INNOHEP 2500 UI anti-Xa/0.25 ml solution injectable (S.C.) en seringue pr-remplie
INNOHEP 2500 UI anti-Xa/0.25 ml solution injectable (S.C.) en seringue pr-remplie
Introduction dans BIAM : 7/8/1997
Dernière mise à jour : 24/7/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : LEOProduit(s) : INNOHEP
Evénements :
- octroi d’AMM 18/10/1991
- publication JO de l’AMM 2/4/1992
- mise sur le march 7/7/1997
- rectificatif d’AMM 19/5/2000
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 334330-9
2
seringue(s) pr-remplie(s)
0.25
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 1/6/1997
- inscription SS 1/6/1997
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIERERégime : liste I
Réglementation des prix :
rembours
65 %
Prix Pharmacien HT : 26.36 F
Prix public TTC : 38.90 F
TVA : 2.10 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 335824-5
6
seringue(s) pr-remplie(s)
0.25
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 1/6/1997
- inscription SS 1/6/1997
Lieu de délivrance : officine et hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIERERégime : liste I
Réglementation des prix :
rembours
65 %
Prix Pharmacien HT : 79.24 F
Prix public TTC : 99.80 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : par unit de prise, soit pour :
Volume : 0.25
ml- TINZAPARINE SODIQUE 2500 U.I.
Exprime en units anti-Xa : un millilitre de solution contient 10000 UI anti-Xa de tinzaparine
- ACETATE DE SODIUM conservateur (excipient)
- HYDROXYDE DE SODIUM excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-B10.
La tinzaparine est une hparine de bas poids molculaire dans laquelle l’intensit des activits antithrombotique et anticoagulante de l’hparine standard ont t dissocies.
Elle est caractrise par une activit anti-Xa plus leve (90 UI/ml) que l’activit anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces 2 activits est proche de 2.
Aux doses prconises, la tinzaparine n’allonge pas le temps de saignement.
Aux doses prophylactiques, elle n’entrane pas de modification notable du TCA.
* Proprits pharmacocintiques :
Les paramtres pharmacocintiques sont tudis partir de l’volution des activits anti-Xa plasmatiques.
Biodisponibilit :
Aprs injection par voie sous-cutane, la rsorption du produit est rapide et presque complte (90%) ; l’activit plasmatique maximale est observe vers la 4me heure.
Distribution :
Aprs injection par voie sous-cutane, la demi-vie d’limination de l’activit anti-Xa est suprieure avec la tinzaparine, comparativement aux hparines non fractionnes.
Cette demi-vie est d’environ 2 heures.
Quant l’activit anti-IIa, elle disparat plus rapidement du plasma que l’activit anti-Xa.
Elimination :
Elle s’effectue principalement par voie rnale sous forme peu ou pas mtabolise.
Populations risque :
– Sujet g :
L’limination est lgrement ralentie. Cette modification n’a pas d’influence sur les doses et le rythme des injections tant que la fonction rnale de ces patients reste dans des limites acceptables, c’est–dire faiblement altre.
– Pendant la grossesse :
Le passage transplacentaire des hparines de bas poids molculaire est peu probable, mais l’heure actuelle, encore insuffisamment document.
- ***
– Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie gnrale.
– Prvention de la coagulation du circuit extra-corporelle en cours d’hmodialyse (sance d’une dure infrieure ou gale 4 heures). - MALADIE THROMBOEMBOLIQUE(PREVENTION)
- CIRCULATION EXTRACORPORELLE(ADJUVANT)
- THROMBOPENIE
D’authentiques thrombocytopnies, parfois thrombosantes, ont t rapportes. Leur prvalence est encore mal value, leur prvention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systmatique et rgulire de la numration plaquettaire, ainsi que sur l’arrt de l’hparine de bas poids molculaire avant le 10me jour. - SYNDROME HEMORRAGIQUE
Manifestations hmorragiques : elles surviennent essentiellement en prsence de facteurs de risque associs ; lsions organiques susceptibles de saigner, certaines associations mdicamenteuses.
