WARFARINE SODIQUE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 23/2/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phénylbutyl)coumarine, sel sodique

    Ensemble des dénominations

    BANM : WARFARIN SODIUM
    CAS : 129-06-6
    autre dénomination : COMPOSE 42
    autre dénomination : SODIUM WARFARIN
    bordereau : 298
    rINNM : WARFARIN SODIUM

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : WARFARINE

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTICOAGULANT (principale certaine)

    2. ANTICOAGULANT COUMARINIQUE (principale certaine)

    3. ANTIVITAMINE K (principale certaine)

    4. BRONCHODILATATEUR (secondaire certaine)

    5. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P450 2C9 (principale certaine)

    6. SUBSTRAT DU CYP 2C9 (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Inhibe la vitamine K époxide réductase et la vitamine K réductase et bloque la conversion de la vitamine K époxide en vitamine K H2.
      La diminution de vitamine K H2 limite la gamma carboxylation des proenzymes inactifs vitamine K dépendants ( facteurs II, VII, IX et x ) en proenzymes carboxylés catalysés par une carboxylase.

    2. secondaire
      Potentialise les effets du tolbutamide et de la phenytoine par inhibition de leur catabolisme hépatique (à confirmer).
      Augmentation du facteur VIII en cas d'arrêt brutal ou à doses insuffisantes, ce qui expliquerait les accidents thromboemboliques ( à confirmer).

    Effets Recherchés

    1. ANTICOAGULANT (principal)
      L'intensité de l'effet dépend de la quantité de vitamine K présente dans l'organisme, et est donc variable :
      *Selon les apports alimentaires.
      *Selon les facteurs affectant sa pharmacodynamique.
      *Selon le taux de facteurs de coagulation vitamine K-dépendants.
      *Selon son affinité pour son récepteur.
      *Selon la résistance héréditaire à la warfarine :
      - Arch Int Med 1985;145:499-501.
      *Selon la fonction thyroïdienne: l'hyperthyroïdie augmente le catabolisme des facteurs vitamine K-dépendants.
      *Selon certaines circonstances particulières : par exemple, la synthèse des facteurs vitamine K-dépendants augmente pendant la grossesse ou après traitement d'une insuffisance cardiaque par les diurétiques :
      - Pharmacol Rev 1970;22:35-96.

    Indications Thérapeutiques

    1. MALADIE THROMBOEMBOLIQUE (principale)

    2. MALADIE THROMBOEMBOLIQUE(PREVENTION) (principale)
      Prévention des thromboses après chirurgie : l'INR doit être compris entre 2 et 2,5 en post-opératoire.
      Prévention des thomboses sur fibrillation auriculaire, prothèse ou cardiopathie valvulaires.
      - N Engl J Med 1992;327:1406-1412.
      Préviendrait les accidents thromboemboliques lors des chimiothérapies pour cancer du rein métastasé à très faible dose (essai randomisé positif) :
      - Lancet 1994;343:886-889.
      Efficacité démontrée, analyse de décision :
      - Arch Intern Med 1995;155:913-920.
      Diminution du risque de thrombose après la sortie de l'hôpital chez des sujets âgés ayant subi une arthroplastie de la hanche. Etude rétrospective cas-témoins:
      - N Engl J Med 2000;343:1758-1754

    3. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL(PREVENTION) (principale)
      En cas de fibrillation auriculaire d'origine non rhumatoïde. Réduction marquée de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux (0,41% contre 2,98%) et de la mortalité (2,25% contre 5,97%) dans un essai de 2 ans portant sur 420 sujets traités par de faibles doses de warfarine (Boston Area Anticoagulation Trial) :
      - N Engl J Med 1990;323:22.
      Autre référence :
      - BMJ 2000;320:1236-1239.
      Plus efficace que l'aspirine dans la prévention des AVC chez les sujets âgés atteints de fibrillation auriculaire. Méta-analyse de 4 essais :
      - Am J Geriatric Cardiol 2000:9,Suppl:65-72 et 82.

    4. FIBRILLATION AURICULAIRE (principale)
      La warfarine à dose anticoagulante est plus efficace que l'association warfarine à faible dose-aspirine pour la prévention des accidents ischémiques cérébraux (essai randomisé) :
      - Lancet 1996;348:633-638.

