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LEUSTATINE 10 mg/10 ml solution injectable pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 3/4/1995
Dernière mise à jour : 9/3/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Flacon
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : JANSSEN – CILAG

  Produit(s) : LEUSTATINE

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 5/9/1994
  2. publication JO de l’AMM 27/12/1994
  3. mise sur le marché 17/3/1995
  4. rectificatif d’AMM 6/8/1998

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 558495-1
  
  7
  flacon(s)
  10
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 17/12/1994

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
  heure(s)
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C

  Régime : liste I
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 10
  ml

  Principes actifs

  • CLADRIBINE 10 mg

  Principes non-actifs

  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • PHOSPHORIQUE ACIDE excipient
  • HYDROGENOPHOSPHATE DE SODIUM excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIPURIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01B-B04.
     Ð Propriétés pharmacodynamiques :
     Leustatine est un analogue purique non métabolisé par l’adénosine-déaminase ; elle est phosphorylée en 2-CdATP (ou 2 chloro-2′-désoxy ATP) qui bloque la synthèse de l’ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase et l’ADN polymérase alfa.
     Leustatine se distingue des autres agents chimio-thérapeutiques intervenant sur le métabolisme purique par le fait qu’elle est cytotoxique à la fois pour les cellules en phase de division active comme en phase de quiescence. Dans les cellules au repos, l’accumulation progressive de 2-CdATP (ou 2-chloro-2′-désoxy ATP) provoque un profond déséquilibre du pool de désoxyribonucléotides et empêche la réparation correcte de l’ADN.
     Les lymphocytes et les monocytes sont plus sensibles que les autres cellules car leur rapport désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase est plus élevé. La désoxycytidine-kinase est responsable de la phosphorylation de la désoxyadénosine en dérivés triphosphates. En raison de ce rapport plus élevé, ces cellules accumulent plus de 2-CdATP.

     Ð Propriétés pharmacocinétiques :
     Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre sont d’environ 6 ng/ml avec une clairance corporelle totale estimée à environ 640 ml/h/kg après administration de Leustatine par perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. Il n’a été noté aucune accumulation de Leustatine sur la période de traitement de 7 jours. Chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, il ne semble pas exister de relation entre les concentrations sériques et l’évolution clinique.
     Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie finale moyenne était de 5,4 heures. Les valeurs moyennes de la clairance et du volume de distribution à l’état d’équilibre étaient respectivement égales à 933 ml/h/kg +/- 403 et 4,32 l/kg +/- 2,69.
     La fixation de Leustatine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20D%. En dehors du mécanisme de toxicité cellulaire, on ne dispose d’aucune autre information quant au métabolisme ou à la voie d’excrétion de Leustatine chez l’homme. Les conséquences d’une insuffisance rénale et hépatique sur l’élimination de Leustatine n’ont pas été étudiées chez l’homme.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
  3. LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

