CLOZAPINE PANPHARMA 25 mg comprimés sécables (Hôp)
CLOZAPINE PANPHARMA 25 mg comprimés sécables (Hôp)
Introduction dans BIAM : 17/9/1999
Dernière mise à jour : 19/12/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES SECABLES
Etat : commercialisé
Laboratoire : PANPHARMAProduit(s) : CLOZAPINE PANPHARMA
Evénements :
- octroi d’AMM 25/6/1998
- publication JO de l’AMM 19/12/1998
- mise sur le marché 15/1/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 561007-4
3
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
PVC/PVDC/alu
blancEvénements :
- agrément collectivités 4/11/1998
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A TEMPERATURE AMBIANTEComposition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- CLOZAPINE 25 mg
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- SILICE COLLOIDALE excipient
- TALC excipient
- POVIDONE excipient
- AMIDON DE MAIS excipient
- LACTOSE MONOHYDRATE excipient
- ***
Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans) en cas de résistance ou d’intolérance majeures aux neuroleptiques classiques.
– la résistance aux neuroleptiques est définie comme l’absence d’amélioration clinique ou sociale malgré la prescription d’au moins deux neuroleptiques succcessifs prescrits à posologie élevée pendant au moins six semaines.
Ces malades restent étroitement dépendants du milieu hospitalier.
– Sont considérés comme ªintolérantsº les patients pour lesquels les traitements classiques produisent des effets secondaires neurologiques sévères et invalidants impossibles à corriger par un meilleur ajustement posologique ou à l’aide des médications correctives habituelles. - SCHIZOPHRENIE
- NEUTROPENIE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTLa survenue d’une neutropénie est un risque inhérent au traitement par la clozapine. La majorité des cas survient dans les 18 premières semaines de traitement.
- AGRANULOCYTOSE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTLa survenue d’une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. La majorité des cas survient dans les 18 premières semaines de traitement. Bien que généralement réversible, aprés interruption du traitement, l’agranulocytose peut être fatale.
- LEUCOCYTOSE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTHyperleucocytose, parfois associée à une fièvre, éosinophilie, plus particulièrement en début de traitement.
- THROMBOPENIE
- THROMBOCYTOSE
- ASTHENIE (FREQUENT)
- SOMNOLENCE (FREQUENT)
- SEDATION (FREQUENT)
- VERTIGE
- CEPHALEE
- MYOCLONIE
Condition(s) Exclusive(s) :
DOSE-DEPENDANTELa clozapine peut diminuer le seuil épileptogène, de façon dose-dépendante.
- CRISE CONVULSIVE
Condition(s) Exclusive(s) :
DOSE-DEPENDANTELa clozapine peut diminuer le seuil épileptogène, de façon dose-dépendante, et peut entraîner des myoclonies et des convulsions généralisées. Dans ce dernier cas, il convient de réduire la posologie en la ramenant au palier précédent, voire en dessous de 600 mg/jour si cette dose a été dépassée. Si une nouvelle progression posologique de la clozapine est nécessaire, instaurer un traitement anticonvulsivant, de préférence avec l’acide valproïque
- CONFUSION MENTALE
- EXCITATION PSYCHOMOTRICE
- DELIRE
- TREMBLEMENT (RARE)
Signe extrapyramidal d’intensité modérée. - AKATHISIE (RARE)
Signe extrapyramidal d’intensité modérée. - RIGIDITE MUSCULAIRE (RARE)
Signe extrapyramidal d’intensité modérée. - SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES
Condition(s) Favorisante(s) :
ASSOCIATION AUX NEUROLEPTIQUESDes cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine seule ou associée au lithium ou à d’autres neuroleptiques.
- SECHERESSE DE LA BOUCHE
- TROUBLE DE L’ACCOMMODATION
- FIEVRE
- HYPERSUDATION
- SIALORRHEE
- HYPERTENSION ARTERIELLE
Occasionnelle. - TACHYCARDIE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.
- HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.
- SYNCOPE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.
- COLLAPSUS CARDIOVASCULAIRE (RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.
- PERICARDITE (RARE)
- ARYTHMIE (RARE)
- ELECTROCARDIOGRAMME(ANOMALIE) (RARE)
- MYOCARDITE (RARE)
Quelques cas de myocardite (avec ou sans éosinophilie), parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. En conséquence, l’apparition de troubles cardiaques doit faire évoquer le diagnostic de myocardite; s’il est confirmé, la clozapine doit être arrêtée. - DEPRESSION RESPIRATOIRE
- ARRET CARDIAQUE
- FAUSSE ROUTE (RARE)
Une fausse route peut survenir, de façon rare, chez les patients présentant une dysphagie ou au décours d’une intoxication aiguë. - NAUSEE
- VOMISSEMENT
- DYSPHAGIE (TRES RARE)
- CONSTIPATION
Nécessitant un traitement car elle peut évoluer très rarement vers une occlusion intestinale fonctionnelle. - OCCLUSION INTESTINALE (TRES RARE)
- TOXICITE HEPATIQUE
Quelques cas d’atteintes hépatiques, biologiques et ou cliniques ont été rapportés. - INCONTINENCE URINAIRE
- RETENTION D’URINE
- PRIAPISME
- REACTION CUTANEE
- POIDS(AUGMENTATION) (RARE)
Prises de poids importantes. - GLYCEMIE(AUGMENTATION)
- CPK(AUGMENTATION)
- MORT SUBITE
Des morts subites sont une éventualité connue chez les patients psychiatriques traités ou non par neuroleptiques : des cas identiques ont été rapportés sous clozapine.
- MISE EN GARDE
La clozapine peut provoquer une neutropénie pouvant évoluer vers une agranulocytose. La fréquence de l’agranulocytose est estimée à environ 0.46%.
Son utilisation doit être limitée aux patients chez lesquels :
– une numération/formule leucocytaire est normale avant le début du traitement (nombre absolu de leucocytes supérieur ou égal à 3500/mm3 et de polynucléaires neutrophiles supérieur ou égal à 2000/mm3).
– et chez qui une numération/formule leucocytaire peut être réalisée régulièrement (toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, et au moins une fois par mois par la suite, aussi longtemps que le traitement sera poursuivi).
La durée de prescription ne doit pas excéder l’intervalle entre deux numération-formule leucocytaire. Il appartient à chaque prescripteur de contrôler la normalité de la numération-formule leucocytaire avant toute prescription ou renouvellement.
Les médecins prescripteurs devront se conformer à l’ensemble des mesures de sécurité exigées (carnet de surveillance). A chaque consultation, il sera rappelé à un patient recevant du Leponex qu’il doit contacter immédiatement son médecin dés les premiers symptômes d’une infection ou d’une fièvre. Tout patient ou son entourage doit être informé que l’apparition de fièvre, d’angine ou d’une infection pouvant témoigner d’une agranulocytose impose d’avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier, l’administration du neuroleptique sera interrompue. - NEUTROPENIE
En cas d’arrêt de traitement pour une neutropénie, selon les critères définis ci-dessous (nombre de leucocytes inférieur à 3000/mm3 et nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1500/mm3), la clozapine ne doit pas être réintroduite. - ASSOCIATION A DES MEDICAMENTS A FORT POTENTIEL LEUCOPENIANT
La clozapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec des thérapeutiques potentiellement leucopéniantes (notamment les neuroleptiques classiques ou les antidépresseurs). D’autre part, l’utilisation concomitante de neuroleptiques retard doit être proscrite (impossibilité d’élimination rapide de l’organisme en cas de neutropénie). - INFECTION
En cas d’infection, ou si le nombre absolu de leucocytes est inférieur à 3500/mm3, ou si le nombre de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 2000/mm3, ou si ces chiffres diminuent de manière significative par rapport aux chiffres antérieurs tout en restant supérieurs à ces valeurs (leucocytes : 3500/mm3 , neutrophiles : 2000/mm3 ), la numération formule leucocytaire doit être immédiatement vérifiée.
