ZERIT 20 mg gélules
ZERIT 20 mg gélules
Introduction dans BIAM : 7/2/1997
Dernière mise à jour : 9/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/96/009-004
Forme : GELULES
Usage : adulte, enfant + de 12 ans
Etat : commercialisé
Laboratoire : BRISTOL-MYERS SQUIBBProduit(s) : ZERIT
Evénements :
- octroi d’AMM 8/5/1996
- publication JO de l’AMM 31/5/1996
- mise sur le marché 15/8/1996
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 341332-3
4
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
alu/aclarEvénements :
- agrément collectivités 30/10/1997
- inscription SS 30/10/1997
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
100 %
Prix Pharmacien HT : 1178.79 F
Prix public TTC : 1323.80 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- STAVUDINE 20 mg
- LACTOSE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- GLYCOLATE D’AMIDON SODIQUE excipient
- GELATINE excipient de la gélule
- OXYDE DE FER BRUN colorant (gélule)
- DIOXYDE DE TITANE colorant (gélule)
- LAURYLSULFATE DE SODIUM conservateur (gélule)
- SILICONE excipient de la gélule
- ANTIVIRAL VOIE GENERALE (NUCL. INH. TRANSCRIPTASE INVERSE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J05A-F04.
La stavudine, un analogue de la thymidine, est un antiviral qui présente une activité in vitro contre le VIH dans les cellules humaines. Elle est phosphorylée par les kinases cellulaires en triphosphate de stavudine qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, à savoir la thymidine triphosphate. Elle inhibe également la synthèse de l’ADN viral.
Une réduction de la sensibilité de certaines souches de VHI-1 à la stavudine a été observée dans les études de sélection in vitro et dans certaines souches de VIH-1 isolées après traitement. Cependant, peu de données sont disponibles sur le développement des résistances à la stavudine in vivo, ou sur le développement des résistances croisées avec d’autres analogues nucléosidiques.
On a démontré l’efficacité de la monothérapie par stavudine en fonction d’une réduction des événements caractéristiques du Sida avéré et dans le nombre de décès chez des malades adultes après une monothérapie par zidovudine prolongée. Chez l’enfant, le profil de tolérance d’une monothérapie par la stavudine chez des sujets naïfs aux traitement a été documenté d’une façon suffisante. L’utilisation sans risque chez des enfants qui ont été préalablement traités a été confirmée par des données non comparatives qui révèlent une tolérance acceptable. La stavudine a été étudiée en association avec d’autres antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l’indinavir, le saquinavir, ou le nelfinavir. Aucun problème de tolérance, nouveau ou manifeste, n’a été rapporté pour ses association, mais l’expérience clinique est encore trop limitée. L’utilisation de l’association zidovudine stavudine n’est pas recommandée.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Adulte :
La biodisponibilité absolue est de 86 % +/- 18. Après administrations orales répétées de 0,5 à 0,67 mg/kg par dose, la Cmax était de 810 ng/ml +/- 175. Les Cmax et AUC augmentaient de façon proportionnelle pour des doses variant de 0,00625 à 0,75 mg/kg pour la voie IV et pour des doses variant de 0,033 à 4 mg/kg pour la voie orale.
Une étude chez des patients asymptomatiques a montré que l’exposition systémique est analogue bien que la Cmax soit plus faible et le Tmax plus long, lorsque la stavudine est administrée au cours d’un repas standardisé à forte teneur en graisses par rapport à l’administration à jeun. La signification clinique de cette observation est inconnue.
Le volume de distribution apparent est de 46 l +/- 15 à l’état d’équilibre. Il n’a pas été possible de détecter dans le liquide céphalo-rachidien des concentrations de stavudine dans les deux heures qui suivaient l’administration orale. Quatre heures après l’administration, le ratio liquide céphalo-rachidien/plasma était de 0.39 +/- 0,006. Aucune accumulation significative de stavudine n’est observée lors d’une administration répétée toutes les 6, 8 ou 12 heures.
La demi-vie d’élimination terminale est de 1.3 heure +/- 0.2 après l’administration de doses orales uniques et de 1.4 heure +/- 0.2 après des doses multiples, et est indépendante de la dose. In vitro, la stavudine triphosphate possède une demi-vie de 3.5 heures dans les cellules CEM T (cellules de la lignée lymphoblastique T humaine) et dans les cellules mononucléaires ; ces résultats supportent donc un schéma d’administration bi-quotidien.
