THALIDOMIDE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 4/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (DIOXO-2,6 PIPERIDINYL-3)-2 1H,2H-ISOINDOLEDIONE-1,3

    Ensemble des dénominations

    BAN : THALIDOMIDE
    CAS : 50-35-1
    DCF : THALIDOMIDE
    DCIR : THALIDOMIDE
    USAN : THALIDOMIDE
    autre dénomination : TALIDOMIDE
    bordereau : 2672
    code expérimentation : CG 217
    code expérimentation : K-17
    code expérimentation : NSC-66847
    dci : thalidomide
    rINN : THALIDOMIDE

    Classes Chimiques


    Regime : liste II

    Proprietés Pharmacologiques

    1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)

    2. HYPNOGENE (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      L'activité dans les réactions lépreuses proviendrait de l'inhibition de la propylhydroxylase.
      Réduirait la production de TNF :
      - J Surg Res 1996;63:143-146.
      Entraînerait (en association avec la pentoxifylline) une baisse du TNFalfa chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde :
      - Ann Rheum Dis 1996;55:833-836.

    Effets Recherchés

    1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. LEPRE LEPROMATEUSE (principale)
      Efficace dans le traitement de la réaction lépreuse de type II notamment dans l'érythème noueux lépreux :
      - Int J Dermatol 1974;23:20-25.
      - BMJ 1991;303:470.
      Inefficace dans la lèpre tuberculoide (type I)

    2. LUPUS ERYTHEMATEUX CHRONIQUE (secondaire)
      Lupus ne répondant pas au traitement habituel. Efficace chez 90% des sujets, à la dose de deux cents à quatre cents milligrammes par jour (200 à 400 mg/j) pendant une quinzaine de jours, mais nécessite un traitement d'entretien : vingt-cinq à cinquante milligrammes par jour (25 à 50 mg/j) :
      - Br J Dermatol 1983;108:461.
      Réponse complète ou partielle chez les 6 patients ayant poursuivi le traitement plus de six mois:
      -Arch Dermatol 1999;135:1079-1087

    3. PRURIGO NODULAIRE (secondaire)
      Efficace chez 75% des sujets à la dose de deux cents milligrammes par jour (200 mg/j) pendant six mois :
      - Br J Dermatol 1983;108:467.
      Amélioration importante, complétée par les UVB:
      - Dermatology 1997;195:359-361.

    4. MALADIE DE BEHCET (principale)
      Un cas rapporté, en cas de colite ulcéreuse :
      - Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:929-931.
      Autres référence :
      - Presse Med 1982;11:1080.
      - Arch Intern Med 1986;146:878-881.
      - Gastroenterol Clin Biol 1989;13:104.
      Efficace contre les lésions cutanéomuqueuses sévères (essai randomisé versus placebo) :
      - Ann Intern Med 1998;128:443-450.

    5. APHTOSE (secondaire)
      Cinquante à trois cents milligrammes par jour (50 à 300 mg/j) :
      - J Am Acad Dermatol 1985;12:85-90.
      Une posologie de cent milligrammes par jour (100 mg/j) est efficace dans la stomatite aphteuse sévère :
      - Arch Dermatol 1990;126:923-927.
      Aphtose résistante chez les sujets HIV séropositifs :
      - BMJ 1989;298:432.
      Aphtes ulcérés de la bouche, de l'oesophage ou du rectum chez des sujets VIH positifs; le traitement d'attaque est de 200 milligrammes par jour pendant 4 jours, le traitement d'entretien de 100 milligrammes par jour; cette étude montre de bons résultats versus placébo :
      - Am J Health-Syst Pharm 1996;53:368-378.
      Aphtes buccaux au cours des infections par le VIH :
      - Am J Gastroenterol 1997;92:169-170.
      Efficace contre les aphtes de la bouche et de l'oropharynx chez des sujets infectés par le VIH :
      - N Engl J Med 1997;336:1487-1493.

