RITONAVIR

Introduction dans BIAM : 10/7/1995
Dernière mise à jour : 5/1/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    [(1S,2S,4S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-[[(2S)-3-méthyl-2-[3-méthyl-3-[[2-(1-méthyléthyl)thiazol-4-yl]méthyl]uréido]butanoyl]amino]-5-phénylpentyl]carbamate de thiazol-5-ylméthyle

    Ensemble des dénominations


    CAS : 155213-67-5 DCIR : RITONAVIR
    USAN : RITONAVIR
    bordereau : 3026
    code expérimentation : A-84538
    code expérimentation : ABT-538
    code expérimentation : Abbott-84538
    dci : ritonavir
    rINN : RITONAVIR
    sel ou dérivé : INDINAVIR
    sel ou dérivé : SAQUINAVIR
    Regime : liste I
    Remarque sur le regime : JO 28/10/1997

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTIVIRAL (principale certaine)

    2. ANTIRETROVIRAL (principale certaine)

    3. INHIBITEUR DE LA HIV-1 PROTEASE (principale certaine)

    4. ANTIPROTEASE (principale certaine)

    5. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    6. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Bloque la réplication virale en inhibant spécifiquement la protéase qui permet à partir des protéines virales gag et gag-pol la production de la protéine gag, de l'intégrase et de la protéase.

    Effets Recherchés

    1. ANTIVIRAL (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. INFECTION A VIH (principale)
      En association avec la zidovudine et la zalcitabine.
      Références :
      - N Engl J Med 1995;333:1528-1533.
      - N Engl J Med 1995;333:1534-1539.
      Essai randomisé versus placebo chez des malades ayant une maladie avancée déjà traitée par les antiviraux. Le ritonavir réduirait l'incidence des manifestations du SIDA, prolongerait la survie et serait bien toloré :
      - Lancet 1998;351:543-549.

    2. SIDA (principale)

    3. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B (à confirmer)
      Un cas traité avec succès chez un malade infecté par le VIH :
      - N Engl J Med 1999;340:1765-1766.

    Effets secondaires

    1. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN FREQUENT)

    2. ASTHENIE (CERTAIN FREQUENT)

    3. DOULEUR THORACIQUE (CERTAIN FREQUENT)

    4. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)

    5. CEPHALEE (CERTAIN FREQUENT)

    6. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)

    7. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    8. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    9. PARESTHESIE (CERTAIN FREQUENT)

    10. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas rendant le patient incapable de marcher:
      - Infection 1998;26:250-251.

    11. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)

    12. PHARYNGITE (CERTAIN FREQUENT)

    13. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN FREQUENT)

    14. ACUITE VISUELLE(DIMINUTION) (CERTAIN FREQUENT)

    15. DYSURIE (CERTAIN FREQUENT)

    16. POLLAKIURIE (CERTAIN FREQUENT)

    17. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (CERTAIN )
      Trois cas après 10 à 12 jours de traitement :
      - Lancet 1996;348:693-694.
      Un cas, 2 jours après l'instauration du traitement, chez un malade ayant une insuffisance rénale chronique stable (réversible à l'arrêt du traitement) :
      - N Engl J Med 1997;336:138.
      Abaissement de 40% de la clairance de la créatinine chez 12 patients sur 87 dans les 3 premières semaines de traitement:
      - Presse Med 1998;27:1801-1803.
      Un cas d'insuffisance rénale aigüe avec rhabdomyolyse et hépatite mixte après 6 jours de traitement, réversible à l'arrêt:
      - Clin Infect Dis 1999;28:1180-1181.

    18. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
      Plus fréquente qu'avec les autres inhibiteurs des protéases:
      - JAMA 2000;283:74-80

    19. HEPATITE MIXTE (A CONFIRMER )
      Un cas avec insuffisance rénale aigüe et rhabdomyolyse après 6 jours de traitement, réversible à l'arrêt:
      - Clin Infect Dis 1999;28:1180-1181.

    20. HEPATITE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit chez un enfant également traité par zidovudine :
      - Pharmacotherapy 2000;20:1135-1140.

    21. LIPIDEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Un cas d'hyperlipidémie mixte extrême :
      - Ann Pharmacother 1999;33:859-863.

    22. HYPERTRIGLYCERIDEMIE (CERTAIN TRES RARE)
      Pourrait s'observer chez près de 80% des patients après 6 mois de traitement, et occasionner une pancréatite (2 cas décrits chez des patients ayant des triglycérides voisins de 20 g/):
      - N Engl J Med 1998;339 (11):773-774.
      Un cas associé à une pancréatite aigüe fatale:
      - AIDS 1998;12:1393-1394.
      Serait spécifique au ritonavir parmi les inhibiteurs de protéase:
      - Circulation 1999;100:700-705

    23. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
      - Infection 1999;27:77-81.
      L'augmentation serait supérieure à celle résultant de la prise de nelfinavir ou d'indinavir:
      - Circulation 1999;100:700-705

    24. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas :
      - Lancet 1997;350:713-714.
      Nécessite un contrôle de la glycémie avant l'instauration du traitement, puis tous les 3 mois durant la première année:
      - Pharmacotherapy 1999;19:114-117.

    25. HEMORRAGIE (A CONFIRMER )
      Leur fréquence pourrait être accrue lors de l'utilisation d'antiprotéases chez les hémophiles :
      - Can Adv Drug React Newletter Jan 1997,7.
      Un cas d'hémorragie spontanée chez un patient hémophile, réversible à l'arrêt, non observée lors de l'utilisation ultérieure de nevirapine ou de nelfinavir:
      - Ped Infect Dis J 1998;17:929-930.

