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INNOHEP 40000 UI anti-Xa/2ml solution injectable S.C. en flacon (Hp)

Introduction dans BIAM : 7/8/1997
Dernière mise à jour : 7/8/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION INJECTABLE
  
  Usage : enfant + de 3 ans
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : LEO

  Produit(s) : INNOHEP

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 11/4/1995
  2. publication JO de l’AMM 27/10/1995
  3. mise sur le march 7/7/1997
  4. rectificatif d’AMM 19/5/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 558730-0
  
  10
  flacon(s)
  2
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits 1/6/1997

  
  Lieu de délivrance : hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I
  
  Prix Pharmacien HT : 1600 F
  

  Composition

  Expression de la composition : par unit de prise, soit pour :
  
  Volume : 2
  ml

  Principes actifs

  • TINZAPARINE SODIQUE 40000 U.I.
    Exprime en units anti-Xa : un millilitre de solution contient 20000 UI anti-Xa de tinzaparine

  Principes non-actifs

  • ACETATE DE SODIUM conservateur (excipient)
  • ALCOOL BENZYLIQUE excipient
  • HYDROXYDE DE SODIUM excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B01A-B10.
     La tinzaparine est une hparine de bas poids molculaire dans laquelle l’intensit des activits antithrombotique et anticoagulante de l’hparine standard ont t dissocies.
     Elle est caractrise par une activit anti-Xa plus leve (90 UI/ml) que l’activit anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces 2 activits est proche de 2.
     Aux doses prconises, la tinzaparine n’allonge pas le temps de saignement.
     Aux doses prophylactiques, elle n’entrane pas de modification notable du TCA.
     * Proprits pharmacocintiques :
     Les paramtres pharmacocintiques sont tudis partir de l’volution des activits anti-Xa plasmatiques.
     Biodisponibilit :
     Aprs injection par voie sous-cutane, la rsorption du produit est rapide et presque complte (90%) ; l’activit plasmatique maximale est observe vers la 4me heure.
     Distribution :
     Aprs injection par voie sous-cutane, la demi-vie d’limination de l’activit anti-Xa est suprieure avec la tinzaparine, comparativement aux hparines non fractionnes.
     Cette demi-vie est d’environ 2 heures.
     Quant l’activit anti-IIa, elle disparat plus rapidement du plasma que l’activit anti-Xa.
     Elimination :
     Elle s’effectue principalement par voie rnale sous forme peu ou pas mtabolise.
     Populations risque :
     – Sujet g :
     L’limination est lgrement ralentie. Cette modification n’a pas d’influence sur les doses et le rythme des injections tant que la fonction rnale de ces patients reste dans des limites acceptables, c’est–dire faiblement altre.
     – Pendant la grossesse : le passage transplacentaire des hparines de bas poids molculaire est peu probable, mais l’heure actuelle, encore insuffisamment document.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie risque thrombogne modr ou lev.
  3. THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE(TRAITEMENT)

  Effets secondaires

  2. THROMBOPENIE
     D’authentiques thrombocytopnies, parfois thrombosantes, ont t rapportes. Leur prvalence est encore mal value, leur prvention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systmatique et rgulire de la numration plaquettaire, ainsi que sur l’arrt de l’hparine de bas poids molculaire avant le 10e jour.
  3. SYNDROME HEMORRAGIQUE
     Manifestations hmorragiques : elles surviennent essentiellement en prsence de facteurs de risque associs ; lsions organiques susceptibles de saigner, certaines associations mdicamenteuses.
     De rares cas d’hmatomes intrarachidiens ont t rapports lors de l’administration d’hparine de bas poids molculaire au cours d’une rachianesthsie ou d’une anesthsie pridurale et lors de l’utilisation postopratoire prolonge de cathters priduraux.
     Ces vnements ont entran des lsions neurologiques de gravit variable dont des paralysies prolonges ou permanentes.
  4. HEMATOME
     De rares cas d’hmatomes intrarachidiens ont t rapports lors de l’administration d’hparine de bas poids molculaire au cours d’une rachianesthsie ou d’une anesthsie pridurale et lors de l’utilisation postopratoire prolonge de cathters priduraux.
     Ces vnements ont entran des lsions neurologiques de gravit variable dont des paralysies prolonges ou permanentes.
  5. NECROSE CUTANEE (RARE)
     – Quelques rares observations de ncrose cutane survenant gnralement au point d’injection ont t signales avec les hparines non fractionnes et les hparines de bas poids molculaire. Ces phnomnes sont prcds par l’apparition de purpura ou de placards rythmateux, infiltrs et douloureux, avec ou sans signes gnraux. Dans ce cas, il est ncessaire de suspendre immdiatement le traitement.
  6. HEMATOME AU POINT D’INJECTION
     – L’administration par voie sous-cutane peut entraner l’apparition de petits hmatomes au point d’injection. L’importance et la frquence de ces derniers sont majores par le non-respect de la technique d’injection prconise. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’hparine administre mais une raction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’volution et ne doivent pas constituer un motif d’arrt du traitement.
  7. NODULE AU POINT D’INJECTION
     Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’hparine administre mais une raction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’volution et ne doivent pas constituer un motif d’arrt du traitement.
  8. REACTION ALLERGIQUE CUTANEE (RARE)
     Rares manifestations allergiques cutanes ou gnrales, susceptibles, dans certains cas, de conduire l’arrt du mdicament.
  9. REACTION ALLERGIQUE GENERALE (RARE)
     Rares manifestations allergiques cutanes ou gnrales, susceptibles, dans certains cas, de conduire l’arrt du mdicament.
  10. OSTEOPOROSE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      Le risque d’ostoporose ne peut tre exclu, comme avec les hparines non fractionnes, lors de traitements de plusieurs mois.