    6. REACTION DU GREFFON CONTRE L'HOTE (secondaire)
      - Lancet 1988;2:1135.
      Après greffe de moelle :
      - N Engl J Med 1992;326:1055-1058.

    7. ULCERATION PHARYNGEE DU SIDA (à confirmer)
      - Lancet 1990;335:1343.

    8. ULCERATION OESOPHAGIENNE (à confirmer)
      Références :
      - N Engl J Med 1992;327:208-209.
      - Gut 2000;47:156.
      Dans les formes compliquant le SIDA :
      - Lancet 1995;346:1289.

    9. LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE (à confirmer)
      - Ann Dermatol Venereol 1980;107:515-523.
      - Br J Dermatol 1982;107:83.

    10. POLYARTHRITE RHUMATOIDE (à confirmer)
      - Arthritis Rheum 1984;27:1118.
      - J Rheumatol 1989;16:158-163.

    11. MALADIE DE CROHN (à confirmer)
      Un cas rapporté résistant au traitement habituel et traité avec succès par le thalidomide :
      - Lancet 1997;350:1445-1446.
      Etude pilote chez 22 malades réfractaires au traitement habituel et suggérant l'efficacité du thalidomide :
      - Gastroenterology 1999;117:1271-1277.
      Etude pilote chez 12 malades corticodépendants, suggérant la bonne tolérance et l'efficacité du thalidomide :
      - Gastroenterology 1999;117:1278-1287.

    12. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (à confirmer)
      - Br Med J 1979;1:792.

    13. RECTITE (à confirmer)
      Au cours du SIDA:
      - Clin Infect DIs 1995;20:250-254.

    14. DIARRHEE DE LA CHIMIOTHERAPIE (à confirmer)
      La diarrhée due à l'irinotécan pourrait être efficacement prévenue par l'association de thalidomide :
      - Lancet 2000;356:566-567.

    15. MALADIE DE WEBER-CHRISTIAN (à confirmer)
      - Lancet 19771:251.

    16. PRURIT DES DIALYSES (à confirmer)
      - Nephron 1994;67:270-273.

    17. LYMPHOCYTOME DERMIQUE (à confirmer)
      Essai croisé positif sur 28 patients à la dose de 100 milligrammes par jour :
      - Arch Dermatol 1995;131:1032-1035.

    18. ULCERATION VAGINALE (à confirmer)
      Un cas décrit d'efficacité pour un ulcère génital chez une patiente positive au VIH :
      - Lancet 1996;347:974.

    19. MICROSPORIDIOSE (à confirmer)
      Etude pilote chez 18 malades :
      - Gastroenterology 1997;112:1823-1829.
      - Gastroenterology 1997;112:2143-2145.

    20. INFECTION A MYCOBACTERIES ATYPIQUES (à confirmer)
      Au cours du SIDA:
      - Arch Intern Med 1992;52:1089-1090.

    21. TUBERCULOSE (à confirmer)
      Efficace, en association au traitement standard après échec de ce dernier,
      chez 9 malades (probablement sidéens) :
      - AIDS 2000;14:1859-1861.

    22. INFECTION A VIH (à confirmer)
      L'activité eventuelle du thalidomide passerait par l'inhibition du TNF alfa :
      - Drugs 1999:58:953-963.

    23. SARCOME DE KAPOSI (à confirmer)
      Chez des Sidéens:
      - Inpharma 1998;1152:22.

    24. SYNDROME DE LYELL (information négative)
      Etude négative dans cette indication: ne ralentirait pas l'épidermolyse et augmenterait la mortalité; essai sur 22 patients:
      - Lancet 1998;352:1586-1589.

    25. POLYARTHRITE CHRONIQUE DE L'ENFANT (à confirmer)
      Un cas de maladie de Still (résistant au traitement immunosuppresseur classique) traité avec succès :
      - Lancet 1998;352:544-545.