La clairance totale de la stavudine est de 600 ml/min +/- 90, et la clairance rénale de 240 ml/min +/- 50, témoignant d’une sécrétion tubulaire active en complément d’une filtration glomérulaire. Après administration IV, 42 % +/- 7 de la dose est excrétée de façon inchangée dans les urines. Les valeurs correspondantes après administration de doses uniques et multiples par voie orale sont de 34 % +/- 5 et 40 % +/- 12. Les 60 % restants du produit sont vraisemblablement éliminés par des voies métaboliques endogènes.
Le métabolisme de la stavudine n’a pas encore été élucidé dans l’espèce humaine. Des études chez le singe indiquent que la majorité de la dose qui n’est pas excrétée de façon inchangée dans les urines (environ 50 %) est hydrolysée en thymine et en sucre.
La pharmacocinétique de la stavudine était indépendante du temps dans la mesure où le ratio entre l’AUC (ss) à l’état d’équilibre et l’AUC (0 -t) après la première dose était approximativement de 1. Les variations intra et inter individuelles dans la cinétique de la stavudine sont faibles, généralement et approximativement de 15 et 25 %, respectivement, après administration orale.
Enfant :
La pharmacocinétique de la stavudine est comparable chez l’enfant à celle de l’adulte. La clairance de la stavudine est liée à la fois à la surface corporelle et au poids. L’exposition totale à la stavudine est comparable chez les enfants recevant une dose de 2 mg/kg/jour et chez les adultes recevant une dose de 1 mg/kg/jour. 2 à 3 heures après l’administration du produit, le rapport entre les concentrations de stavudine dans le LCR et les concentrations plasmatiques était compris entre 16% et 125 % (moyenne de 59 % +/- 35).
Insuffisant rénal :
L’abaissement de la clairance de la stavudine est corrélée à l’abaissement de la clairance de la créatinine ; c’est pourquoi il est recommandé de modifier la posologie de Zerit chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisant hépatique :
La pharmacocinétique de la stavudine était analogue chez les sujets présentant ou non une insuffisance hépatique.
- ***
Traitement des adultes et des enfants infectés par le virus HIV présentant un déficit immunitaire avancé ou évolutif. - INFECTION A VIH
- COMMENTAIRE GENERAL
Adulte :
De nombreux effets indésirables graves, rapportés dans les essais cliniques utilisant Zerit sont compatibles avec l’évolution clinique de l’infection VIH ou avec les effets secondaires de thérapeutiques concomitantes.
Enfant :
Les effets indésirables et les anomalies biologiques graves observées ont toujours été similaires en type et en fréquence à ceux observés chez l’adulte. Cependant, des neuropathies périphériques cliniquement importantes sont moins fréquentes. - PNEUMONIE A PNEUMOCYSTIS CARINII
Les pneumopathies à pneumocystis carinii (PCP) ont été plus souvent observées chez les patients sous stavudine que sous zidovudine. Une interaction potentielle, bien qu’impropable, entre les traitements de prophylaxie de la PCP et le traitement par stavudine n’a pas encore été étudiée. - NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (FREQUENT)
La toxicité clinique majeure de Zerit est représentée par une neuropathie périphérique dose-dépendante qui nécessite une modification de posologie. La fréquence annuelle des neuropathies dans l’étude comparative de deux doses (expanded acces program), ayant inclus plus de 12000 patients porteurs infectés par le VIH à un stade avancé (nombre de CD4 de 44 cellules/mm3) et antérieurement traités de façon prolongé par d’autres antirétroviraux nucléosidiques était respectivement de 24% et de 19% chez les patient recevant 40 mg ou 20 mg deux fois par jour. L’intensté de cet événement était habituellement discrète et les patients ont fréquemment présenté une disparition des symptômes après un réduction posologique ou un arrêt du traitement. Après 24 semaines, la fréquence des arrêt thérapeutiques pour une neuropathie dans la même population était respectivement de 13% et de 10% pour ces deux doses.