    26. MENORRAGIE (A CONFIRMER )
      Quatre cas décrits :
      - Lancet 1999;353:811-812.

    27. DIABETE (A CONFIRMER )
      Lettre envoyée par la FDA aux praticiens (incidence<1%), le délai moyen d'apparition est de 76 jours :
      - Reactions 1997;656:3.
      Un cas:
      - Ann Intern Med 1997;127:948.
      Etude sur 67 patients traités par différents inhibiteurs de protéases montrant une réduction de la tolérance au glucose et une résistance à l'insuline :
      - AIDS 1998;12:F167-F173.

    28. HYPOTHYROIDIE (A CONFIRMER )
      Baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale.

    29. LIPODYSTROPHIE (CERTAIN )
      4 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne :
      - Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Plus fréquente et plus sévère en cas de traitement associant 2 antiprotéases (atrophie graisseuse dans toutes les régions du corps sauf l'abdomen) :
      - AIDS 1998;12:F51-F58.
      Autres références:
      - Clin Infect Dis 1998;27:65-67.
      Atrophie graisseuse périphérique avec hypertrophie centrale, plus viscérale que sous-cutanée. Souveznt associée à une hypertiglycéridémie et à une hyperinsulinémie:
      - Inpharma 1998;1149:20-21.
      Mise au point sur les lipodystrophies à la suite du 12th World AIDS Conference de Juin 98: la fréquence serait identique chez les hommes et chez les femmes: de 6 à 60% suivant les études; le mécanisme pourrait être dû à l'inhibition de 2 protéines impliquées dans le métabolisme lipidique (CRABP1 et LRP) qui présentent une homologie de séquence avec le site catalytique de la protéase de HIV1; les lipodystrophies sont associées à une élévation des triglycérides, une baisse du HDL cholestérol, une élévation des taux plasmatiques d'insuline:
      - Reaction 1998;713:3-4.
      Trouble de la répartition des graisses: plus abondante au niveau du tronc et moins abondante au niveau des membres et du visage; pas de conséquences métaboliques graves connues:
      - Prescrire 1998;18:766-767.
      L'apparition de lipodystrophies pourrait être , selon certains auteurs, dûes à l'infection par le VIH, et à l'allongement de la survie sous inhibiteurs de protéases:
      - BMJ 1999;318:122.
      - J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 1925-1931.
      Traitement possible par la somatropine chez des sidéens traités par les inhibiteurs des protéases. Activité mise en évidence chez 10 patients, après un traitement de 12 semaines par 6 mg/jour :
      - AIDS 1999;13:2099-2103.

    30. PANCREATITE (CERTAIN )
      2 cas chez des patients présentant une hypertriglycéridémie voisine de 20 g/l:
      - N Engl J Med 1998;339(11):773-774.
      Un cas de pancréatite aigüe fatale avec hypertriglycéridémie:
      - AIDS 1998;12:1393-1394.
      Un cas lors de l'utilisation associée au saquinavir, après 4 mois de traitement, pourrait être secondaire à l'hyperlipidémie; nécessité de surveiller l'amylasémie des patients sous inhibiteurs de protéases:
      - Lancet 1998;352:1782.

    31. OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS (A CONFIRMER )
      Un cas, avec réintroduction positive, serait lié à la vasodilatation:
      - Presse Med 1999;28:75.

    32. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Un cas, 15 mois après l'instauration d'un traitement qui avait entrainé une hyperlipidémie sévère :
      - AIDS 1998;12:2079-2080.
      Le risque pourrait être accru d'un facteur 5. Le rôle des facteurs de risque préexistants reste à évaluer :
      - AIDS 1999;13:1796-1797.

    33. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
      Un cas avec insuffisance rénale aigüe et hépatite mixte après 6 jours de traitement, réversible à l'arrêt:
      - Clin Infect Dis 1999;28:1180-1181.

    34. ACCIDENT THROMBOEMBOLIQUE (A CONFIRMER )
      Les inhibiteurs de protéase pourraient augmenter le risque de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire :
      - Am J Med 1999;107:624-626.

    Effets sur la descendance

    1. NON TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL

    2. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE
      Surveillance de la fonction rénale en particulier lors de l'association avec d'autres substances néphrotoxiques ou en cas d'altération préexistante de la fonction rénale :
      - Lancet 1996;348:693-694.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Information manquante.

    2. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    3. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    4. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par voie orale :
    - Adulte : douze cents milligrammes par jour en 2 prises, de préférence au cours d'un repas.
    Ne pas prescrire en cas d'insuffisance hépatique sévère.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - REPARTITION 99 % lien protéines plasmatiques
    - 2 - DEMI VIE 4 heure(s)
    - 3 - ELIMINATION voie fécale
    - 4 - ELIMINATION voie rénale

    Absorption
    Résorbé par le tractus gastro-intestinal.
    Biodisponibilité par voie orale fortement accrue (+60%) par la prise d'aliments.
    Répartition
    Forte liaison aux protéines plasmatiques : 99%.
    Demi-Vie
    La demi-vie est en moyenne de 4 heures.
    Métabolisme
    Existence d'un métabolisme saturable.
    Elimination
    *Voie fécale : principale voie d'élimination.
    *Voie rénale : faible élimination dans les urines.

    Bibliographie

    - N Engl J Med 1995;333:1528-1533.
    - N Engl J Med 1995;1534-1539.
    - Drugs 1996;52:541-548.
    - JAMA 1997;277:145-153.
    - Clin Ther 1998;20:2-25.
    - N Engl J Med 1998;338:1281-1292.
    - Clin Pharmacokinet 1998;35:275-291.(pharmacocinétique des interactions)

    Spécialités

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    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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