Si ces résultats sont confirmés, il convient dès lors d’effectuer une numération des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au rythme de deux fois par semaine au moins.
Si le nombre absolu de leucocytes s’abaisse au-dessous de 3000/mm3, et/ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, le traitement par la clozapine doit être immédiatement interrompu. Une numération-formule leucocytaire sera effectuée dès lors quotidiennement et les patients suivis attentivement pour déceler d’éventuels symptômes pseudo-grippaux ou autres signes évoquant une infection.
Si, malgré l’arrêt de la clozapine, le chiffre absolu de leucocytes s’abaisse au-dessous de 1000/mm3 et/ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500/mm3, le malade sera immédiatement transféré dans un service d’hématologie.
De rares cas de leucémie ont été rapportés chez des patients sous clozapine sans qu’aucune relation causale n’ait été établie. - AFFECTIONS HEPATIQUES
En cas d’affection hépatique, une surveillance régulière de la fonction hépatique est nécessaire. - FIEVRE
Une fièvre transitoire, généralement bénigne, peut survenir, notamment pendant les trois premières semaines de traitement, parfois associée à une augmentation ou une diminution du nombre des leucocytes. La constatation d’une fièvre nécessite d’exclure une infection sous-jacente ou le développement d’une agranulocytose. Si la fièvre est élevée, l’éventualité d’un syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé également par une pâleur et des troubles végétatifs) doit être envisagée. - GROSSESSE
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la clozapine.
Dans l’espèce humaine :
– aucune donnée n’est disponible concernant la clozapine ;
– il n’existe aucune donnée sur le retentissement cérébral foetal des traitements neuroleptiques prescrits tout au long de la grossesse ;
– chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies de neuroleptiques, ont été rarement décrits : des signes digestifs liés aux propriétés atropiniques de certains produits (distension abdominale…) ; des syndromes extrapyramidaux.
En conséquence :
– le risque malformatif n’est pas évalué pour la clozapine ; son utilisation, notamment au cours du 1er trimestre, ne doit être envisagée que si nécessaire
– il semble raisonnable d’essayer de limiter les durées de prescription pendant la grossesse ;
– il est souhaitable de diminuer les posologies en fin de grossesse ;
– il semble justifié de surveiller les fonctions neurologiques et digestives du nouveau-né. - ALLAITEMENT
Les études chez l’animal suggèrent que la clozapine est éliminée dans le lait maternel ; en conséquence, l’allaitement est déconseillé chez les mères recevant de la clozapine. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
L’attention des conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doit être attirée sur la possibilité de somnolence, particulièrement en début de traitement.
- ANTECEDENTS D’AGRANULOCYTOSE (absolue)
- NEUTROPENIE (absolue)
Antécédents. - HEMOPATHIE (absolue)
Antécédents d’hémopathies susceptibles de donner une neutropénie ou une agranulocytose. - AFFECTIONS HEPATIQUES SEVERES (absolue)
- AFFECTIONS RENALES SEVERES (absolue)
- AFFECTIONS CARDIAQUES GRAVES (absolue)
- ANGLE IRIDOCORNEEN ETROIT (absolue)
Risque de glaucome par fermeture de l’angle. - TROUBLES URETRO-PROSTATIQUES (absolue)
Risque de rétention urinaire. - EPILEPSIE (absolue)
Non contrôlée. - HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT (absolue)
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
Associations déconseillées :
– Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
– Carbamazépine : risque de majoration des effets hématologiques graves.