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. La fréquence annuelle des neuropathies périphériques chez ces patients était de 12% pour Zerit et de 4% pour la zidovudine. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une élévation asymptomatique des ASAT/ALAT (supérieure ou égale à 5 fois la normale) a été observée.
D’autre part une élévation des ALAT et des ASAT, significative sur le plan clinique, a été respectivement rapportée chez 13% et 11% des patients traités par Zerit et chez 11% et 10% des patients traités par la zidovudine. - PANCREATITE
Des pancréatites, occasionnellement fatales, ont été rapportées chez 2-3% des patients inclus dans les études cliniques. - CEPHALEE
- FIEVRE
et frissons. - MALAISE
- DIARRHEE
- CONSTIPATION
- DYSPEPSIE
- ASTHENIE
- ANOREXIE
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- PNEUMONIE
- DOULEUR THORACIQUE
- DOULEUR ABDOMINALE
- DOULEUR MUSCULAIRE
et douleurs du dos. - DOULEUR ARTICULAIRE
- INSOMNIE
- DEPRESSION
- ANXIETE
- SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
- HYPERSUDATION
- VERTIGE
- DYSPNEE
- REACTION ALLERGIQUE
- ERUPTION CUTANEE
de type maculopapuleuse. - PRURIT
- TUMEUR BENIGNE DE LA PEAU
Néoplasme bénins de la peau. - LYMPHADENOPATHIE
- PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une élévation des phosphatases alcalines (supérieure ou égale à 5 fois la normale) a été respectivement rapportée chez 1% des patients traités par Zerit et chez 0% des patients traités par la zidovudine. - BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une élévation de la bilirubinémie (supérieure ou égale à 2.5 fois la normale) a été respectivement rapportée chez 1% des patients traités par Zerit et chez 3% des patients traités par la zidovudine. - NEUTROPENIE
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une neutropénie (nombre des neutrophiles inférieur à 750 par mm3) a été respectivement mise en évidence chez 5% des patients traités par Zerit et chez 9% des patients traités par la zidovudine. - THROMBOPENIE
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une thrombopénie (nombre de plaquettes inférieure à 50000) a été respectivement mise en évidence chez 3% des patients traités par Zerit et la zidovudine. - AMYLASEMIE(AUGMENTATION)
Dans un essai clinique comparatif contrôlé avec la zidovudine chez les patients infectés par le VIH à un stade moins avancé (nombre moyen de CD4 de 250 cellules/mm3), la durée médiane de traitement par Zerit était de 79 semaines contre 53 pour la zidovudine. Une amylasémie (supérieur à une fois la limite supérieure de la normale) a été respectivement notée chez 22% des patients traités par Zerit et chez 23% du groupe traités par la zidovudine.
- NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
Les patients qui ont des antécédents de neuropathie périphérique présente un risque accrue de développement d’une neuropathie. Si Zerit doit être administré dans cette situiation clinique, une surveillance médicale étroite est essentielle. - PANCREATITE
Les patients présentant des antécédents de pancréatite ont une incidence de réapparition d’environ 5% sous Zerit, comparée à environ 2% chez ceux qui n’ont pas d’antécédents. Les patients présentant un grand risque de pancréatite ou ceux recevant des produits connus pour être associés à une pancréatite devront être étroitement surveillés afin de déceler les symptômes d’apparition. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION HEPATIQUE
Une élévation des ALAT et des ASAT, significative sur le plan clinique, peut nécessiter une modification posologique (Voir Posologies particulières). - SUJET AGE
Zerit n’a pas été étudié de façon spécifique chez les patients âgés de plus 65 ans. - ENFANTS DE MOINS DE 3 MOIS
l’utilisation de Zerit chez les enfants âgés de moins de 3 mois est documentée de façon insuffisante. - INTOLERANCE AU LACTOSE
Les gélules contiennent du lactose (182 mg). Cette quantité est probablement insuffisante pour induire des symptômes spécifiques d’intolérance. - GROSSESSE
Chez l’animal et à des niveaux d’exposition très élevés, des toxicités embryo-foetales ont été observées. On ne dispose pas d’expérience clinique chez la femme enceinte. Tant que des données additionnelles ne sont pas disponibles, Zerit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en de nécessité absolue.