  11. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     * Il est impratif de ne pas dpasser les poslogies recommandes, dans le cas contraires, des accidents hmorragiques, parfois graves, peuvent s’observer chez les sujets risque (sujets gs, insuffisant rnaux,..).
     * Quantification :
     les diffrentes spcialits d’hparines de bas poids molculaire ont des concentrations exprimes dans des systmes diffrents : units non identiques ou mg. Il y a donc lieu d’tre particulirement vigilant et de respecter le mode d’emploi spcifique de chacune des spcialits.
     * Rachianesthsie/anesthsie pridurale :
     Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d’hmatomes intrarachidiens entranant une paralysie prolonge ou permanente ont t rapports lors d’administration d’hparine de bas poids molculaire au cours d’une rachianesthsie ou d’une anesthsie pridurale.
     Le risque de ces vnements rares peut tre augment par l’utilisation post-opratoire prolonge de cathters priduraux. Ce risque semble galement augmenter en cas de ponctions rachidiennes qu’elles soient traumatiques ou rptes.
     Une surveillance neurologique s’impose.
     * Risque hmorragique :
     Il est impratif de ne pas dpasser les posologies recommandes. Dans le cas contraire, des accidents hmorragiques peuvent s’observer, surtout chez les sujets risque (sujets gs, insuffisant rnaux..).
     Les accidents hmorragiques graves ont notamment te observs :
     – chez le sujet g, du fait de la dtrioration rnale lie l’ge.
     – en cas d’insuffisance rnale,
     – en cas de traitement prolong au-del de la dure moyenne prconise de 10 jours,
     – en cas de non-respect des modalits thrapeutiques conseilles,
     Dans tous les cas, une surveillance particulire est indispensable chez les patients gs et/ou insuffisants rnaux, ainsi qu’en cas de traitement prolong au-del de 10 jours.
     Pour dtecter une accumulation, une mesure de l’activit anti-Xa peut tre utile dans certains cas (cf Surveillance biologique).
  3. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     Ne pas administrer par voie IM.
     Prudence en cas de rachianesthsie ou d’anesthsie pridurale, en l’absence de schma thrapeutique valid.
  4. SUJETS DE PLUS DE 75 ANS
     Avant d’instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d’valuer la fonction rnale chez le sujet g de 75 ans ou plus, l’aide de la formule de Cockroft :
     Clcr = (140 -ge) x poids / (0.814 x creatininmie) avec l’ge exprim en annes, le poids en kg, la cratininmie en micromol/l.
     Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit tre corrige pour les femmes en multipliant le rsultat par 0.85.
     La prescription d’Innohep 20000 UI anti-Xa/2 ml est dconseille en cas d’insuffisance rnale svre (Clcr < 30 ml/min).
  5. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     A – Surveillance plaquettaire :
     Le risque de thrombocytopnie grave, parfois thrombosante, induite sous hparine et d’origine immunologique, classifie de type II, existe aussi avec les hparines de bas poids molculaire ; il apparat essentiellement entre le 5me et le 21me jour suivant l’instauration du traitement hparinique (avec un pic de frquence aux environs du 10me jour) mais peut survenir beaucoup plus prcocement lorsqu’existent des antcdents de thrombocytopnie sous hparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systmatiquement recherchs au cours d’un interrogatoire approfondi.
     En outre, le risque de rcidive, en cas de rintroduction de l’hparine, peut persister plusieurs annes, voire indfiniment.
     En consquence, une surveillance de la numration plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administre.
     Trois situations peuvent se prsenter :
     * Sujet sans antcdent de thrombocytopnie sous hparine :
     Pratiquer une numration plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours ; au-del de cette priode, si un traitement prolong s’avre ncessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrle peut tre port une fois par semaine, et cela jusqu’ l’arrt du traitement.
     En pratique, toute baisse significative (30 50% de la valeur initiale) de la numration plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant mme que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
     – un contrle immdiat de cette numration,
     – la suspension du traitement hparinique si la baisse est confirme, voire accentue lors de ce contrle,
     – le relais par les anticoagulants oraux si une protection antithrombotique est encore ncessaire ce stade.
     * Sujet avec antcdent de thrombocytopnie sous hparine :
     La rcidive, ventuellement gravissime, peut alors survenir aprs un dlai trs bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopnie induite par l’hparine dans le pass et la situation conduisant la rexposition, d’une part, et la nature de l’hparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrgation plaquettaire in vitro peuvent tre pratiqus mais leur sensibilit ne leur permet pas d’tre prdictifs de faon absolue.
     Il convient donc :
     – chaque fois que cela est possible, de recourir d’autres moyens antithrombotiques ;
     – si l’option d’un traitement par hparine de bas poids molculaire est nanmoins retenue, de renforcer ds le premier jour la surveillance clinique et biologique (numrations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la dure du traitement en dbutant immdiatement, si besoin, le traitement par les antivitamines K.
     – de se mettre en relation avec un laboratoire d’hmatologie spcialis.
     * Phase aigu d’une thrombocytopnie sous hparine :
     Dans tous les cas, elle constitue une situation d’urgence.
     Dans ces conditions, la conduite tenir ne repose pas sur le rsultat des tests d’agrgation plaquettaire in vitro ; en effet, seuls quelques laboratoires spcialiss les pratiquent en routine et le rsultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement hparinique l’origine de la thrombocytopnie et pouvant voluer vers la thrombose :
     – si la poursuite de l’hparinisation semble indispensable : exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre hparine de bas poids molculaire. Toutefois, mme si le rsultat du test d’agrgation croise in vitro est ngatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopnie et/ou de la thrombose reste possible ;
     – si la poursuite de l’hparinisation peut tre vite : on veillera ce qu’elle soit immdiatement relaye par les anticoagulants oraux ; un traitement antiagrgant plaquettaire peut tre envisag durant le temps ncessaire l’quilibration par l’antivitamine K.
     B – Relais de l’hparine par les anticoagulants oraux :
     Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprim en INR) pour contrler l’effet des anticoagulants oraux.
     En raison du temps de latence prcdant le plein effet de l’antivitamine K considr, l’hparine doit tre maintenue pendant toute la dure ncessaire pour que l’INR soit dans la zone thrapeutique souhaitable, c’est–dire compris entre 2 et 3.
  6. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     Prudence dans ce cas.
  7. INSUFFISANCE RENALE
     Prudence dans ce cas. (Cf infra).
  8. ANTECEDENTS ULCEREUX
     Antcdents d’ulcres digestifs. Prudence dans ce cas.
  9. MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
     Prudence dans ce cas.
  10. PERIODE POST-OPERATOIRE
      Aprs chirurgie du cerveau et de la moelle pinire. Prudence dans ce cas.
  11. GROSSESSE
      En l’absence d’effet tratogne chez l’animal, un effet malformatif dans l’espce humaine n’est pas attendu. En effet, ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espce humaine se sont rvles tratognes chez l’animal au cours d’tudes bien conduites sur deux espces.
      Il n’existe pas actuellement de donnes pertinentes sur un ventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tinzaparine lorsqu’elle est administre pendant la grossesse.
      En consquence, par mesure de prcaution, il est prfrable de ne pas utiliser la tinzaparine pendant la grossesse.
      Si une anesthsie pridurale est envisage, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement hparinique, au plus tard dans les 12 heures qui prcdent l’anesthsie, pour un traitement prventif.
  12. ALLAITEMENT
      La rsorption digestive chez le nouveau-n tant a priori improbable, le traitement par la tinzaparine n’est pas contre-indiqu chez la femme qui allaite.

