999;19:1328-1330.

    10. ERYTHRODERMIE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à une fièvre, des douleurs abdominales et une insuffisance rénale, réversible à l'arrêt du traitement: l'exfoliation n'a été que tardive et superficielle.
      - Clin Infect Dis 1997;25:1268-1269.

    11. PERIONYXIS (CERTAIN RARE)
      42 cas de perionyxis avec granulome pyogénique au niveau du gros orteil chez des malades HIV+ (fréquence estimée à 4% des sujets traités) :
      - N Engl J Med 1998;338:1776-1777.

    12. ONYXIS (A CONFIRMER )
      Dans une étude cas-témoins chez 54 patients HIV+, le risque relatif serait voisin de 11 :
      - AIDS 1999;13:2181-2182.

    13. ALOPECIE (A CONFIRMER )
      10 cas chez des homosexuels au cours d'une trithérapie. Chute diffuse des poils débutant au cours des 6 premiers mois du traitement. Cette chute toucherait plus le corps que le scalp et serait réversible à l'arrêt :
      - N Engl J Med1999;341:618.

    14. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)

    15. PRURIT (CERTAIN RARE)

    16. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)

    17. DYSURIE (CERTAIN RARE)

    18. REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN (CERTAIN RARE)

    19. HYPERESTHESIE (CERTAIN RARE)

    20. PARESTHESIE (CERTAIN RARE)

    21. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas rendant le patient incapable de marcher:
      - Infection 1998;26:250-251.

    22. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)

    23. LITHIASE URINAIRE (CERTAIN RARE)
      Un cas probablement du à la cristallisation du produit dans les tubules rénaux :
      - N Engl J Med 1997;336:138-139.
      Dans une étude sur 240 patients, présence de cristaux d'indinavir chez 20% des patients (dont la plus grande partie est restée asymptomatique) :
      - Ann Intern Med 1997;127:119-125.
      Deux cas avec obstruction urétérale (il s'agit probablement de calculs composés d'indinavir ou de ses métabolites) :
      - Am J Kidney Dis 1997;30:558-560.
      Analyse de 46 calculs contenant pour la plupart de l'indinavir seul ou en association avec des sels de calcium; prévention par hydratation pendant et après les prises.
      - Presse Med 1997;26:1612-1615.
      Un cas attribué à un apport hydrique insuffisant:
      - Clin Infect Dis 1997;25:1270-1271.
      Un cas après 6 semaines de traitement (calcul composé d'indinavir) :
      - J Urol 1997;158:2228.
      Lithiase rénale; 2 cas à l'origine d'une anurie et d'une insuffisance rénale aiguë :
      - J Urol 1998;159:498-499.
      La lithiase pourrait être prévenue par l'acidification de l'urine:
      etude chez 14 malades: lithiase urinaire chez 9% (1 seul patient )
      - Presse Med 1998;27:465-467.
      Un cas après 4 mois de traitement :
      - J Urol 1998;159:2074.
      Aspect en imagerie : calculs radiotransparents :
      - J Urol 1999;161:1085-1087.
      Augmentation de l'incidence de lithiase rénale médicamenteuse chez les sujets VIH+ coinfectés par le virus C ou B de l'hépatite :
      - Antiviral Therapy 2000;5:3-5.
      Un cas avec hydronéphrose unilatérale :
      - Ann Pharmacother 2000;34:1414-1418.
      Selon une étude canadienne, l'incidence pourrait être de 43% avec un délai moyen de formation de 23 semaines :
      - J Urol 2000;164:1895-1897.

    24. CRISTALLURIE (CERTAIN )
      - Am J Kidney Dis 1997;30:558-560.
      - N Engl J Med 1999 ; 340 : 1329.
      Un cas avec hydronéphrose unilatérale :
      - Ann Pharmacother 2000;34:1414-1418.

    25. INSUFFISANCE RENALE (CERTAIN )
      Secondaire à la précipitation intratubulaire de cristaux d'indinavir, réversible à l'arrêt du traitement :
      - N Engl J Med 1997;336:138-140.
      Un cas sans PBR (ponction biopsie du rein) :
      - Ann Pharmacother 1997;31:1146-1149.
      2 cas d'insuffisance rénale aigüe réversible, dûs à des lithiases rénales:
      - Am J Kidney Dis 1997;30:558-560.
      Insuffisance rénale aigüe réversible; un cas chez une enfant:
      - AIDS 1998;12:954-955.
      Un cas d'insuffisance rénale modérée, associée à une éosinophilurie et à une lithiase tubulaire:
      - Clin Nephrol 1998;50:194-196.

    26. NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas après 3 semaines de traitement chez un garçon de 16 ans hémophilique séropositif :
      - Ann Pharmacother 1997;31:1146-1149.
      Un autre cas après 8 semaines de traitement:
      - Ann Pharmacother 1998;32:843-844.

