CYTARBEL 100 mg/5 ml solution injectable
CYTARBEL 100 mg/5 ml solution injectable
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/10/1999
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : BELLONProduit(s) : CYTARBEL
Evénements :
- octroi d’AMM 6/4/1988
- publication JO de l’AMM 17/7/1988
- mise sur le march 15/4/1989
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 330842-5
1
flacon(s)
5
ml
verreEvénements :
- inscription SS 10/2/1989
- agrment collectivits 11/2/1989
- arrt de commercialisation 1/10/1997
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : arrt de commercialisation
Régime : liste IRéglementation des prix :
rembours
100 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 330844-8
10
flacon(s)
5
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 11/2/1989
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 212.22 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : par unit de prise, soit pour :
Volume : 5
ml- CYTARABINE 100 mg
- CHLORURE DE SODIUM excipient
- LACTATE DE SODIUM excipient
- LACTIQUE ACIDE excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIPYRIMIDIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01B-C01.
Antimtabolite spcifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire) .
La cytotoxicit de la cytarabine dpend de son mtabolite actif l’ARA-CTP qui, incorpor l’ADN, en bloque la synthse. La molcule d’ ADN comprenant de l’ARA-CTP prsente des anomalies structurales aboutissant des perturbations du mtabolisme cellulaire et altrant sa reproduction. La cytotoxicit passerait aussi par une inhibition de l’ ADN polymrase et par action sur le systme des kinases.
L’utilisation des hautes doses de cytarabine a montr qu’elles permettent de vaincre la rsistance des cellules leucmiques ne rpondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mcanismes semblent intervenir pour vaincre cette rsistance :
– augmentation de la quantit de substrat ;
– augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP : il existe une corrlation positive entre la rtention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
- ***
– La cytarabine est essentiellement indique dans le traitement des leucmies aigus:
* principalement les leucmies aigus myloblastiques de l’adulte et de l’enfant, doses conventionnelles lors du traitement d’induction de la rmission et du traitement d’entretien, hautes doses dans les formes dites rfractaires ou en cas de rechute.
* les leucmies aigus lymphoblastiques notamment en cas de rechute.
* les leucmies secondaires, ou les hautes doses sont les plus utilises.
– Dans le traitement curatif des localisations mninges de ces leucmies aigus, l’utilisation par voie intrathcale de la cytarabine est particulirement intressante et peut tre associe au mthotrxate et aux corticodes.
– Enfin la cytarabine a pu tre galement utilise dans certains cas de lymphomes non hodgkiniens voire d’autres tumeurs solides, le plus souvent doses conventionnelles. - LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE
- LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE
- LYMPHOME NON HODGKINIEN
- TROUBLE DE L’HEMATOPOIESE (FREQUENT)
- ANEMIE
- LEUCOPENIE
- THROMBOPENIE
- APLASIE MEDULLAIRE
Effets attendus sur le systme hmatopoitique :
Pancytopnie profonde durant de 15 25 jours, lors de haute dose.
La cytarabine est un agent antinoplasique qui entrane une mylodpression. Son administration entrane donc une aplasie ou une hypoplasie mdullaire responsable d’anmie, granulopnie, thrombopnie, mgaloblastose et chute du taux de rticulocytes.
La svrit de l’aplasie dpend de la dose administre et du schma thrapeutique utilis. En relation avec l’aplasie, des complications hmorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothrapie.
– L’utilisation de hautes doses peut entraner une aplasie mdullaire plus profonde que celle observe aux doses conventionnelles, la svrit de l’aplasie mdullaire tant dose-dpendante, il est donc impratif que le traitement, justifiant l’emploi de ces doses, soit instaur en milieu spcialis. - NAUSEE (FREQUENT)
Plus frquents la suite d’une perfusion rapide ou haute dose.
Toxicit galement de la voie intrarachidienne. - VOMISSEMENT (FREQUENT)
plus frequents a la suite d’une perfusion rapide ou a haute dose.
toxicite egalement de la voie intrarachidienne. - ANOREXIE (FREQUENT)
- DOULEUR ABDOMINALE (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- ULCERATION DE LA BOUCHE (FREQUENT)
plus rarement ulcrations cutanes. - ULCERATION ANORECTALE (FREQUENT)
- RASH (FREQUENT)
- FIEVRE (FREQUENT)
- TROUBLE HEPATIQUE (FREQUENT)
Modifications transitoires de la fonction hpatique. - AMENORRHEE (FREQUENT)
- AZOOSPERMIE (FREQUENT)
- REACTION ALLERGIQUE
Effets immuno-allergiques :
Ils se caractrisent par lvation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnes dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise gnral. Ce syndrome survient 6 12 heures aprs l’administration du produit. Son traitement et sa prvention rpondent aux corticodes. - ICTERE (RARE)
- PARAPLEGIE
Effets secondaires et toxicit de la voie intra-rachidienne :
– Des accidents de paraplgies ont t rapports (exceptionnellement).
