GEMCITABINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 27/1/1997
Dernière mise à jour : 26/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine

    Ensemble des dénominations

    BANM : GEMCITABINE HYDROCHLORIDE
    CAS : 122111-03-9
    DCIMr : CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
    USAN : GEMCITABINE HYDROCHLORIDE
    autre dénomination : CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE
    bordereau : 3062
    dcim : chlorhydrate de gemcitabine
    rINNM : GEMCITABINE HYDROCHLORIDE
    sel ou dérivé : CYTARABINE

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : GEMCITABINE

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)

    2. ANTIMETABOLITE (principale certaine)

    3. ANTIPYRIMIDINE (principale certaine)

    4. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)

    5. ANTIVIRAL (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Analogue fluoré de la cytarabine.
      Après transport dans la cellule, subit l'action de kinases conduisant successivement à la formation de difluorodéoxycytidine mono, di puis triphosphate. Ce dernier nucléotide exerce son rôle cytotoxique en bloquant la synthèse de l'ADN en inhibant compétitivement l'ADN polymérase et en bloquant après incorporation directe dans la chaîne d'ADN son élongation. La difluorodéoxycytidine triphosphate incorporée serait plus difficile à exciser que le nucléoside formé à partir de la cytarabine, ce qui pourrait expliquer le spectre d'activité plus large de la gemcitabine comparé à celui de la cytarabine.

    Effets Recherchés

    1. ANTICANCEREUX (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. CANCER DU PANCREAS (principale)
      Améliorerait la survie des malades atteints de forme avancée :
      - Cancer 1996;78:633-638.
      Amélioration de la qualité de vie et augmentation de la survie à 12 mois des cancers au stade avancé non opérable; activité supérieure au 5FU (essai contrôlé sur 126 patients) :
      - J Clin Oncol 1997;15:2403-2414.
      Autre référence :
      - Drugs 1997;59,Suppl2:447-472.
      Dans les cancers avancés ou métastasés, en association au fluorouracile, réponse clinique bénéfique chez près de la moitié des sujets: survie moyenne à 1 an: 40%:
      - J Clin Oncol 1999;17:585-592.
      Diminution de l'intensité de la douleur et réduction des besoins en analgésiques; étude ouverte chez 2000 malades:
      - Cancer 1999;85:1261-1268.
      Etude pilote chez 43 malades :
      - Cancer 2000;88:2505-2511.
      Etude chez 42 malades ateints de formes évoluées de l'assocition gemcitabine/tegafur+uracile/folinate de calcium. Activité modérée et faible toxicité:
      - Cancer 2000;89:1706-1713

    2. CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES (principale)
      Référence :
      - Drugs 1997;59,Suppl2:447-472.
      Dans le cancer non à petites cellules, constitue le traitement de choix, en association au cisplatine :
      - Semin Oncol 1998;25(Suppl 9):27-34.
      L'association à la vinorelbine est modérément efficace et bien tolérée sauf chez les sujets de plus de 75 ans (risque d'aplasie médullaire). Etude de 49 malades :
      - Cancer 1999;86:1463-1469.
      Son association au cisplatine devrait devenir le traitement standard (étude randomisée versus cisplatine seul) :
      - J Clin Oncol 2000;18:122-130.
      Dans une étude pilote chez 32 malades, l'association gemcitabine-vinorelbine donne 25% de réponse et une tolérance satisfaisante :
      - Cancer 2000;88:557-562.
      Etude pilote chez 50 malades traités par l'association gemcitabine+vinorelbine (traitement de 2ème ligne). Efficacité modeste mais bonne tolérance :
      - Cancer 2000;88:1353-1358.
      Son association à la vinorelbine augmente l'effficacité de celle-ci :
      - J Clin Oncol 2000;18:2529-2538.
      Réponse tumorale de 30% et tolérance satisafaisante dans une étude pilote chez 54 malades atteints de formes évoluées traités par l'association gemcitabine+vinorelbine :
      - Cancer 2000;89:763-768.
      Taux de réponse de 50% et tolérance satisfaisante dans une étude de l'association docétaxel+gemcitabine+GM-CSF chez 34 malades :
      - Cancer 2000;89:516-522.
      Etude pilote chez 35 malades atteints de formes métastasées de l'association paclitaxel/cisplatine/gemcitabine suggérant efficacité et bonne tolérance:
      - Cancer 2000;89:2622-2629

    3. CANCER DE L'OVAIRE (principale)

    4. CANCER DU SEIN (principale)

    5. CANCER DE LA VESSIE (à confirmer)
      Taux de réponse voisin de 25%:
      - J Clin Oncol 1997;15:3441-3445.
      Associée au carboplatine, est aussi efficace et mieux tolérée que le traitement standard dans des cancers évolués localement ou métastasés Etude de phase III .405 patients randomisés :
      - J Clin Oncol 2000;18:3068-3077.

    6. CANCER DE L'URETERE (secondaire)
      Taux de réponse voisin de 25%:
      - J Clin Oncol 1997;15:3441-3445.

    7. MESOTHELIOME DE LA PLEVRE (information négative)
      Pas d'effet décelè lors une étude pilote de 27 malades :
      - Cancer 1999;85:2577-2582.

    8. CHOLANGIOCARCINOME (à confirmer)
      Réponse partielle :
      - Onkologie 1999;22:498-501.

    9. MALADIE DE HODGKIN (à confirmer)
      Réponse complète ou partielle chez 6 patients sur 14, réfractaires au traitement habituel ou en rechute :
      - Haematologica 2000;85:926-929.

