FEMARA 2.5 mg comprims pelliculs
FEMARA 2.5 mg comprims pelliculs
Introduction dans BIAM : 3/4/1997
Dernière mise à jour : 9/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES PELLICULES
Etat : commercialis
Laboratoire : NOVARTIS PHARMAProduit(s) : FEMARA
Evénements :
- octroi d’AMM 24/7/1996
- publication JO de l’AMM 10/12/1996
- mise sur le march 24/3/1997
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 341474-2
3
plaquette(s) thermoforme(s)
10
unit(s)
PVC/PE/PVDC/alu
jauneEvénements :
- agrment collectivits 2/2/1997
- inscription SS 8/3/1997
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
rembours
100 %
Prix Pharmacien HT : 996.66 F
Prix public TTC : 1121.10 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- LETROZOLE 2.50 mg
- SILICE COLLOIDALE excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- LACTOSE MONOHYDRATE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- AMIDON DE MAIS excipient
- CARBOXYMETHYLAMIDON SODIQUE excipient
- HYPROMELLOSE pelliculage
- MACROGOL 8000 pelliculage
- TALC pelliculage
- DIOXYDE DE TITANE conservateur (pelliculage)
- OXYDE DE FER JAUNE colorant (pelliculage)
- ANTIHORMONE ANTINEOPLASIQUE (INHIBITEUR ENZYMATIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L02B-G04.
Inhibiteur de l’aromatase.
Inhibiteur non-strodien de l’aromatase (inhibiteur de la synthse des estrognes) : agent anticancreux.
L’limination de la stimulation des estrognes est une condition pralable une rponse de la tumeur, lorsque le dveloppement du tissu tumoral dpend de la prsence des estrognes et lorsqu’une hormonothrapie est institue. Chez la femme mnopause, la principale source des estrognes provient de l’action d’une enzyme, l’aromatase, sur les andrognes d’origine surrnalienne (principalement l’androstnedione et la testostrone), qu’elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthse des estrognes au niveau des tissus priphriques et du tissu tumoral lui-mme peut donc tre obtenue par une inhibition spcifique de l’enzyme aromatase.
Le ltrozole est un inhibiteur non-strodien de l’aromatase. Il inhibe l’enzyme aromatase en se liant de faon comptitive la fraction hme du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une rduction de la biosynthse des estrognes au niveau de tous les tissus, o ce complexe est prsent.
Chez la femme mnopause saine, des doses uniques de 0.1, 0.5 et 2.5 mg de ltrozole diminuent les concentrations sriques d’estrone et d’estradiol de respectivement 75-78 % et 78%, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.
Chez les patientes mnopauses atteintes d’un cancer du sein au stade avanc, des doses quotidiennes de 0.1 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estrone de 75-95% par rapport aux valeurs initiales, chez l’ensemble des patientes traites. A des doses suprieures ou gales 0.5 mg, la plupart des taux d’estrone et de sulfate d’estrone se situent au-dessous de la limite de dtection des mthodes de dosage, ce qui indique qu’une suppression estrognique plus marque est obtenue avec ces doses. La suppression estrognique s’est maintenue tout au long du traitement chez l’ensemble de ces patientes.
L’inhibition par le ltrozole de l’action de l’aromatase est hautement spcifique. Aucune suppression de la strodognse surrnalienne n’a t observe. Aucune modification cliniquement pertinente n’a t note au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostrone, de 11-dsoxycortisol, de 17-hydroxy-progestrone ou d’ACTH, ni au niveau de l’activit de la rnine plasmatique, chez des patientes mnopauses traites par une dose quotidienne de ltrozole de 0.1 5 mg. Une stimulation par l’ACTH ralise au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 et 5 mg n’a indiqu aucune diminution de la production d’aldostrone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplmentation en glucocorticodes ou minralocorticodes n’est ncessaire.
Aucune modification n’a t observe au niveau des concentrations plasmatiques des andrognes (androstnedione et testostrone) chez les femmes mnopauses saines aprs des doses uniques de 0.1, 0.5 et 2.5 mg de ltrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d’androstnedione chez les patientes mnopauses traites par des doses quotidiennes de 0.1 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthse des estrognes ne provoque pas d’accumulation des prcurseurs andrognes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traites par le ltrozole ne sont pas modifis, pas plus que la fonction thyrodienne value par le dosage de T3, T4 et TSH.
Deux essais cliniques bien contrls ont t raliss comparant deux doses de ltrozole (0.5 mg et 2.5 mg), respectivement, l’actate de mgestrol et l’aminoglutthimide chez des femmes mnopauses ayant un cancer du sein avanc antrieurement trait par antiestrognes.
La dure de survie sans progression n’tait pas statistiquement diffrente entre le ltrozole 2.5 mg et l’actate de mgestrol (p = 0.07). Des diffrences statistiquement significatives ont t observes en faveur du ltrozole 2.5 mg compar l’actate de mgestrol en terme de taux de rponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0.04) et en terme de survie jusqu’ chec du traitement (p = 0.04). La survie globale n’est pas significativement diffrente entre les 2 bras (p = 0.2).