Leucoencphalite ncrosante au dcours d’un traitement comprenant une association cytarabine-mthotrexate-corticode. Ces malades avaient aussi recu une irradiation encphalique. - TROUBLE URINAIRE (RARE)
Rtention d’urine, altration de la fonction rnale - THROMBOPHLEBITE (RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
AU POINT D’INJECTION - CELLULITE (RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
AU POINT D’INJECTION - TOXICITE NEUROLOGIQUE
– Toxicit de la voie intrarachidienne :
Des cas isols de neurotoxicit ont t rapports. Deux cas de ccit ont t dcrits chez les sujets mis en rmission aprs polychimiothrapie intraveineuse et traitement prventif des greffes mninges avec la cytarabine intrarachidienne et radiothrapie de l’encephale.
– Toxicit neurologique centrale haute dose :
Atteintes crbelleuses sous forme, au minimum, de dysrathrie et d’un nystagmus, au maximum d’une grande ataxie qui peut tre d’apparition retarde et tre dfinitive. Des pisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi t rapports. Des cas graves voire ltaux ont t observs chez les malades ayant dj reu antrieurement d’autres traitements sur le systme nerveux central(irradiation encphalique) : on recommande de ne pas dpasser la dose unitaire et on sera trs prudent chez les patients ayant dj reu un traitement radiothrapique ou intrathcal.
La toxicit neurologique semble en rapport avec un dbit rapide d’administration. - DYSARTHRIE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - NYSTAGMUS
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - ATAXIE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - COMA
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - TROUBLE DU COMPORTEMENT
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - TOXICITE OCULAIRE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSESToxicit cornenne et conjonctivale :
Des atteintes rversibles de la corne et des conjonctivites hmorragiques ont t dcrites.
Ces phnomnes peuvent tre prvenus ou diminus par l’instillation d’un collyre contenant des corticodes. - TOXICITE DIGESTIVE
- STOMATITE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - INFLAMMATION MUQUEUSE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
- DERMATITE EXFOLIATRICE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - ALOPECIE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSESAlopcie totale.
- ULCERE DE L’INTESTIN GRELE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSESUlcrations gastro-intestinales svres avec perforation et pritonite ncrose intestinale, colite ncrosante, abcs hpatique.
- ULCERATION COLIQUE
- BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - OEDEME PULMONAIRE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - URICEMIE(AUGMENTATION)
L’utilisation de haute dose s’accompagne d’une hyperuricmie secondaire la lyse blastique induite par le traitement la cytarabine, comme avec toute chimiothrapie antinoplasique. Ce phnomne peut galment se rencontrer lors de l’emploi de la cytarabine doses conventionnelles. Il sera donc ncessaire de surveiller le taux d’acide urique dans le sang et les urines.
- SURVEILLANCE MEDICALE
La cytarabine doit tre administre sous stricte surveillance mdicale en particulier au cours du traitement d’induction : On pratiquera de facon rpte numration-formule sanguine, examens mdullaire (mylogramme) afin d’apprcier les rsultats thrapeutiques et la toxicit hmatologique du traitement. - APLASIE MEDULLAIRE
Aplasie mdullaire prexistante : la cytarabine peut tre administre en cas de ncessit absolue doses conventionnelles. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Les doses peuvent tre diminues en cas d’insuffisance hpatique. - SURVEILLANCE HEPATIQUE
Pendant le traitement, cette surveillance doit tre particulirement troite. - SURVEILLANCE RENALE
Pendant le traitement, cette surveillance doit tre particulirement troite. - SURVEILLANCE DE L’URICEMIE
Pendant le traitement, surveiller le taux d’acide urique et prvenir l’hypruricmie.
- APLASIE MEDULLAIRE
Pr-existante. - HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
- GROSSESSE
- ALLAITEMENT
En l’absence de donnes exprimentales. - ENCEPHALOPATHIE DEGENERATIVE
Et toxique, notamment aprs emploi du mthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.
Traitement
Il n’existe pas d’antidote spcifique. La dose de 4.5 g/m2 en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicit du systme nerveux central irrversible et ltale.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
– 3 – SOUS-CUTANEE
– 4 – INTRATHECALE
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
– 1 – A dose conventionnelle :
Diffrents schmas thrapeutiques utilisant de la cytarabine ont t proposs :
– leucmies aigus myloides :
Les posologies donnes en milligramme par mtre carr de surface corporelle sont utilisables
chez l’adulte et l’enfant.