  Effets secondaires

  2. FIEVRE (FREQUENT)
     Ð Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par Leustatine sont une fièvre et une myélosuppression, accompagnées dans certains cas d’infection, ainsi qu’une immunodépression.
     Ð Ces effets indésirables, survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, sont habituellement réversibles.
     Ð L’administration de Leustatine s’accompagne de fièvre chez la majorité des patients au cours du premier mois.
     Ð Des infections avérées se développent dans un tiers de l’ensemble des épisodes fébriles.
  3. INFECTION (FREQUENT)
     Ð Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par Leustatine sont une fièvre et une myélosuppression, accompagnées dans certains cas d’infection, ainsi qu’une immunodépression.
     Ð Ces effets indésirables, survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, sont habituellement réversibles.
     Ð L’administration de Leustatine s’accompagne de fièvre chez la majorité des patients au cours du premier mois.
     Ð Des infections avérées se développent dans un tiers de l’ensemble des épisodes fébriles. La majorité des patients atteints d’infections sévères ont reçu une antibiothérapie.
     Ð Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7 % des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d’étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.
  4. SEPTICEMIE
     Ð Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7 % des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d’étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.
  5. PNEUMONIE
     Ð Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7 % des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d’étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.
  6. INSUFFISANCE MEDULLAIRE (FREQUENT)
     Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s’aggraver. Une neutropénie (PN neutrophiles inférieurs à 500/mm3) est observée dans plus de la moitié des cas. Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à 8,5 g/dl) est apparue chez un peu moins de la moitié des patients et une thrombopénie (plaquettes inférieures à 20 000/mm3) est décelée chez environ un sixième d’entre eux.
     Le nombre de plaquettes, de neutrophiles et le taux d’hémoglobine diminuent durant les 2 premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 15 jours, 5 semaines et 8 semaines.
     Une hypocellularité (35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de Leustatine.
  7. NEUTROPENIE (FREQUENT)
     Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s’aggraver. Une neutropénie (PN neutrophiles inférieurs à 500/mm3) est observée dans plus de la moitié des cas. Le nombre de neutrophiles diminue durant les 2 premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 5 semaines.
     Une hypocellularité (35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de Leustatine.
  8. ANEMIE (FREQUENT)
     Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s’aggraver. Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à 8,5 g/dl) est apparue chez un peu moins de la moitié des patients.
     Le taux d’hémoglobine diminue durant les 2 premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 8 semaines.
     Une hypocellularité (35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de Leustatine.
  9. THROMBOPENIE (FREQUENT)
     Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s’aggraver. Une thrombopénie (plaquettes inférieures à 20 000/mm3) est décelée chez environ un sixième d’entre eux.
     Le nombre de plaquettes diminue durant les 2 premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 15 jours.
     Une hypocellularité (35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de Leustatine.
  10. IMMUNODEPRESSION
      Le traitement par Leustatine a été associé à une réduction prolongée du nombre de lymphocytes CD4 et transitoire du nombre de lymphocytes CD8.
  11. ANEMIE HEMOLYTIQUE
      Des cas d’anémie hémolytique ont été décrits.
  12. ASTHENIE (FREQUENT)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
      Ð Effet survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, et habituellement réversible.
  13. ERUPTION CUTANEE (FREQUENT)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
      Ð Effet survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, et habituellement réversible.
  14. NAUSEE (FREQUENT)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
      Ð Effet survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, et habituellement réversible.
  15. CEPHALEE (FREQUENT)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
      Ð Effet survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, et habituellement réversible.
  16. ANOREXIE (FREQUENT)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
      Ð Effet survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, et habituellement réversible.
  17. FRISSON (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  18. HYPERSUDATION (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  19. DOULEUR MUSCULAIRE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  20. MALAISE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  21. DOULEUR THORACIQUE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  22. TROUBLE DIGESTIF (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée :
      Ð Vomissements, constipation, diarrhée, douleur abdominale, flatulence.
  23. VOMISSEMENT (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  24. CONSTIPATION (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  25. DIARRHEE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  26. DOULEUR ABDOMINALE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  27. FLATULENCE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  28. SENSATION DE VERTIGE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  29. INSOMNIE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  30. ANXIETE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  31. TOXICITE NEUROLOGIQUE
      Une toxicité neurologique sévère, incluant neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible, a été décrite chez des patients traités par Leustatine en perfusion continue à forte dose (4 à 9 fois la dose thérapeutique). La toxicité neurologique semble liée à la dose ; cependant, une toxicité neurologique a été décrite à la dose thérapeutique recommandée.
  32. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE SENSITIVOMOTRICE
      Une toxicité neurologique sévère, incluant neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible, a été décrite chez des patients traités par Leustatine en perfusion continue à forte dose (4 à 9 fois la dose thérapeutique). La toxicité neurologique semble liée à la dose ; cependant, une toxicité neurologique a été décrite à la dose thérapeutique recommandée.
  33. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée : oedème, tachycardie, souffle cardiaque.
  34. OEDEME (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  35. TACHYCARDIE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
  36. PURPURA (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  37. PETECHIE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  38. TROUBLE RESPIRATOIRE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée : toux, auscultation broncho-pulmonaire anormale, dyspnée.
  39. TOUX (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  40. DYSPNEE (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  41. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (RARE)
      Ð troubles vasculaires de sévérité légère à modérée d’origine : purpura, pétéchies,
      Ðtroubles cutanés de sévérité légère à modérée : réaction au point d’injection, prurit, douleur, érythème.
  42. REACTION AU POINT D’INJECTION (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  43. PRURIT (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  44. DOULEUR AU POINT D’INJECTION (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  45. ERYTHEME AU POINT D’INJECTION (RARE)
      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée
  46. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTE DOSE

      Ð Symptôme de sévérité légère à modérée.
      Ð A fortes doses, une insuffisance rénale aiguë s’est développée chez certains patients.