De rares cas d’hmatomes intrarachidiens ont t rapports lors de l’administration d’hparine de bas poids molculaire au cours d’une rachianesthsie ou d’une anesthsie pridurale et lors de l’utilisation postopratoire prolonge de cathters priduraux.
Ces vnements ont entran des lsions neurologiques de gravit variable dont des paralysies prolonges ou permanentes. - HEMATOME EPIDURAL
Condition(s) Exclusive(s) :
RACHIANESTHESIE
ANESTHESIE PERIDURALE DE NIVEAU ELEVEDe rares cas d’hmatomes intrarachidiens ont t rapports lors de l’administration d’hparine de bas poids molculaire au cours d’une rachianesthsie ou d’une anesthsie pridurale et lors de l’utilisation postopratoire prolonge de cathters priduraux.
Ces vnements ont entran des lsions neurologiques de gravit variable dont des paralysies prolonges ou permanentes. - NECROSE CUTANEE (RARE)
Quelques rares observations de ncrose cutane survenant gnralement au point d’injection ont t signales avec les hparines non fractionnes et les hparines de bas poids molculaire. Ces phnomnes sont prcds par l’apparition de purpura ou de placards rythmateux, infiltrs et douloureux, avec ou sans signes gnraux. Dans ce cas, il est ncessaire de suspendre immdiatement le traitement. - HEMATOME AU POINT D’INJECTION
L’administration par voie sous-cutane peut entraner l’apparition de petits hmatomes au point d’injection. L’importance et la frquence de ces derniers sont majores par le non-respect de la technique d’injection prconise. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’hparine administre mais une raction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’volution et ne doivent pas constituer un motif d’arrt du traitement. - NODULE AU POINT D’INJECTION
Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’hparine administre mais une raction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’volution et ne doivent pas constituer un motif d’arrt du traitement. - REACTION ALLERGIQUE CUTANEE (RARE)
Rares manifestations allergiques cutanes, susceptibles, dans certains cas, de conduire l’arrt du mdicament. - REACTION ALLERGIQUE GENERALE (RARE)
Rares manifestations allergiques gnrales, susceptibles, dans certains cas, de conduire l’arrt du mdicament. - OSTEOPOROSE
Condition(s) Exclusive(s) :
TRAITEMENT PROLONGELe risque d’ostoporose ne peut tre exclu, comme avec les hparines non fractionnes, lors de traitements de plusieurs mois.
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
- MISE EN GARDE
* Il est impratif de ne pas dpasser les poslogies recommandes, dans le cas contraires, des accidents hmorragiques, parfois graves, peuvent s’observer chez les sujets risque (sujets gs, insuffisant rnaux,..).
* Quantification :
les diffrentes spcialits d’hparines de bas poids molculaire ont des concentrations exprimes dans des systmes diffrents : units non identiques ou mg. Il y a donc lieu d’tre particulirement vigilant et de respecter le mode d’emploi spcifique de chacune des spcialits.
* Rachianesthsie/anesthsie pridurale :
Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d’hmatomes intrarachidiens entranant une paralysie prolonge ou permanente ont t rapports lors d’administration d’hparine de bas poids molculaire au cours d’une rachianesthsie ou d’une anesthsie pridurale.
Le risque de ces vnements rares peut tre augment par l’utilisation post-opratoire prolonge de cathters priduraux. Ce risque semble galement augmenter en cas de ponctions rachidiennes qu’elles soient traumatiques ou rptes.
Une surveillance neurologique s’impose.
* Risque hmorragique :
Il est impratif de ne pas dpasser les posologies recommandes. Dans le cas contraire, des accidents hmorragiques peuvent s’observer, surtout chez les sujets risque (sujets gs, insuffisant rnaux..).
Les accidents hmorragiques graves ont notamment te observs :
– chez le sujet g, du fait de la dtrioration rnale lie l’ge.
– en cas d’insuffisance rnale,
– en cas de traitement prolong au-del de la dure moyenne prconise de 10 jours,
– en cas de non-respect des modalits thrapeutiques conseilles,
Dans tous les cas, une surveillance particulire est indispensable chez les patients gs et/ou insuffisants rnaux, ainsi qu’en cas de traitement prolong au-del de 10 jours.