* traitement d’induction :
chimiothrapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d’autres antinoplasiques) : cent deux cents milligrammes par mtre carr et par jour pendant cinq sept jours, en deux
cures spares de deux quatre semaines (en fonction des rsultats thrapeutiques et de la tolrance) .
* traitement d’entretien et rinduction :
des rinductions peuvent tre faites avec le mme protocole de chimiothrapie que celui qui a permis
d’obtenir la rmission. Les cycles sont habituellement alors plus espacs et les doses infrieures.
La voie sous-cutane peut tre utilise dans les traitements d’entretien : par exemple: cent vingt milligrammes par mtre carr et par semaine,
administrs en une deux fois.
– leucmies aigus lymphoblastiques :
* traitement d’induction et d’entretien :
les protocoles utiliss sont assez voisins de ceux du traitement des leucmies aigus myloides. Ils utilisent des associations comprenant
principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.
* traitement des localisations mninges par voie intra-rachidienne :
titre prventif, on propose : cytarabine : vingt trente milligrammes par mtre carr, parfois associs au mthotrexate et
l’hydrocortisone.
Pour l’enfant de moins de trois ans, la dose de cytarabine est de trente milligrammes par mtre carr ;
titre curatif, on utilise habituellement la dose de vingt milligrammes par mtre carr une deux fois par semaine.
– 2 – A
hautes doses :
Elle est administre en perfusion d’une dure d’une trois heures, dans deux cent cinquante cinq cents millilitres de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium, une posologie de deux trois
grammes par mtre carr toutes les douze heures ; soit quatre six grammes par mtre carr et par jour pendant deux six jours (soit quatre douze doses au total par cure) .
– La cytarabine peut tre utilise en monothrapie et en
association.
Diffrents schmas thrapeutiques ont t utiliss. A titre indicatif l’ARA-C, la dose de trois grammes par mtre carr en perfusion intra-veineuse de une trois heures toutes les douze heures pendant quatre six jours a pu tre
associe de l’adriamycine (trente grammes par mtre carr, jour 6 et jour 7), de l’asparaginase (six mille units par mtre carr), de l’AMSA (cent cinquante deux cents milligramme par mtre carr et par jour x trois), avec des rsultats
thrapeutiques siginificatifs.
La toxicit hmatologique est souvent plus prononce, de mme que la toxicit digestive, notamment sous forme de mucit.
.
.
Mode d’Emploi :
– 1 – A dose conventionnelle :
– La posologie et le mode d’administration
varient selon le protocole thrapeutique utilis.
– La cytarabine peut tre utilise par diffrentes voies d’administration :
* voie intra-veineuse en injection ou en perfusion directe : lorsque la cytarabine est administre rapidement, les doses
injectes peuvent tre plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est du l’inactivation rapide du produit et sa dure de contact trs courte avec les cellules noplasiques et normales sensibles.
* voie sous-cutane : la
cytarabine est particulirement bien tolre par cette voie. On observe trs rarement des douleurs et inflammations aux points d’injection.
* voie intra-rachidienne : la cytarabine est utilise dans le traitement prventif et curatif des localisations
mninges des leucmies aigus lymphoblastiques de l’enfant.
Quelque soit la voie d’administration : l’exprience clinique acquise suggre que les rsultats obtenus par la cytarabine dpendent troitement des modifications posologiques de faon
dtruire le plus de cellules blastiques avec le moins d’effet toxique.
Une association polychimiothrapique entrane des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.
– 2- A hautes doses :
– La cytarabine doit tre administre
en milieu hospitalier, sous stricte surveillance mdicale.
– La frquence des cures est fonction du rsultat thrapeutique et de la toxicit hmatologique et extrahmatologique.
– Des contrles rpts, sanguins et mdullaires devront tre effectus,
surtout en dbut de traitement. Les fonctions hpatiques et rnales seront galement surveilles.
– L’adaptation de la posologie se fait en fonction des rsultats des examens sanguins et mdullaires. Habituellement le traitement est interrompu si :
*
les plaquettes sont infrieures cinquante mille par millimtre cube
* les polynuclaires neutrophiles sont infrieurs mille – mille cinq cents par millimtre cube
* la reprise du traitement se fait ds que les chiffres de numrations le permettent
et ds que les cellules blastiques rapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numration pour reprendre le traitement est prjudiciable au contrle ultrieur de la maladie.
* les posologies seront aussi
modifies en cas de phnomnes toxiques autres qu’hmatologiques et en cas d’association d’autres agents chimiothrapeutiques.
.
Incompatibilit Physico-Chimique :
La cytarabine ne doit pas tre administre conjointement avec le 5-fluorouracil,
l’insuline, l’hparine.