    26. MYELOME MULTIPLE (à confirmer)
      Etude randomisé chez 78 malades réfractaires aux autres traitements. Réponse biologique totale ou partielle chez 32% et réponse clinique modeste :
      - N Engl J Med 1999;341:1565-1571 et 1606-1609

    27. HEPATOCARCINOME (à confirmer)
      Un cas décrit avec réponse tumorale :
      - Am J Clin Oncol 2000;23:319-321.

    Effets secondaires

    1. POIDS(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    2. OEDEME (CERTAIN RARE)
      Oedème des membres inférieurs, le plus souvent transitoire.

    3. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)
      Dans le cadre d'une neuropathie.

    4. ASTHENIE (CERTAIN RARE)

    5. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
      A type d'érythème ou d'éruption papulovésiculaire.

    6. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)

    7. CONSTIPATION (CERTAIN FREQUENT)

    8. PARESTHESIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE
      FORTE DOSE

      A type d'engourdissement ou de raideur, touchant les extrémités. Leur survenue nécessite l'arrêt du traitement et la réalisation d'un électromyogramme.

    9. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE
      FORTE DOSE

      A type de polynévrite sensitivo-motrice (8 cas). Régression lente à l'arrêt du traitement, parfois irréversible :
      - Br J Dermatol 1985;112:475-480.
      Pourrait apparaître chez plus de 20% des patients, après plusieurs mois de traitement (étude sur 42 patients) :
      - Arch Dermatol 1994;130:66-69.

    10. ELECTROMYOGRAMME(ANOMALIE) (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE

      - Acta Neuropathol 1985;65:285-292.

    11. SOMNOLENCE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE

    12. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE

    13. CEPHALEE (CERTAIN RARE)

    14. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN RARE)

    15. HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
      Trois cas de réaction d'hypersensibilité, avec rash, chez des patients atteints du SIDA :
      - Lancet 1991;337:437-438.
      Un cas de rash chez un patient atteint de SIDA traité pour aphtose réfractaire :
      - Clin Infect Dis 1993;17:576.

    16. SYNDROME DE LYELL (A CONFIRMER )
      Un cas chez une femme traitée pour un glioblastome (essai clinique) :
      - Pharmacotherapy 1999;19:1177-1180.

    Effets sur la descendance

    1. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Tératogène chez le lapin (anomalie du système nerveux central, du système axial et des membres), chez la souris (malformations de la face et des yeux), chez la chatte, la truie, la chienne et le singe (espèce la plus sensible aux malformations touchant le squelette et les membres comme chez l'embryon humain).
      Non tératogène chez la rate.

    2. TERATOGENE CHEZ L'HOMME
      Les études rétrospectives ont montré que la prise d'une dose même faible pendant une courte durée entre le 27 ième et le cinquante-cinq ième jour qui suit les règles est capable de produire des malformations dans une proportion variant de de 2 à 15% selon les statistiques
      Les malformations touchent le squelette : les membres (phocomélie, amélie), le crâne (hydrocéphalie), le rachis lombo-sacré (spinabifida), les vaisseaux (angiome de la lèvre supérieure), le coeur et les reins.
      Il n'existe pas en règle générale de retard intellectuel.
      L'activité embryotoxique pourrait être liée à la formation, sous l'effet de la prostaglandine H-synthétase, d'un métabolite tératogène; l'effet serait inhibé par l'aspirine :
      - J Pharmacol Exp Ther 1996;277:1649-1658.
      Des anomalies oculaires tardives ont été retrouvées:
      - Acta ophtalmol 1993;71:238-245.
      L'activité tératogène pourrait être dûe à une production de radicaux libres responsable d'une oxydation de l'ADN:
      - Nature Medicine 1999;5:582-585.
      Autre référence :
      - Drug Saf 1999;21:161-169.