    27. CREATININEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Augmentation modérée et réversible chez 43% des 106 malades traités, alors que le ritonavir ou le nelfinavir étaient sans effet notable chez 61 autres malades:
      - AIDS 1998;12:F249-F254.

    28. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    29. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Conjuguée ou non.

    30. THROMBOSE PORTALE (CERTAIN )
      Deux cas de thrombose portale, à l'origine de ruptures de varices gastro-oesophagiennes.
      - AIDS 1997;11:1657-1658.

    31. ACCIDENT THROMBOEMBOLIQUE (A CONFIRMER )
      Les inhibiteurs de protéase pourraient augmenter le risque de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire :
      - Am J Med 1999;107:624-626.

    32. MACROCYTOSE (CERTAIN RARE)

    33. ANEMIE HEMOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas après dix jours de traitement à 2,4 grammes par jour :
      - Presse Med 1997;26:1578.
      Un cas d'anémie hémolytique aiguë et réversible :
      - AIDS 2000;14:465-466.

    34. THROMBOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - AIDS 1996;10:678-680.

    35. HEMORRAGIE (A CONFIRMER )
      Leur fréquence pourrait être accrue lors de l'utilisation d'antiprotéases chez les hémophiles :
      - Can Adv Drug React Newletter Jan 1997,7.

    36. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN )
      Trois cas décrits débutant après 3 à 10 jours de traitement dont un cas fatal :
      - Lancet 1997;349:924-925.
      Un cas associé à des épisodes hémorragiques chez un patient hémophilique et 3 cas cités :
      - Lancet 1997;350:364.
      Article sur l'hepatotoxicité de l'indinavir:
      - Int J STD/AIDS 1998;9:53.
      Apparaitrait chez 7% des patients et débuterait 1 mois en moyenne après l'instauration du traitement; réversible dans 7 cas sur 8 à l'arrêt; les 7 patients ont bien toléré un autre inhibiteur de protéase:
      - AIDS 1998;12:1722-1724.

    37. DIABETE (CERTAIN )
      Lettre envoyée par la FDA aux praticiens (incidence<1%), le délai moyen d'apparition est de 76 jours :
      - Reactions 1997;656:3.
      Trois cas:
      - Ann Intern Med 1997;127:948.
      UN cas d'acidocétose avec résistance à l'insuline:
      - AIDS 1998;12:1399-1400.
      Etude sur 67 patients traités par différents inhibiteurs de protéases montrant une réduction de la tolérance au glucose et une résistance à l'insuline :
      - AIDS 1998;12:F167-F173.
      Un cas chez un patient ayant des antécédents familiaux, réversible à l'arrêt, positif à la suite d'une réintroduction. Les auteurs préconisent une surveillance de la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de protéases :
      - Can Med Assoc J 1999 ; 161 : 161-164.
      Un cas de diabète céto-acidose après 13 mois de traitement chez un sidéen de mère diabétique. Pourrait être dû à un déficit de transformation de la pro-insuline en insuline :
      - AIDS 1999;13:1987-1989.
      Deux cas après 6 et 9 mois de traitement :
      - Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:675-677.

    38. PANCREATITE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal chez une patiente recevant également de la stavudine :
      - J Antimicrob Chemother 2000;45:411-412.

    39. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Six cas :
      - Lancet 1997;350:713-714.
      Nécessite un contrôle de la glycémie avant l'instauration du traitement, puis tous les 3 mois durant la première année:
      - Pharmacotherapy 1999;19:114-117.

    40. GYNECOMASTIE (A CONFIRMER )
      Un cas après 4 mois de traitement chez une femme, lentement réversible à l'arrêt :
      - Clin Infect Dis 1997;25:937-938.
      Un cas :
      - AIDS 1998;12:681-682.