  Contre-Indications

  2. THROMBOCYTOPENIE
     Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en cas d’antcdents de thrombocytopnie sous tinzaparine ou sous une autre hparine, fractionne ou non : l’utilisation est viter chaque fois que possible. Toutefois, si l’hparinisation apparat indispensable, se reporter aux prcautions d’emploi : surveillance plaquettaire, sujet avec antcdent de thrombocytopnie sous hparine.
  3. MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES
     Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en cas de manifestations ou tendances hmorragiques, lies des troubles de l’hmostase (les coagulations intravasculaires dissmines peuvent tre une exception cette rgle, lorsqu’elles ne sont pas lies un traitement par l’hparine – cf Mises en garde et Prcautions d’emploi : surveillance plaquettaire).
  4. LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER
     Ce mdicament ne doit jamais tre utilis dans ce cas.
  5. ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE
     Ce mdicament ne doit jamais tre utilis dans ce cas, en dehors de celle survenant sur prothse mcanique.
  6. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
     Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en cas d’hypersensibilit la tinzaparine.
  7. INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
     Ce mdicament est gnralement dconseill en cas d’insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine comprise < 30 ml/min).
  8. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
     Ce mdicament est gnralement dconseill dans ce cas.
  9. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
     Ce mdicament est gnralement dconseill dans ce cas.
  10. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Ce mdicament est gnralement dconseill en cas d’association avec :
      – l’acide actylsalicylique ( doses analgsique et antipyrtique),
      – les AINS,
      – le dextran 40.
      – la ticlopidine.