  Précautions d’emploi

  2. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     Leustatine est un antinéoplasique qui peut entraîner des effets indésirables sévères. Son administration doit être supervisée par un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des traitements néoplasiques.
  3. HYPOPLASIE MEDULLAIRE
     L’inhibition de la fonction médullaire est habituelle. Celle-ci est généralement réversible et dose-dépendante.
     Les effets myélosuppresseurs de Leustatine sont principalement observés au cours du premier mois suivant le traitement. Une surveillance hématologique stricte est recommandée pendant, puis après le traitement (même au-delà des 4 à 8 semaines suivant le traitement par Leustatine). La prudence s’impose chez les patients ayant une insuffisance médullaire de quelque origine que ce soit, une hypoplasie prolongée étant prévisible.
  4. IMMUNO-DEPRESSION
     Le traitement par Leustatine entraîne une immunodépression durable avec diminution du taux des lymphocytes CD4, pouvant se compliquer d’infections opportunistes.
  5. FIEVRE
     La majorité des épisodes fébriles survenant chez des patients neutropéniques, il convient de surveiller étroitement les patients pendant le premier mois de traitement et d’instaurer une antibiothérapie si elle est cliniquement nécessaire.
     Les épisodes fébriles doivent être explorés de façon appropriée.
     Avant traitement, le prescripteur évaluera le rapport risque/bénéfice d’une administration de Leustatine à des patients présentant une infection.
  6. INFECTION
     La majorité des épisodes fébriles survenant chez des patients neutropéniques, il convient de surveiller étroitement les patients pendant le premier mois de traitement et d’instaurer une antibiothérapie si elle est cliniquement nécessaire.
     Les épisodes fébriles doivent être explorés de façon appropriée.
     Avant traitement, le prescripteur évaluera le rapport risque/bénéfice d’une administration de Leustatine à des patients présentant une infection.
  7. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
     Neurotoxicité : en cas de neurotoxicité (neuropathie sensitivomotrice), le médecin doit envisager l’arrêt du traitement.
  8. INSUFFISANCE RENALE ET HEPATIQUE
     Insuffisance rénale ou hépatique : en l’absence de données sur les doses à administrer chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, il convient de surveiller étroitement ces patients. La surveillance des fonctions rénale et hépatique doit être faite selon le contexte clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de néphro ou d’hépatotoxicité.
  9. SUJET AGE
     En l’absence de données pharmacocinétiques chez le sujet âgé, il convient de surveiller étroitement ces patients.
  10. ENFANT
      L’innocuité et l’effficacité de Leustatine n’ont pas été établies chez l’enfant.
  11. GROSSESSE
      Leustatine ne doit pas être administrée pendant la grossesse.
      Leustatine s’est avérée tératogène chez plusieurs espèces animales.
      Au cas où Leustatine est utilisée pendant la grossesse, le risque pour le foetus devra être apprécié et le médecin en avertira la patiente.
  12. ALLAITEMENT
      Le passage du produit dans le lait n’étant pas connu, Leustatine ne doit pas être administré à une femme qui allaite.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
     à la Leustatine ou à l’un des composants.
  3. INFECTION A VIRUS HIV
  4. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Ð Contre-indications absolues :
     – Vaccin contre la fièvre jaune,
     – Phénytoïne à visée prophylactique (cf Interactions).

     Ð Contre-indication relative :
     – Vaccins vivants atténués (cf Interactions).