    41. TROUBLE DE LA LIBIDO (A CONFIRMER )
      Perte de la libido:
      - Lancet 1999;353:810-811.

    42. LIBIDO(DIMINUTION) (A CONFIRMER )

    43. TROUBLE DE L'EJACULATION (A CONFIRMER )
      - Lancet 1999;353:810-811.

    44. IMPUISSANCE (A CONFIRMER )
      - Lancet 1999;353:810-811.

    45. LIPODYSTROPHIE (CERTAIN )
      Huit cas apparaissant après 2 à 12 mois de traitement :
      - AIDS 1998;12:F37-F39.
      94 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne :
      - Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Plus fréquente et plus sévère en cas de traitement associant 2 antiprotéases (atrophie graisseuse dans toutes les régions du corps sauf l'abdomen) :
      - AIDS 1998;12:F51-F58.
      4 cas avec localisations dorsocervicales et submandibulaires de type Cushingoïde:
      - Clin Infect Dis 1998;27:65-67.
      Atrophie graisseuse périphérique avec hypertrophie centrale, plus viscérale que sous-cutanée. Souvent associée à une hypertRiglycéridémie et à une hyperinsulinémie:
      - Inpharma 1998;1149:20-21.
      Un cas de 'bosse de bison' après 6 mois de traitement:
      - Lancet 1997;350:1596.
      2 cas de 'bosse de bison' lors de l'association avec le saquinavir après 15 et 19 mois de traitement:
      - Ann Intern Med 1998;129:164.
      Mise au point sur les lipodystrophies à la suite du 12th World AIDS Conference de Juin 98: la fréquence serait identique chez les hommes et chez les femmes: de 6 à 60% suivant les études; le mécanisme pourrait être dû à l'inhibition de 2 protéines impliquées dans le métabolisme lipidique (CRABP1 et LRP) qui présentent une homologie de séquence avec le site catalytique de la protéase de HIV1; les lipodystrophies sont associées à une élévation des triglycérides, une baisse du HDL cholestérol, une élévation des taux plasmatiques d'insuline:
      - Reaction 1998;713:3-4.
      Trouble de la répartition des graisses: plus abondante au niveau du tronc et moins abondante au niveau des membres et du visage; pas de conséquences métaboliques graves connues :
      - Prescrire 1998;18:766-767.
      Un cas associé à une hypercholestérolemie, une hypertriglycéridémie, une résistance à l'insuline, une réduction de la tolérance au glucose :
      - N Engl J Med 1998;339:1296.
      L'apparition de lipodystrophies pourrait être, selon certains auteurs, dues à l'infection par le VIH, et à l'allongement de la survie sous inhibiteurs de protéases :
      - BMJ 1999;318:122.
      Un cas chez une femme après 6 mois de traitement, associé à une hyperlipidémie :
      - J Am Acad Dermatol 1999;40:635-636.
      - J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1925-1931.
      Un cas régressif après administration de somatotropine :
      - Ann Intern Med 1999;131:313-314.
      Traitement possible par la somatropine chez des sidéens traités par les inhibiteurs des protéases. Activité mise en évidence chez 10 patients, après un traitement de 12 semaines par 6 mg/jour :
      - AIDS 1999;13:2099-2103.
      Autre référence :
      - AIDS 2000;14:37-49.

    46. OBESITE (A CONFIRMER )
      Obésité viscérale abdominale associée à une hypertriglycéridémie chez 10 patients:
      - Lancet 1998;351:871-875.

    47. DYSLIPOPROTEINEMIE (CERTAIN )
      - AIDS 2000;14:51-57.

    48. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
      - Infection 1999;27:77-81.

    49. PORPHYRIE AIGUE INTERMITTENTE (A CONFIRMER )
      Un cas de porphyrie aiguë après 4 jours de traitement chez un patient alcoolique ayant des antécédents de porphyrie.
      - AIDS 1999 ; 13 : 622-623.

    50. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Le risque pourrait être accru d'un facteur 5. Le rôle des facteurs de risque préexistants reste à évaluer :
      - AIDS 1999;13:1796-1797.

    51. EPAULE GELEE (A CONFIRMER )
      Huit cas après 2 à 36 mois de traitement:
      - J Rheumatol 2000;27:2642-2646

    Effets sur la descendance

    1. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    2. NON TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Etude chez le rat, le lapin.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE

    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
      Réduire la posologie.

    3. LITHIASE RENALE
      Antécédents de lithiase rénale.

    Contre-Indications

    1. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    2. GROSSESSE
      Information manquante.

    3. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par voie orale : huit cents milligrammes toutes les huit heures, au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
    Utilisation habituelle en association avec d'autres antiviraux
    S'assurer d'une hydratation supérieure à 1,5 litres/jour, en particulier lors d'antécédents de lithiase rénale.
    Réduire à six cents milligrammes toutes les huit heures en cas d'insuffisance hépatique.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - REPARTITION 60 % lien protéines plasmatiques
    - 2 - DEMI VIE 1.80 heure(s)
    - 3 - ELIMINATION 20 % voie rénale

    Absorption
    Pic plasmatique 0,9 heure après une prise orale.
    Biodisponibilité à jeun voisine de 30%, fortement réduite par la prise d'aliments protéiques ou lipidiques mais non glucidiques.
    Répartition
    Liaison aux protéines plasmatiques voisine de 60%.
    LCR: Etude chez 13 malades suggérant que les concentrations dans le plasma et dans le LCR sont équivalentes:
    - Lancet 1997;350:1823.
    Demi-Vie
    La demi-vie d'élimination est en moyenne de 1,8 heures.
    Métabolisme
    Métabolisé par le cytochrome P450 3A4 en métabolites inactifs.
    Elimination
    *Voie rénale : moins de 20% de la dose administrée sont éliminés dans les urines.

    Bibliographie

    - Drugs 1996;51:701-712.
    - JAMA 1997;277:145-153.
    - Clin Ther 1998;20:2-25.
    - N Engl J Med 1998;338:1281-1292.
    - Drugs 1999;58:1166-1203.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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