    5. INFARCTUS DU MYOCARDE (à confirmer)
      La warfarine à faibles doses, associée à de faibles doses d'aspirine (80 mg/jr), n'aurait pas d'intérêt clinique par rapport à l'aspirine en monothérapie (160 mg/jr) :essai randomisé:
      - Lancet 1997;350:389-396.

    6. CANCER (à confirmer)
      Réduirait le risque de cancer après traitement prolongé (6 mois) d'une thrombose veineuse profonde :
      - N Engl J Med 2000;342:1953-1958.
      - N Engl J Med 2000;342:1991-1993.

    Effets secondaires

    1. HEMORRAGIE (CERTAIN FREQUENT)

    2. ECCHYMOSE (CERTAIN FREQUENT)

    3. EPISTAXIS (CERTAIN FREQUENT)

    4. GINGIVORRAGIE (CERTAIN FREQUENT)

    5. HEMATURIE (CERTAIN FREQUENT)

    6. HEMATOME SOUS-CUTANE (CERTAIN FREQUENT)

    7. HEMATOME MUSCULAIRE (CERTAIN FREQUENT)

    8. INTOLERANCE DIGESTIVE (CERTAIN RARE)
      A type de diarrhées, nausées, vomissements.

    9. HEMATOME DU PLANCHER DE LA BOUCHE (CERTAIN TRES RARE)

    10. HEMORRAGIE DIGESTIVE (CERTAIN RARE)

    11. HEMATEMESE (CERTAIN RARE)

    12. MELENA (CERTAIN RARE)

    13. HEMOPERITOINE (CERTAIN TRES RARE)

    14. HEMATOME RETROPERITONEAL (CERTAIN TRES RARE)

    15. HEMORRAGIE SURRENALIENNE (CERTAIN TRES RARE)

    16. INSUFFISANCE SURRENALE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)

    17. HEMORRAGIE CEREBRALE (CERTAIN RARE)
      - Acta Neurol Scand 1995;91:208-214.
      La présence d'une angiopathie amyloïde cérébrale constituerait un facteur favorisant :
      - Neurology 2000;55:947-951.

    18. HEMORRAGIE MENINGEE (CERTAIN RARE)

    19. HEMORRAGIE RETINIENNE (CERTAIN TRES RARE)

    20. HEMOTHORAX (CERTAIN TRES RARE)

    21. HEMOPERICARDE (CERTAIN TRES RARE)

    22. HEMOPTYSIE (CERTAIN TRES RARE)

    23. MENORRAGIE (CERTAIN TRES RARE)

    24. METRORRAGIE (CERTAIN TRES RARE)

    25. NECROSE MAMMAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas décrit de nécrose bilatérale des seins :
      - Br J Plast Surg 1992;45:606-609.

    26. COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSEMINEE (CERTAIN TRES RARE)

    27. ANEMIE HEMOLYTIQUE (CERTAIN )

    28. NECROSE CUTANEE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      OBESITE

      Se développe entre le 3ème et le 6ème jour (avant le 15ème jour) après le début du traitement. Localisée aux seins, à l'abdoment aux fesses, cuisses, mollets organes génitaux externes et internes. Habituellement régressive par l'administration précoce de vitamine K1, peut parfois nécessiter l'ablation d'un membre :
      - Arch Dermatol 1980;116:444.
      Une association a été décrite avec un déficit en protéine C:
      - Thromb Haemost 1984;51:132-133.
      - Thromb Haemost 1983;49:251-254.
      - Ann Int Med 1986;104:659-660.
      Association avec un déficit en protéine S:
      - BMJ 1989;298:233-244.
      Survient en particulier chez des femmes traitées pour thrombose veineuse profonde :
      - Semin Thromb Hemost 1990;16:293-298.
      Fréquence estimée à 0.01 % :
      - Drug Saf 1993;8:128-135.
      Un cas chez un patient déficient en antithrombine III :
      - Am J Hematol 1993;43:300-303.
      Un cas 4 jours après l'arrêt du traitement:
      - Haemostasis 1998;27:246-250.

    29. NECROSE PENIENNE (CERTAIN )
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSES SUPERIEURES A DIX MG

      Cinq cas connus, par formation de microthrombi qui pourraient être dûs à la diminution des taux de protéïne C lors d'utilisation de fortes doses :
      - Pharmacotherapy 1988;8:351-354.