Une étude ex vivo, utilisant un modèle de placenta d’origine humaine à terme, a montré que la stavudine passe dans la circulation foetale par simple diffusion. Une étude chez le rat a également montré le passage de la stavudine à travers la barrière placentaire, les concentrations dans les tissus foetaux atteignant approximativement 50% des concentrations plasmatiques maternelles. - ALLAITEMENT
Les informations disponibles sur l’excrétion de la stavudine dans le lait dans l’espèce humaine sont inappropriées pour évaluer le risque chez l’enfant. Des études chez les rates allaitantes ont montré que la stavudine était excrété dans le lait. C’est pourquoi les mères devront être avisées d’arrêter l’allaitement lorsqu’elles utilisent Zerit. Certains experts en santé recommandent dans tous les cas aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfants dans le but d’éviter la transmission du VIH. - INFECTION BRONCHOPULMONAIRE
Lors de l’étude principale, l’incidence des PCP chez les patients ne recevant pas de sulfaméthoxazole-triméthoprime en prophylaxie était plus importante dans le groupe stavudine que dans le groupe zidovudine. Pour les patients sous stavudine, le sulfaméthoxazole-triméthoprime est l’agent de choix quand la prophylaxie des PCP est recherchée.
Traitement
L’expérience acquise chez les adultes traités par des doses allant jusqu’à 12 fois la posologie quotidienne recommandée n’a montré aucun signe de toxicité aiguë. Les complications d’un surdosage peuvent être une neuropathie périphérique et une atteinte
de la fonction hépatique. La clairance moyenne de la stavudine au cours de l’hémodialyse est de 120 ml/min. La contribution de cette méthode d’épuration à l’élimination totale lors d’un surodsage est inconnue. On ignore si la stavudine est éliminée par
dialyse péritonéale.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– Adultes :
– La dose initiale recommandée est de :
* pour un poids inférieur à soixante kilos : trente milligrammes deux fois par jour (toutes les douze heures).
* pour un poids supérieur à soixante kilos : quarante milligrammes
par jour.
– Enfants âgés de plus de trois mois :
* pour un poids inférieur à trente kilos : un milligramme par kilo deux fois par jour (toutes les douze heures).
* pour un poids supérieur à trente kilos : posologie adulte.
.
Posologies particulières :
–
Les neuropathies périphériques se caractérisent habituellement par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds et des mains. Si de tels symptômes surviennent, le traitement par Zerit devra être interrompu. Les
neuropathies périphériques liées à la stavudine peuvent disparaître si le traitement est arrêté rapidement, bien que certains patients puissent présenter une aggravation transitoire des symptômes après l’arrêt di traitement. Si les symptomes
disparaissent de façon satifaisante, la reprise du traitement par Zerit peut être envisagée à une posologie réduite de moitié.
– Une élévation significative sur le plan clinique des transaminase hépatiques (ALAT/ASAT, cinq fois supérieure à la normale),
devra être traitée de la même façon que la neuropathie périphérique.
– En cas d’insuffisance hépatique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
– En cas d’insuffisance rénale, les posologies suivantes sont recommandées :
* pour un poids
inférieur à soixante kilos, et une clairance à la créatinine comprise entre 26 et 50 ml/min : quinze milligrammes deux fois par jour.
* pour un poids inférieur à soixante kilos, et une clairance à la créatinine inférieur à 25 ml/min (comprenant les
sujets sous dialyse) : quinze milligrammes une fois par jour.
* pour un poids supérieur à soixante kilos, et une clairance à la créatinine comprise entre 26 et 50 ml/min : vingt milligrammes deux fois par jour.
* pour un poids supérieur à soixante
kilos, et une clairance à la créatinine inférieur à 25 ml/min (comprenant les sujets sous dialyse) : vingt milligrammes une fois par jour.
* Les patients hémodialysés doivent prendre Zerit après leur séance d’hémodialyse, et au même moment les jours où
il n’ont pas de dialyse.
.
Mode d’emploi :
– Pour une absorption optimale, Zerit devra être pris à jeun (c’est à dire au moins une heure avant les repas) mais si ceci est impossible, le médicament peut être pris au cours d’un repas léger. Zerit peut
être également administré en ouvrant avec précaution la gélule et en mélangeant le contenu avec les aliments.
– Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l’infection VIH.