Pour dtecter une accumulation, une mesure de l’activit anti-Xa peut tre utile dans certains cas (cf Surveillance biologique). - CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
Ne pas administrer par voie IM.
Prudence en cas de rachianesthsie ou d’anesthsie pridurale, en l’absence de schma thrapeutique valid. - SUJETS DE PLUS DE 75 ANS
Avant d’instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d’valuer la fonction rnale chez le sujet g de 75 ans ou plus, l’aide de la formule de Cockroft :
Clcr = (140 -ge) x poids / (0.814 x creatininmie) avec l’ge exprim en annes, le poids en kg, la cratininmie en micromol/l.
Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit tre corrige pour les femmes en multipliant le rsultat par 0.85.
La prescription d’Innohep 2500 UI anti-Xa/0.25 ml est dconseille en cas d’insuffisance rnale svre (Clcr < 30 ml/min). - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
A – Surveillance plaquettaire :
Le risque de thrombocytopnie grave, parfois thrombosante, induite sous hparine et d’origine immunologique, classifie de type II, existe aussi avec les hparines de bas poids molculaire ; il apparat essentiellement entre le 5me et le 21me jour suivant l’instauration du traitement hparinique (avec un pic de frquence aux environs du 10me jour) mais peut survenir beaucoup plus prcocement lorsqu’existent des antcdents de thrombocytopnie sous hparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systmatiquement recherchs au cours d’un interrogatoire approfondi.
En outre, le risque de rcidive, en cas de rintroduction de l’hparine, peut persister plusieurs annes, voire indfiniment.
En consquence, une surveillance de la numration plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administre.
Trois situations peuvent se prsenter :
* Sujet sans antcdent de thrombocytopnie sous hparine :
Pratiquer une numration plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours ; au-del de cette priode, si un traitement prolong s’avre ncessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrle peut tre port une fois par semaine, et cela jusqu’ l’arrt du traitement.
En pratique, toute baisse significative (30 50% de la valeur initiale) de la numration plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant mme que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
– un contrle immdiat de cette numration,
– la suspension du traitement hparinique si la baisse est confirme, voire accentue lors de ce contrle,
– le relais par les anticoagulants oraux si une protection antithrombotique est encore ncessaire ce stade.
* Sujet avec antcdent de thrombocytopnie sous hparine :
La rcidive, ventuellement gravissime, peut alors survenir aprs un dlai trs bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopnie induite par l’hparine dans le pass et la situation conduisant la rexposition, d’une part, et la nature de l’hparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrgation plaquettaire in vitro peuvent tre pratiqus mais leur sensibilit ne leur permet pas d’tre prdictifs de faon absolue.
Il convient donc :
– chaque fois que cela est possible, de recourir d’autres moyens antithrombotiques ;
– si l’option d’un traitement par hparine de bas poids molculaire est nanmoins retenue, de renforcer ds le premier jour la surveillance clinique et biologique (numrations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la dure du traitement en dbutant immdiatement, si besoin, le traitement par les antivitamines K.
– de se mettre en relation avec un laboratoire d’hmatologie spcialis.
* Phase aigu d’une thrombocytopnie sous hparine :
Dans tous les cas, elle constitue une situation d’urgence.
Dans ces conditions, la conduite tenir ne repose pas sur le rsultat des tests d’agrgation plaquettaire in vitro ; en effet, seuls quelques laboratoires spcialiss les pratiquent en routine et le rsultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement hparinique l’origine de la thrombocytopnie et pouvant voluer vers la thrombose :
– si la poursuite de l’hparinisation semble indispensable : exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre hparine de bas poids molculaire. Toutefois, mme si le rsultat du test d’agrgation croise in vitro est ngatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopnie et/ou de la thrombose reste possible ;
– si la poursuite de l’hparinisation peut tre vite : on veillera ce qu’elle soit immdiatement relaye par les anticoagulants oraux ; un traitement antiagrgant plaquettaire peut tre envisag durant le temps ncessaire l’quilibration par l’antivitamine K.
B – Relais de l’hparine par les anticoagulants oraux :
Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprim en INR) pour contrler l’effet des anticoagulants oraux.