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. NEPHROPATHIE AIGUE
  2. INSUFFISANCE RENALE AIGUE
  3. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
  4. IMMUNODEPRESSION
  5. NEUTROPENIE
  6. ANEMIE
  7. THROMBOPENIE

  Traitement
  
  Dans une étude où Leustatine a été administrée à fortes doses (4 à 9 fois la dose thérapeutique recommandée) pendant 7 à 14 jours, en association au cyclophosphamide et à une irradiation corporelle totale en vue d’une greffe médullaire, une
  néphrotoxicité aiguë (dysfonctionnement ou insuffisance rénale aiguë, survenant une à deux semaines après l’instauration du traitement), une neurotoxicité d’apparition tardive (déficit moteur progressif et irréversible des extrémités à type de
  paraparésie, tétraparésie, survenant 5 à 12 semaines après le début du traitement à hautes doses) et une immunosuppression sévère avec neutropénie, anémie, thrombocytopénie ont été décrits.
  Une polyneuropathie axonale périphérique a été observée à forte
  dose (environ 4 fois la posologie thérapeutique) chez des patients ne recevant pas de cyclophosphamide ni soumis à une irradiation totale.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Ð Posologie :
  Dose usuelle :
  Le traitement recommandé consiste en une cure unique de Leustatine administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours consécutifs à raison de 0,1 mg/kg/jour (3,6 mg/m 2 /jour).
  Si le patient ne répond pas à
  une première cure de Leustatine en traitement d’une leucémie à tricholeucocytes, il est peu vraisemblable qu’il tire un quelconque bénéfice d’une cure ultérieure.
  Cependant, l’expérience limitée disponible semble indiquer qu’un résultat supplémentaire
  peut être obtenu par un deuxième traitement chez les patients qui rechutent après avoir répondu au traitement initial.

  Ð Mode d’administration :
  Leustatine doit être diluée avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables avant
  administration. L’emploi de dextrose à 5 % comme diluant est déconseillé en raison d’une intensification de la dégradation de la cladribine.
  Utiliser des récipients, poches et tubulures à perfusion en PVC (cf Incompatibilités).
  En cas d’utilisation
  d’une même tubulure en vue de la perfusion séquentielle de différents produits, la tubulure doit être rincée avec du chlorure de sodium pour préparations injectables avant et après la perfusion de Leustatine.
  Préparation d’une dose journalière unique :
  ajouter la dose calculée de Leustatine dans une poche pour perfusion contenant 100 à 500 ml de chlorure de sodium injectable à 0,9 %. Perfuser en continu pendant 24 heures. Répéter l’opération chaque jour pendant une durée totale de 7 jours
  consécutifs.
  En cas d’administration périveineuse accidentelle, une altération tissulaire locale est peu vraisemblable. En cas d’extravasation, interrompre immédiatement l’administration du produit et la réinitier dans une autre veine. On peut également
  surélever le bras et appliquer de la glace pour réduire l’oedème.

  Ð Incompatibilités :
  Les solutions renfermant Leustatine ne doivent pas être mélangées avec d’autres produits intraveineux, médicaments ou autres, ni perfusées simultanément dans la même
  tubulure, les tests de compatibilité n’ayant pas été réalisés.
  L’emploi de dextrose à 5 % comme diluant est déconseillé en raison d’une intensification de la dégradation de la cladribine.
  Utiliser des récipients, poches et tubulures à perfusion en
  PVC.
  Des données limitées en matière de compatibilité étant disponibles, il est conseillé d’adopter les solutés de dilution et le système de perfusion recommandés.

  Ð Modalités de manipulation :
  Les risques potentiels associés aux cytotoxiques ont été
  parfaitement définis et il convient de prendre les précautions qui s’imposent lors de la manipulation, de la préparation et de l’administration de Leustatine.
  L’utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée. Au cas où
  Leustatine entrerait en contact avec la peau ou les muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surface impliquée à l’eau courante.
  Les flacons de Leustatine sont exclusivement à usage unique. Avant utilisation, vérifier l’absence de particules et de
  coloration. Toute fraction non utilisée doit être détruite comme il convient.
  Le produit ne renfermant aucun agent conservateur antimicrobien ni aucun bactériostatique, il est indispensable de respecter des conditions d’asepsie rigoureuses pour la
  préparation de la solution diluée de Leustatine.

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