Dans la seconde tude, la diffrence de taux de rponse entre le ltrozole 2.5 mg et l’aminoglutthimide n’est pas statistiquement significative (p = 0.06). Le ltrozole 2.5 mg tait statistiquement suprieur l’aminoglutthimide en terme de survie sans progression (p = 0.008), de survie jusqu’ chec du traitement (p = 0.003) et de survie globale (p = 0.002).PP/Pharmacocintique
Absorption : Le ltrozole est rapidement et compltement absorb par le tube digestif (biodisponibilit moyenne absolue : 99,9 %). L’ingestion d’aliments diminue lgrement la vitesse d’absorption (Tmax mdian : 1 heure jeun versus 2 heures en postprandial ; Cmax moyenne :129 nmol/l +/- 20,3 jeun versus 98,7 nmol/l +/- 18,6 en postprandial) mais ne modifie pas le degr d’absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d’absorption tant considr comme non pertinent sur le plan clinique, le ltrozole peut donc tre pris sans tenir compte de l’heure des repas.
Distribution : La liaison du ltrozole aux protines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l’albumine (55 %). La concentration du ltrozole au niveau des hmaties reprsente 80 % environ de la concentration plasmatique. Aprs administration de 2,5 mg de ltrozole radiomarqu, environ 82 % de la radioactivit plasmatique correspondent au produit inchang. L’exposition systmique aux mtabolites est donc faible. La distribution tissulaire du ltrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution l’tat d’quilibre est d’environ 1,87 l/kg +/- 0,47.
Mtabolisme et limination : La clairance mtabolique en un mtabolite carbinol dpourvu d’action pharmacologique est la principale voie d’limination du ltrozole (Cl m = 2,1 l/h), mais elle est relativement lente compare au flux sanguin hpatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avres capables de transformer le ltrozole en ce mtabolite. La formation de mtabolites mineurs non identifis, ainsi que l’excrtion rnale et fcale directe, ne jouent qu’un rle mineur dans l’limination globale du ltrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l’administration de 2,5 mg de ltrozole radiomarqu des volontaires mnopauses saines, 88,2 % +/- 7,6 de la radioactivit ont t retrouvs dans les urines et 3,8 % +/- 0,9 dans les fces. Au moins 75 % de la radioactivit retrouve dans les urines sur 216 heures (84,7 % +/- 7,8 de la dose) ont t attribus au glucuroconjugu du mtabolite carbinol, environ 9 % deux mtabolites non identifis et 6 % au ltrozole inchang.
La demi-vie d’limination terminale apparente au niveau du plasma est d’environ 2 jours. Aprs une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d’quilibre sont atteints en 2 6 semaines. A l’tat d’quilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois suprieures aux concentrations mesures aprs une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 2 fois suprieures aux valeurs l’tat d’quilibre estimes partir des concentrations mesures aprs une dose unique, ce qui indique une lgre non-linarit de la pharmacocintique du ltrozole en cas d’administration quotidienne la dose de 2,5 mg. Les taux d’quilibre tant constants dans le temps, on peut conclure l’absence d’accumulation continue du ltrozole.
L’ge n’a eu aucun effet sur la pharmacocintique du ltrozole.Groupes particuliers de patientes : Lors d’une tude mene auprs de 19 volontaires prsentant divers degrs de fonction rnale (clairance de la cratinine des 24 heures allant de 9 116 ml/min), aucun effet n’a t retrouv sur la pharmacocintique du ltrozole aprs l’administration d’une dose unique de 2,5 mg. Lors d’une tude analogue conduite chez des sujets prsentant des degrs varis de fonction hpatique, les valeurs moyennes de l’AUC des volontaires souffrant d’insuffisance hpatique modre ont t de 37 % suprieures celles des sujets normaux, mais sont restes dans les limites des valeurs observes chez les sujets fonction hpatique normale. En outre, dans une tude portant sur 347 patientes atteintes d’un cancer du sein avanc, ni l’insuffisance rnale (clairance calcule de la cratinine : 20 50 ml/min), ni l’insuffisance hpatique n’ont eu d’effet sur les concentrations de ltrozole.
PP/Scurit prclinique
De nombreuses tudes de scurit prclinique ont t menes chez les espces animales habituelles, sans mettre en vidence de toxicit gnrale ou vis–vis d’organes cible.
Le ltrozole a prsent un faible degr de toxicit aigu chez les rongeurs exposs des doses atteignant 2 000 mg/kg. Chez le chien, le ltrozole a provoqu des signes de toxicit modre la dose de 100 mg/kg.