En raison du temps de latence prcdant le plein effet de l’antivitamine K considr, l’hparine doit tre maintenue pendant toute la dure ncessaire pour que l’INR soit dans la zone thrapeutique souhaitable, c’est–dire compris entre 2 et 3. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Prudence dans ce cas. - INSUFFISANCE RENALE
Prudence dans ce cas. (Cf infra). - ANTECEDENTS ULCEREUX
Antcdents d’ulcres digestifs. Prudence dans ce cas. - MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
Prudence dans ce cas. - PERIODE POST-OPERATOIRE
Aprs chirurgie du cerveau et de la moelle pinire. Prudence dans ce cas. - GROSSESSE
Les tudes effectues chez l’animal n’ont pas mis en vidence d’effet tratogne de HBPM. En l’absence d’effet tratogne chez l’animal, un effet malformatif dans l’espce humaine n’est pas attendu. En effet, ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espce humaine se sont rvles tratognes chez l’animal au cours d’tudes bien conduites sur deux espces.
Il n’existe pas actuellement de donnes pertinentes sur un ventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tinzaparine lorsqu’elle est administre pendant la grossesse.
En consquence, par mesure de prcaution, il est prfrable de ne pas utiliser la tinzaparine pendant la grossesse.
Si une anesthsie pridurale est envisage, il convient dans la mesure du possible de suspendre le traitement par la tinzaparine au plus tard dans les 12 heures qui prcdent l’anesthsie, pour un traitement prventif. - ALLAITEMENT
La rsorption digestive chez le nouveau-n tant a priori improbable, le traitement par la tinzaparine n’est pas contre-indiqu chez la femme qui allaite.
- THROMBOCYTOPENIE
Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en cas d’antcdents de thrombocytopnie sous tinzaparine ou sous une autre hparine, fractionne ou non : l’utilisation est viter chaque fois que possible. Toutefois, si l’hparinisation apparat indispensable, se reporter aux prcautions d’emploi : surveillance plaquettaire, sujet avec antcdent de thrombocytopnie sous hparine. - MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES
Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en cas de manifestations ou tendances hmorragiques, lies des troubles de l’hmostase (les coagulations intravasculaires dissmines peuvent tre une exception cette rgle, lorsqu’elles ne sont pas lies un traitement par l’hparine – cf Mises en garde et Prcautions d’emploi : surveillance plaquettaire). - LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER
Ce mdicament ne doit jamais tre utilis dans ce cas. - ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE
Ce mdicament ne doit jamais tre utilis dans ce cas, en dehors de celle survenant sur prothse mcanique. - HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en cas d’hypersensibilit la tinzaparine. - INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
Ce mdicament est gnralement dconseill en cas d’insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 30 ml/min). - ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
Ce mdicament est gnralement dconseill dans ce cas. - HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
Ce mdicament est gnralement dconseill dans ce cas. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
Ce mdicament est gnralement dconseill en cas d’association avec :
– l’acide actylsalicylique ( doses analgsique et antipyrtique),
– les AINS,
– le dextran 40.
– la ticlopidine.
Traitement
– En cas d’ingestion massive d’hparine de bas poids molculaire (aucun cas rapport), aucune consquence grave n’est, a priori, redouter, compte tenu de la trs faible rsorption du produit au niveau gastrique et intestinal.
– Le surdosage accidentel
aprs administration sous-cutane de doses massives d’hparine de bas poids molculaire pourrait entraner des complications hmorragiques. La neutralisation peut tre effectue par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction : *de la dose d’hparine injecte : (on peut utiliser100 UAH de protamine pour neutraliser l’activit de 100 UI anti-Xa de tinzaparine) ;
*du temps coul depuis l’injection de l’hparine, avec ventuellement une
rduction des doses de l’antidote.
Nanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activit anti-Xa.
Par ailleurs, la cintique de rsorption de l’hparine de bas poids molculaire peut rendre cette neutralisation transitoire.
Il peut
alors tre ncessaire de fragmenter la dose totale calcule de protamine en plusieurs injections (2 4), rparties sur 24 heures.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– 1 ml de solution injectable contient 10000 UI AXa de tinzaparine.
– La tinzaparine doit tre injecte par voie sous-cutane.