    30. ALOPECIE (CERTAIN TRES RARE)
      Référence :
      - Cutis 1988;42:63-64.

    31. FIEVRE (CERTAIN TRES RARE)

    32. PANCREATITE AIGUE (A CONFIRMER )
      - Surg Gynecol Obstet 1977;145:105.

    33. ICTERE (A CONFIRMER )
      - Acta Med Scand 1978;204:335.

    34. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (A CONFIRMER )
      - Acta Med Scand 1978;204:335.

    35. BSP(RETENTION) (A CONFIRMER )
      - Acta Med Scand 1978;204:335.

    36. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (A CONFIRMER )
      - Acta Med Scand 1978;204:335.

    37. HEPATITE CHOLESTATIQUE (A CONFIRMER )
      - Acta Med Scand 1978;204:335.
      - Am J Gastroenterol 1995;90:853.

    38. HEPATITE MIXTE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un sujet ayant présenté au préalable une réaction identique au phenprocoumone (non commercialisé en France au 15/12/94) :
      - J Hepatol 1994;21:447-449.

    39. EOSINOPHILIE (A CONFIRMER )
      Un cas (51% d'éosinophiles) :
      - N Engl J Med 1981;304:732.

    40. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas associant néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale aiguë :
      - Nephron 1989;52:196.

    41. NEPHROPATHIE TUBULO-INTERSTITIELLE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas associant néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale aiguë :
      - Nephron 1989;52:196.

    42. DERMATITE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à une thrombose veineuse chez un sujet âgé :
      - Int Angiol 1991;10:103-105.

    43. OSTEOPOROSE (A CONFIRMER )
      La possibilité d'un effet secondaire de ce type a été évoquée, mais une étude prospective chez 6201 femmes traitées par warfarine au long cours a montré qu'il n'existait pas d'augmentation du taux de fracture ni de diminution de la densité osseuse:
      - Ann Intern Med 1998;128:829-832.

    44. FRACTURE (A CONFIRMER )
      Le risque de fracture des côtes ou des vertèbres serait multiplié par 2 à la suite de traitement à long terme :
      - Arch Intern Med 1999;159:1750-1756.

    Effets sur la descendance

    1. EMBRYOPATHIE
      Il a été décrit :
      - chondrodysplasie ponctuée,
      - cécité avec atrophie de la deuxième paire cranienne,
      - hypoplasie nasale,
      - retard mental et hydrocéphalie,
      sans que l'on puisse absolument attribuer ces malformations à la prise d'AVK.
      2 cas d'embryopathie avec de multiples malformations osseuses chez des femmes ayant poursuivi leur traitement lors de leur grossesse:
      - Br J Obstet Gynecol 1998;105:805-806.
      Chez les porteuses de valves cardiaques, la warfarine augmente le risque d'avortement spontané ou d'embryopathie, en particulier lors de doses>5 mg/j; une réduction de posologie ou un passage à l'héparine est préconisé par certains auteurs:
      - J Am Coll Cardiol 1999;33:1637-1641 Et 1642-1645.

    2. FOETOPATHIE
      Il a été décrit :
      - chondrodysplasie ponctuée,
      - cécité avec atrophie de la deuxième paire cranienne,
      - hypoplasie nasale,
      - retard mental et hydrocéphalie,
      - agénésie du corps calleux
      - syndrome de Dandy walker,
      sans que l'on puisse absolument attribuer ces malformations à la prise d'AVK.

    3. TOXICITE PERINATALE
      Risque hémorragique.
      - Am J Med 1986;68:122-140.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE

    2. HYPERTENSION ARTERIELLE MODEREE

    Contre-Indications

    1. SYNDROME HEMORRAGIQUE

    2. ARTERIOPATHIE CEREBRALE

    3. ULCERE GASTRODUODENAL EVOLUTIF

    4. INTERVENTION CHIRURGICALE RECENTE

    5. GROSSESSE

    6. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE

    7. HYPERTENSION ARTERIELLE SEVERE

    8. HEMOPATHIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TROUBLE DE L'HEMOSTASE

    9. CIRRHOSE DECOMPENSEE

    10. PERICARDITE

    11. ALLAITEMENT
      Médicament présent dans le lait, à prescrire avec prudence en raison du risque hémorragique.

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE
    - 2 - INTRAVEINEUSE

    Posologie et mode d'administration

    Doses usuelles par voie orale chez l'adulte :
    * Traitement d'emblée :
    - Premier jour : vingt à trente milligrammes par jour, en une prise.
    - Deuxième jour : dix à vingt milligrammes par jour, en une prise.
    - Troisième jour : dix milligrammes par jour.
    - Dose d'entretien : cinq à dix milligrammes par jour.