    3. ANOMALIES DES MEMBRES
      Dans 75% des cas, seuls les membres supérieurs sont touchés, dans 10% des cas, seulement les membres inférieurs et dans 10-15% des cas les membres supérieurs et inférieurs.
      Ces anomalies sont souvent bilatérales mais pas toujours symétriques.

    4. PHOCOMELIE

    5. NON MUTAGENE
      Effet discuté chez l'animal; non démontré chez l'homme.
      - Nature 1995;375:453.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. FEMME EN PERIODE D'ACTIVITE GENITALE
      A n'utiliser qu'en cas d'absolu nécessité et sous couvert d'une contraception efficace.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      *Tératogène chez l'homme :
      Les études rétrospectives ont montré que la prise d'une dose même faible pendant une courte durée entre le 27 ième et le cinquante-cinq ième jour qui suit les règles est capable de produire des malformations dans une proportion variant de de 2 à 15% selon les statistiques
      Les malformations touchent le squelette : les membres (phocomélie, amélie), le crâne (hydrocéphalie), le rachis lombo-sacré (spinabifida), les vaisseaux (angiome de la lèvre supérieure), le coeur et les reins.
      Il n'existe pas en règle générale de retard intellectuel.
      *Anomalie des membres :
      Dans 75% des cas, seuls les membres supérieurs sont touchés, dans 10% des cas, seulement les membres inférieurs et dans 10-15% des cas les membres supérieurs et inférieurs.
      Ces anomalies sont souvent bilatérales mais pas toujours symétriques.

    2. ABSENCE DE CONTRACEPTION FEMININE
      Tératogène chez l'homme: Cf 'effet sur la descendance'.

    Posologie et mode d'administration

    Non commercialisé en France, disponible à la Pharmacie Centrale des Hôpitaux, réservé au traitement de la réaction lépreuse.

    Doses usuelles chez l'adulte :
    - traitement d'attaque : deux cents à quatre cents milligrammes par jour,
    - traitement d'entretien : cent milligrammes par jour.

    Indications particulières :
    Aphtes ulcérés de la bouche, de l'oesophage ou du rectum chez des sujets HIV positifs; le traitement d'attaque est de 200 milligrammes par jour pendant 4 jours, le traitement d'entretien de 100 milligrammes par jour; cette étude montre de bons résultats contre placébo :
    - Am J Health-Syst Pharm 1996;53:368-378.

    Surveillance du traitement :
    - Etant donné le risque tératogène, prévenir le patient et chez la femme en période d'activité génitale, instaurer une contraception efficace.
    - Pratiquer un électromyogramme avant l'instauration du traitement et surveiller l'apparition d'une neuropathie.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 9 heure(s)
    - 2 - ELIMINATION voie rénale
    - 3 - ELIMINATION voie fécale

    Absorption
    Le pic plasmatique est atteint quatre heures après prise par voie orale:
    -Drug Metabol Disposition 1989,17,402-405
    Demi-Vie
    (9.00)
    Drug Metabol Disposition 1989,17,402-405
    Métabolisme
    Principal métabolite : N phtalyl D- L isoglutamine.

    Elimination
    (URINE)
    Sous forme métabolisée, mais la voie principale d'excrétion semble non rénale:
    - Drug Metabol Dsposition 1989,17,402-405
    (FECES)
    Sous forme meéabolisée :
    - Drug Metabol Disposition 1989,17,402-405

    Bibliographie

    - Br J Pharmacol 1960;15:111.
    - Lyon Pharm 1981;32:75.
    - Prescrire 1985;5:30-31.
    - Br J Pharmacol 1985;112:632.
    - Prescrire 1991;11:303-304.
    - Med Letter (France)1996;18:25-26. (Revue générale)
    - JAMA 1997;278:1135-1137.
    - Dossiers 1997;18:47-66. (Revue générale 155 références)
    - Gastroenterology 1999;117:1485-1488.
    - Drugs 2000;60:273-292. (Nouvelles indications)
    - Dossier du CNHIM 2001;22:321 (Cancérologie)

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