Ne pas injecter par voie IM.
A – Traitement prophylactique :
Ces recommandations s’appliquent en rgle
gnrale aux interventions chirurgicales effectues sous anesthsie gnrale.
Pour les techniques de rachianesthsie et d’anesthsie pridurale, l’injection propratoire demeure discute en raison du risque thorique accru d’hmatome intrarachidien.
*
Frquence d’administration :
Une injection par 24 heures.
* Dose administre :
– Chirurgie risque thrombogne modr : chirurgie gnrale
Dans le cas d’une chirurgie risque thrombogne modr et lorsque les patients ne prsentent pas de risque
thromboembolique lev, la prvention efficace de la maladie thromboembolique est obtenue par une injection quotidienne de 2 500 UI anti-Xa.
La premire injection sera effectue environ 2 heures avant l’intervention.
– Chirurgie risque thrombogne
lev : chirurgie de la hanche et du genou :
La posologie est de 4 500 UI anti-Xa, raison d’une injection quotidienne.
La premire injection sera effectue environ 12 heures avant l’intervention.
– Autres situations :
Lorsque le risque
thromboembolique li au type de chirurgie (notamment cancrologique) et/ou au patient (notamment antcdents de maladie thromboembolique) parat major, une posologie de tinzaparine de 3 500 UI anti-Xa semble ncessaire.
* Dure de traitement :
La dure
du traitement anticoagulant doit concider avec celle du risque thromboembolique ; dans tous les cas, ce traitement, accompagn des techniques habituelles de contention lastique des membres infrieurs, doit tre maintenu jusqu’ dambulation active et
complte du patient.
En chirurgie gnrale, la dure moyenne de l’hparinothrapie sera infrieure 10 jours.
Si un traitement anticoagulant de longue dure est ncessaire, ce qui est le cas en chirurgie orthopdique de hanche notamment, il pourra tre
poursuivi par l’hparine ou relay par les anticoagulants oraux. Toutefois, le risque relatif de chacune de ces thrapeutiques n’est pas valu l’heure actuelle.
* Surveillance biologique :
La surveillance de la numration plaquettaire est imprative
pendant toute la dure de l’hparinothrapie.
Dans les conditions normales d’utilisation, la tinzaparine aux doses prophylactiques ne modifie pas le temps de cphaline avec activateur (TCA). Toute surveillance du traitement base sur ce test est donc
inutile.
De plus, en traitement prophylactique, la mesure de l’activit anti-Xa n’est pas ncessaire.
B – Hmodialyse : injection par voie intravasculaire
Chez les patients bnficiant de sances d’hmodialyse d’une dure ne dpassant pas 4 heures, une
dose de 4500 UI anti-Xa en bolus unique sera injecte dans la ligne artrielle en dbut de sance.
Cette posologie pourra tre adapte au cours des sances suivantes par palier de 500 ou 1000 UI anti-Xa, en augmentant la dose en fontion de la qualit de
la restitution ou en la diminuant en cas de manifestation ou de tendance hmorragique.
Chez les patients de poids compris entre 45 et 90 kg, on choisira de prfrence une dose initiale de 75 UI anti-Xa/kg.
Chez les patients prsentant un risque
hmorragique particulier, la posologie initiale pourra tre diminue (2500 ou 3500 UI anti-Xa) condition qu’elle ne s’accompagne pas de dpts de fibrine importants ou de coagulation du circuit d’puration extra-rnale.
.
Mode d’emploi :
Technique de
l’injection sous-cutane :
L’utilisation de seringues de haute prcision et d’aiguilles de trs fin calibre (0.5 mm de diamtre) est recommande.
L’injection sous-cutane de la tinzaparine doit tre ralise de prfrence chez le patient en dcubitus,
dans le tissu cellulaire sous-cutan de la ceinture abdominale antrolatrale et postrolatrale, alternativement du ct droit et du ct gauche.
L’injection proprement dite consiste introduire l’aiguille perpendiculairement, et non
tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’paisseur d’un pli cutan ralis entre le pouce et l’index de l’oprateur. Ce pli cutan doit tre maintenu pendant toute la dure de l’injection.