    10. HEPATOCARCINOME (information négative)
      Pas d'effet significatif décelé dans une étude pilote chez 28 malades :
      - Cancer 2000;89:750-756.

    Effets secondaires

    1. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    2. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    3. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)

    4. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (CERTAIN FREQUENT)

    5. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)

    6. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)

    7. ANEMIE (CERTAIN RARE)

    8. ANEMIE HEMOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas avec insuffisance rénale :
      - Nephrol Dial Transplant 1999;14:2523-2524.

    9. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
      Incidence faible du syndrome hémolytique et urémique : 0,015% chez 78 800 malades traités :
      - Cancer 1999;85:2023-2032.
      Deux cas après la prise de fortes doses cumulées (28 et 38g) avec atteinte rénale nécessitant la mise sous dialyse :
      - Am J Nephrol 1999;19:590-593.

    10. ALOPECIE (CERTAIN RARE)

    11. RASH (CERTAIN RARE)

    12. PRURIT (CERTAIN RARE)
      Prurit anal: un cas sévère observé à plusieurs reprises lors de la perfusion IV; a pu être ultérieurement prévenu par l'administration de dexamethasone; 5 autres cas ont été observés:
      - N Engl J Med 1999;25 Fev: 340.

    13. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    14. MALADIE VEINO-OCCLUSIVE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas après 15 semaines de traitement, à l'origine d'une insuffisance hépatique fatale en 8 jours:
      - Ann Oncol 1998;9:681.

    15. FIEVRE (CERTAIN RARE)

    16. OEDEME (CERTAIN RARE)

    17. OEDEME PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Trois cas dont 2 fatals (par insuffisance respiratoire) d'oedème pulmonaire non cardiogénique :
      - Cancer 1997;80:286-291.

    18. MALADIE VEINO-OCCLUSIVE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit d'évolution fatale:
      - Lung Cancer 2001;31:83-85

    19. SOMNOLENCE (CERTAIN RARE)

    20. DYSPNEE (CERTAIN RARE)

    21. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN TRES RARE)

    22. NEUROPATHIE VEGETATIVE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit. Ralentissement important et diffus de la motricité digestive (oesophage, estomac, colon), régressif après l'arrêt du traitement:
      -Lancet 1998;351:644

    23. ULCERATION MUQUEUSE (CERTAIN TRES RARE)

    24. PROTEINURIE (CERTAIN TRES RARE)

    25. HEMATURIE (CERTAIN TRES RARE)

    26. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)

    27. BRONCHOSPASME (CERTAIN TRES RARE)

    28. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE AIGUE (A CONFIRMER )
      Trois cas décrits de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte :
      - Cancer 1997;80:286-291.
      Un cas fatal par atteinte alvéolaire diffuse:
      - Eur Respiratory J 1998;11:504-506.
      Un cas de toxicité pulmonaire d'évolution fatale:
      - Cancer 1998;82:1800-1801.

    29. PNEUMONIE (A CONFIRMER )
      4 cas avec dyspnée et toux :
      - Onkologie 1999;22:146-149.
      Un cas de pneumonie bilatérale associée à une tachypnée, une hypoxémie et une fibrillation auriculaire :
      - Ann Oncol 1999;10:997.

    30. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - J Clin Oncol 2000;18:697-698.

    31. FIBRILLATION AURICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à une pneumonie :
      - Ann Oncol 1999;10:997.
      Un cas de fibrillation auriculaire paroxystique débutant après la première dose et récidivant lors d'administrations ultérieures:
      - Ann Oncol 2000;11:479-481

    32. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde :
      - Angiology 1999;50:1021-1025.

    Effets sur la descendance

    1. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Etude chez le lapin.

    2. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Tératogène chez l'animal.

    2. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    3. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    4. ENFANT
      Information manquante.

    Voies d'administration

    - 1 - INTRAVEINEUSE

    Posologie et mode d'administration

    - Dans le cancer du pancréas : un gramme par mètre carré en perfusion intraveineuse en trente minutes une fois par semaine pendant sept semaines, suivi d'une semaine de repos, puis chaque mois une fois par semaine pendant 3 semaines suivie d'une semaine de repos.
    - Dans le cancer du poumon : un gramme par mètre carré en perfusion intraveineuse en trente minutes une fois par semaine pendant trois semaines. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 0.50 à 10 heure(s)
    - 2 - ELIMINATION voie rénale
    - 3 - ELIMINATION voie fécale

    Absorption
    Rapidement distribuée après injection veineuse.
    Le pic des concentrations intracellulaires est atteint 30 min après l'arrêt de la perfusion. Les concentrations intracellulaires augmentent avec la dose administrée jusqu'à 350 mg/m2. Pour des posologies supérieures, les concentrations intracellulaires cessent de croître (transport saturable).
    Répartition
    Le volume de distribution est d'autant plus important que la perfusion est prolongée.
    Demi-Vie
    La demi-vie augmente de 30 min à 10 heures en fonction de l'augmentation du volume de distribution lui-même conditionné par la durée de la perfusion.
    Métabolisme
    Métabolisée au niveau plasmatique par une cytidine déaminase en 2,2' difluorodéoxyuridine inactive éliminée en 14 à 22 heures.
    Elimination
    *Voie rénale : élimination dans les urines sous forme de 2,2' difluorodéoxyuridine (5% de la dose sont éliminés sous forme inchangés).
    *Voie fécale : environ 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.

    Bibliographie

    - Am J Health-Syst Pharm 1997;54:162-170.
    - Drugs 1997;54:447-472
    .- Dossier du CNHIM 2001;22:214

    Spécialités

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    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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