    * Relais de l'héparine :
    - 16 heures après la première prise, adapter la posologie en fonction de l'INR :
    INR<1,8 : dix milligrammes,
    INR>1,8 : cinq milligrammes.
    - 40 heures après la première prise :
    INR<2 : dix milligrammes.
    22,22,42,62,833,43,6INR>4 : Rien.

    Administration exceptionnelle par voie intraveineuse : cinquante milligrammes une fois par semaine.

    Les posologies mentionnées ne sont données qu'à titre indicatif. Les fonctions hépatiques et rénales, ainsi que la concentration plasmatique d'albumine doivent être normales. Dans le cas contraire, il faut réduire les doses initiales d'attaque. Les doses d'entretien sont à déterminer en fonction del'INR.
    Le temps de Quick et l'INR doivent être répétés tous les jours pendant 5 jours, puis 2 fois par semaine pendant 1 à 2 semaines, puis 1 fois par semaine pendant 1 mois;
    Nécessité d'informer le patient sur les premiers symptômes cliniques d'un éventuel surdosage, d'effectuer les tests de coagulation à intervalles réguliers (temps de Quick, INR).

    Il existe de très rares cas de résistance familiale :
    - Drug Intell Clin Pharmacol 1983;17:281 (un cas).
    - Arch Inten Med 1985;145:499.
    La consommation d'avocat (100 à 200 g ) serait capable de réduire l'activité anticoagulante de la warfarine.
    - Lancet 1991;337:914-915.
    Une dose de charge de cinq milligrammes provoquerait moins d'excès d'hypocoagulabilité et moins d'états d'hypercoagulabilité potentiels qu'une dose de dix milligrammes (essai randomisé) :
    - Ann Intern Med 1997;126:133-136.
    Des doses de charge de 5 ou 10 mg sont équivalentes pour obtenir un INR entre 2 et 3 au 4ème-5ème jour de traitement:
    - Arch Intern Med 1999;153:46-48.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 40 heure(s)
    - 2 - REPARTITION lait
    - 3 - ELIMINATION voie rénale
    - 4 - ELIMINATION voie biliaire

    Absorption
    Résorption rapide et complète par le tube digestif.
    Pic plasmatique atteint en 90 min :
    - Semin Hematol 1978;15:19-26.
    - Clin Pharmacokinet 1979;4:1-15.
    L'activité apparaît dans les 2 heures qui suivent la prise, mais l'activité maximale n'est atteinte qu'en 72 à 96 heures.
    Durée d'action : 2 à 6 jours.
    Répartition
    Liée à 97% aux protéines plasmatiques (albumine).
    Tropisme hépatique élevé.
    Traverse la barrière placentaire.
    Passe dans le lait.
    Demi-Vie
    La demi-vie d'élimination se situe entre 36 et 42 heures.
    La demi-vie plasmatique semble réduite chez le sujet alcoolique:
    - Clin Pharmacokinet 1978;3,6:440 .
    Métabolisme
    S'accumule dans les microsomes hépatiques.
    Hydroxylation avec formation de métabolites actifs.
    - Ann N Y Acad Sci 1971;179:205.
    La R-warfarine subit une réduction de la chaîne acétonyl avec formation d'alcool qui est excrété dans les urines.
    La S warfarine subit une oxydation qui donne la 7-hydroxy-S-warfarine, éliminée dans la bile.
    Elimination
    *Voie rénale : sous forme de métabolites.
    *Voie biliaire : sous forme de métabolites.

    Bibliographie

    - Clin Pharmacol Ther 1970;11:312.
    - Clin Pharmacol Ther 1969;10:80.
    - N Engl J Med 1984;311:645-652 (REVUE).
    - J Pharmacokinet Biopharm 1985;13:213-227 (PHARMACOCINETIQUE)*.
    - Biochem Pharmacol 1988;37:19-27 (REVUE).*
    - N Engl J Med 1991;324:1865-1875 (REVUE).*
    - Adv Drug Reac Bull 1989;137:512-515 (REVUE DES EFFETS SECONDAIRES).

    Spécialités

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