Traitement
Dans les cas d’intoxication aiguë, une issue fatale est constatée dans 10% des cas environ, liée le plus souvent à une pneumopathie d’inhalation. Cependant, chez des malades n’ayant jamais reçu de la clozapine, une dose de 400 mg peut conduire à un coma
menaçant le pronostic vital. Chez les jeunes enfants, l’ingestion de 50 à 200 mg entraîne une sédation profonde ou un coma.
Les symptômes présentés sont les suivants : somnolence, léthargie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes
extrapyramidaux, hyperéflexie, convulsions, hypersalivation, mydriase, troubles de la vue, variations de la température, hypotension, collapsus, tachycardie, arythmie, pneumopathie d’inhalation, dépression respiratoire ou défaillance respiratoire,
dyspnée.
Traitement : lavage gastrique et/ou charbon activé dans les six premières heures suivant l’ingestion.
Traitement symptomatique en milieu spécialisé pendant au moins cinq jours (possibilité de réactions retardées). Surveillance des signes
vitaux, contrôle électrolytique et de l’équilibre acido-basique.
L’utilisation de l’adrénaline et de ses dérivés doit être évitée dans le traitement de l’hypotension (possibilité d’effet inverse de l’adrénaline).
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la plus petite dose efficace devra être utilisée.
– Posologie initiale :
Un demi comprimé à vingt cinq mg (douze mg cinq), le premier jour ; la posologie peut
être augmentée par paliers quotidiens de vingt cinq à cinquante mg, pour atteindre trois cents mg par jour, en quatorze à vingt et un jours. La dose sera, si une action sédative rapide est recherchée, augmentée ultérieurement par paliers de cinquante mg
à raison d’un ou deux paliers par semaine ;
Chez les sujets âgés et les patients ayant des antécédents épileptiques, cardiovasculaires, rénaux ou hépatiques, la progression posologique sera effectuée par paliers de vingt cinq mg.
– Posologie moyenne :
Trois cents à quatre cent cinquante mg par jour, en plusieurs prises. La dose totale quotidienne peut être répartie de facon inégale, la prise la plus importante se situant au coucher.
– Posologie maximale recommandée :
Six cents mg par jour, en
sachant qu’il existe un risque accru de crises convulsives au-delà de quatre cents cinquante mg par jour ; chez quelques patients, des doses encore plus élevées peuvent être nécessaires : la progression des doses respectera des paliers n’excédant pas
cent mg et la dose de neuf cents mg par jour ne doit jamais être dépassée ;
– Posologie d’entretien :
Après obtention d’un bénéfice thérapeutique maximum, celui-ci peut être maintenu en diminuant par paliers la posologie jusqu’à un niveau de cent
cinquante à trois cents mg par jour, en doses fractionnées. Lorsque la dose quotidienne n’excède pas deux cents mg, une prise unique vespérale est possible.
– Arrêt de traitement :
Une réduction progressive de la posologie est recommandée, sur une
période d’une à deux semaines. En cas d’événement indésirable grave, l’arrêt sera beaucoup plus rapide.
En cas d’arrêt brutal, il est impératif de surveiller attentivement le patient (risque de rebond des symptômes psychotiques).
– Reprise du traitement
:
Chez les patients dont la dernière prise de clozapine remonte à plus de deux jours, le traitement sera réinstauré à la dose de douze mg cinq (un demi-comprimé à vingt cinq mg) une à deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la
progression posologique peut être plus rapide que lors de la première instauration de la clozapine.
Si l’arrêt a duré plus d’une semaine, la surveillance hématologique doit être reprise comme lors de l’instauration du traitement.
– Passage d’un
neuroleptique classique à la clozapine :
Il est recommandé de ne pas associer la clozapine aux neuroleptiques classiques. Avant de débuter un traitement par la clozapine chez un patient traité par un autre neuroleptique, il convient d’interrompre
celui-ci en réduisant progressivement la dose sur une période d’environ une semaine. La clozapine pourra ensuite être introduite après un intervalle d’au moins vingt quatre heures suivant l’arrêt du neuroleptique, selon les modalités précédemment
décrites.