  Surdosage

  Traitement
  
  – En cas d’ingestion massive d’hparine de bas poids molculaire (aucun cas rapport), aucune consquence grave n’est, a priori, redouter, compte tenu de la trs faible rsorption du produit au niveau gastrique et intestinal.
  – Le surdosage accidentel
  aprs administration sous-cutane de doses massives d’hparine de bas poids molculaire pourrait entraner des complications hmorragiques. La neutralisation peut tre effectue par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
  La dose de protamine utile est fonction : *de la dose d’hparine injecte : (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l’activit de 100 UI anti-Xa de tinzaparine).
  *du temps coul depuis l’injection de l’hparine, avec ventuellement une
  rduction des doses de l’antidote.
  Nanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activit anti-Xa.
  Par ailleurs, la cintique de rsorption de l’hparine de bas poids molculaire peut rendre cette neutralisation transitoire.
  Il peut
  alors tre ncessaire de fragmenter la dose totale calcule de protamine en plusieurs injections (2 4), rparties sur 24 heures.
  

  Voies d’administration

  – 1 – SOUS-CUTANEE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  1 ml de solution injectable contient 20000 UI AXa de tinzaparine.
  La tinzaparine doit tre injecte par voie sous-cutane.
  Ne pas injecter par voie IM.
  * Frquence d’administration :
  Une injection par 24 heures.
  * Dose administre
  :
  175 U anti-Xa/kg en 1 injection par jour.
  Cette dose doit tre ajuste chez le sujet g et chez l’insuffisant rnal chronique, en fonction de l’activit anti-Xa circulante.
  A titre d’exemple, et en fonction du poids du patient, les posologies
  administrer sont les suivantes :
  – Pour un poids corporel de 45 kg le volume d’innohep par injection (1 par jour) est de 0.4 ml soit 8000 UI anti-Xa.
  – Pour un poids corporel de 55 kg le volume d’innohep par injection (1 par jour) est de 0.5 ml soit
  10000 UI anti-Xa.
  – Pour un poids corporel de 70 kg le volume d’innohep par injection (1 par jour) est de 0.6 ml soit 12000 UI anti-Xa.
  – Pour un poids corporel de 80 kg le volume d’innohep par injection (1 par jour) est de 0.7 ml soit 14000 UI
  anti-Xa.
  – Pour un poids corporel de 90 kg le volume d’innohep par injection (1 par jour) est de 0.8 ml soit 16000 UI anti-Xa.
  – Pour un poids corporel suprieur 100 kg le volume d’innohep par injection (1 par jour) est de 0.9 ml soit 18000 UI
  anti-Xa.
  * Dure de traitement :
  L’utilisation de l’hparinbe de bas poids molculaire ne doit pas excder 10 jours, dlai d’quilibration par les anti-vitamines K inclus.
  * Surveillance biologique :
  La surveillance de la numration plaquettaire est
  imprative pendant toute la dure de l’hparinothrapie.
  La mesure de l’activit anti-Xa peut tre effectue (mthode amidolytique de prfrence) afin d’apprcier la sensibilit individuelle des patients, en particulier en cas d’insuffisance rnale,
  chez le sujet g, et a fortiori devant un tableau hmorragique.
  Le prlvement doit alors tre fait au 2me jour de traitement entre la 4me et la 6me heure. Une valeur de l’activit anti-Xa suprieure 1.5 UI anti-Xa/ml peut traduire un surdosage
  et conduire une diminution de la posologie.
  .
  Mode d’emploi :
  Technique de l’injection sous-cutane :
  L’utilisation de seringues de haute prcision et d’aiguilles de trs fin calibre (0.5 mm de diamtre) est recommande.
  L’injection sous-cutane de la
  tinzaparine doit tre ralise de prfrence chez le patient en dcubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutan de la ceinture abdominale antrolatrale et postrolatrale, alternativement du ct droit et du ct gauche. L’injection proprement dite
  consiste introduire l’aiguille perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’paisseur d’un pli cutan ralis entre le pouce et l’index de l’oprateur. Ce pli cutan doit tre maintenu pendant toute la dure de
  l’injection.

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