Lors d’tudes de toxicit par administration ritre menes chez le rat et le chien sur des priodes allant jusqu’ 12 mois, les principaux rsultats observs ont pu tre attribus l’action pharmacologique du produit. La dose dnue d’effet indsirable a t de 0,3 mg/kg pour les deux espces.
Les tudes in vitro et in vivo du potentiel mutagne du ltrozole n’ont mis en vidence aucune gnotoxicit.
Lors d’une tude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n’a t observe chez les rats mles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bnignes et malignes a t observe avec toutes les doses de ltrozole.
L’administration orale du ltrozole des rates gestantes a provoqu une lgre augmentation de l’incidence des malformations ftales chez ces animaux traits. Cependant, il n’a pas pu tre dmontr que cela tait une consquence des proprits pharmacologiques (inhibiteur de la synthse des estrognes) ou d’un effet propre du ltrozole.
Les observations prcliniques se sont limites celles prvisibles, lies l’effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problme de tolrance extrapolable l’homme.
Ces donnes confirment donc les contre-indications mentionnes dans les rubriques Contre-indications et Grossesse et Allaitement.
- ***
Traitement du cancer du sein un stade avanc chez la femme mnopause (mnopause naturelle ou artificielle), aprs traitement par antiestrognes.
L’efficacit du ltrozole n’a pas t encore dmontr chez les patientes ngatives pour les rcepteurs aux estrognes. - CANCER DU SEIN METASTASE
- COMMENTAIRE GENERAL
Lors des essais cliniques, les vnements indsirables ont gnralement t discrets ou modrs et rarement assez svres pour imposer l’arrt du traitement. Nombre d’vnements indsirables ont pu tre attribus soit la maladie sous-jacente, soit aux consquences pharmacologiques normale de la carence en estrognes (telles que : bouffes de chaleur ou perte de cheveux). Les effets secondaires ont t peu nombreux, les plus frquents ont t : - CEPHALEE
- NAUSEE
- OEDEME PERIPHERIQUE
- ASTHENIE
- BOUFFEE DE CHALEUR
- ALOPECIE
- ERUPTION CUTANEE
Y compris ruption rythmateuse et ruption maculopapuleuse. - VOMISSEMENT
- DYSPEPSIE
- POIDS(AUGMENTATION)
- DOULEUR MUSCULAIRE
Douleurs osto-musculaires (y compris douleurs des membres suprieurs, dorsalgies, douleurs des membres infrieurs, douleurs osseuses). - ANOREXIE
- HEMORRAGIE VAGINALE (RARE)
- LEUCORRHEE (RARE)
- CONSTIPATION (RARE)
- THROMBOPHLEBITE (RARE)
- POIDS(DIMINUTION) (RARE)
- OEDEME (RARE)
Gnralis. - SENSATION DE VERTIGE (RARE)
- DYSPNEE (RARE)
- TROUBLE HEMATOLOGIQUE (RARE)
Modification du nombre de lymphocytes. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (RARE)
- HYPERTENSION ARTERIELLE
Bien qu’une hypertension artrielle ait parfois t observe avec la dose de 0.5 mg de ltrozole, aucun cas n’a t rapport avec la dose de 2.5 mg.
- INSUFFISANCE RENALE
Le ltrozole n’a pas t tudi chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la cratinine est infrieure 30 ml/min. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Femara n’a t tudi que chez un nombre limit de patientes atteintes d’insuffisance hpatique lgre modre, non secondaire des mtastases et n’a pas t tudi dans l’insuffisance hpatique svre, non mtastatique (telle que la cirrhose). Ainsi, il convient d’administrer Femara avec prcaution et aprs valuation soigneuse du rapport bnfique/risque chez ces patientes. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Il est peu probable que le ltrozole altre l’aptitude des patientes conduire des vhicules ou utiliser des machines. Cependant, une fatigue et des tourdissements ont t observs lors de l’administration de Femara. Les patientes doivent savoir que les capacits physiques et/ou mentales ncessaires pour utiliser des machines ou conduire des vhicules pourraient tre altres. - SPORTIFS
Traitement
On ne dispose d’aucune exprience concernant le surdosage au ltrozole. On ne connait aucun traitement spcifique d’un tel surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Adultes et patientes ges :
– La dose recommande de ltrozole est de deux milligrammes et demi en une prise quotidienne. Le traitement par Femara doit tre poursuivi jusqu’ progression documente de la tumeur. Aucun ajustement de
la dose n’est ncessaire chez la patiente ge.
.
Posologie particulire :
Insuffisances hpatiques et/ou rnales :
– Aucun ajustement de la dose n’est ncessaire chez l’insuffisant rnal en cas de clairance de la cratinine suprieure 30 ml/min.
–
Les donnes cliniques disponibles sont insuffisantes pour permettre de proposer un ajustement posologique chez l’insuffisant rnal dont la clairance de la cratinine est infrieure 30 ml/min ou chez le patient atteint d’une insuffisance hpatique
svre, non secondaire des mtastases.