ETOPOPHOS 100 mg lyophilisat pour usage parentral (Hp)
ETOPOPHOS 100 mg lyophilisat pour usage parentral (Hp)
Introduction dans BIAM : 10/3/1998
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
Etat : commercialis
Laboratoire : BRISTOL-MYERS SQUIBBProduit(s) : ETOPOPHOS
Evénements :
- octroi d’AMM 20/5/1996
- publication JO de l’AMM 14/12/1996
- mise sur le march 27/3/1997
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 559650-0
1
flacon(s) de lyophilisat
verreEvénements :
- agrment collectivits 26/3/1997
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 7
jour(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES CRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 210 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- ETOPOSIDE 100 mg
Sous forme de 113.6 mg de phosphate d’toposide.
- CITRATE DE SODIUM excipient
- DEXTRAN excipient
- CYTOSTATIQUE TUBULO-AFFINE (DERIVE DE PODOPHYLLOTOXINE) (principale)
Bibliographie : Classe BIAM/ATC : L01C-B01.
Le phosphate d’toposide est mtabolis in vivo en produit actif, l’toposide, par dphosphorylation. On considre que le mcanisme d’action du phosphate d’toposide est le mme que celui de l’toposide.
L’toposide est un driv semi-synthtique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. Il inhibe l’entre en mitose (prophase) des cellules tumorales, vraisemblablement par action sur la topo-isomrase II charge de ressouder les brins d’ADN aprs leur cassure. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observe.
* Proprits pharmacocintiques :
Aprs administration intraveineuse, le phosphate d’toposide est rapidement et totalement mtabolis en toposide dans le plasma. Une comparaison directe des paramtres pharmacocintiques (ASC et Cmax) de l’toposide, aprs administration intraveineuse d’une concentration molaire quivalente de phosphate d’toposide et d’toposide, ne montre pas de diffrences statistiquement significatives entre l’ASC et le Cmax. D’autre part, il n’existe pas de diffrences statistiquement significatives entre les paramtres pharmacodynamiques (toxicit hmatologique) aprs l’administration de phosphate d’toposide ou d’toposide. En raison de la bioquivalence du phosphate d’toposide et de l’toposide, les informations suivantes concernant l’toposide doivent tre prises en compte :
La distribution dans le liquide cphalorachidien est variable et faible ; le produit se distribue essentiellement dans le foie, le rein, la rate, le cerveau, le coeur, l’intestin.
Environ 94 % du produit circulant sont lis aux protines plasmatiques.
Aprs administration par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement la dose injecte dans l’intervalle de doses allant de 0 3 g/m2.
L’toposide est caractris par une demi-vie plasmatique de 6.8 heures en moyenne (3 12 heures) aprs administration intraveineuse.
L’limination urinaire est de l’ordre de 30 60 % dont 25 50 % sous forme de produit inchang.
Chez l’insuffisant rnal, la clairance plasmatique est significativement corrle avec celle de la cratinine quand celle-ci est infrieure 60 ml/min/1.73 m2 , ncessitant un ajustement des doses dans cette population.
Chez l’insuffisant hpatique, clairance et demi-vie plasmatique sont inchanges par rapport la population de rfrence.
- ***
Le phosphate d’toposide a dmontr son activit en monochimiothrapie; toutefois, il n’est habituellement utilis qu’en association, dans les protocoles de polychimiothrapie, dans :
– les carcinomes embryonnaires du testicule,
– les cancers bronchiques petites cellules,
– les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens,
– les leucmies aigus : dans le traitement d’induction de la rmission complte des formes en rechute, et dans certaines modalits de traitement d’entretien de la rmission complte,
– les choriocarcinomes placentaires,
– les cancers du sein antrieurement traits.
– les cancers bronchiques non petites cellules.
Pour les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens ainsi que pour les leucmies aigus, Etopophos peut tre galement utilis dans des protocoles d’intensification thrapeutique. L’activit immunosuppressive d’Etopophos administr seul dans la prvention du rejet de greffe n’est pas documente. - CANCER DU TESTICULE NON SEMINOMATEUX
- CANCER EMBRYONNAIRE DU TESTICULE
- CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES
- LYMPHOME NON HODGKINIEN
- MALADIE DE HODGKIN
- LEUCEMIE AIGUE
- CHORIOEPITHELIOME
- CANCER DU SEIN
- CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES
- COMMENTAIRE GENERAL
En monochimiothrapie, le phosphate d’toposide est bien tolr, comme l’ont montr les tudes cliniques menes chez des patients prsentant des pathologies cancreuses de nature diffrente, de mme qu’en association avec le cisplatine, ainsi que cela a t constat chez les patients prsentant des carcinomes pulmonaires petites cellules. Les effets indsirables significatifs les plus frquents ont t des leucopnies et des neutropnies. Il n’a pas t observ, pendant des perfusions de 5 minutes de phosphate d’toposide, de symptme cardiovasculaire, notamment d’hypotension. - LEUCOPENIE
Rversible et non cumulative, dpendante de la dose (facteur limitant). - NEUTROPENIE
- THROMBOPENIE
Rversible et non cumulative, dpendante de la dose (facteur limitant). - ANEMIE
- NAUSEE
Dans un tiers des cas environ. - VOMISSEMENT
Dans un tiers des cas environ. - ANOREXIE
- CONSTIPATION
- DOULEUR ABDOMINALE
- DIARRHEE
- DYSGUEUSIE
- ASTHENIE
- MALAISE
- ALOPECIE
Rversible et inconstante. - FRISSON
- FIEVRE
- VERTIGE
- VEINITE AU POINT D’INJECTION
Par extravasation. - PHLEBITE AU POINT D’INJECTION
- REACTION ALLERGIQUE
Des ractions de type anaphylactique caractrises par des frissons, une fivre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspne et/ou une hypotension peuvent se produire pendant ou immdiatement aprs l’administration d’toposide. Des ractions de type anaphylactique plus importantes sont rapportes chez les enfants qui reoivent des perfusions des concentrations plus leves que celles recommandes. Le rle de la concentration des perfusions (ou dbit de perfusion) dans le dveloppement de ces ractions de type anaphylactique reste dterminer.
Les ractions de type anaphylactique diminuent en gnral rapidement l’arrt de la perfusion et l’administration d’agents vasopresseurs, corticodes, antihistaminiques ou solution de remplissage.
Des ractions aigus mortelles associes un bronchospasme sont rapportes. Une hypertension et/ou un flush sont galement rapports. La pression artrielle se normalise le plus souvent dans les heures suivant l’arrt de la perfusion. Des ractions de type anaphylactique se sont produites sous une dose initiale d’toposide. Des apnes, suivies d’un retour spontan une respiration normale l’arrt de la perfusion, sont dcrites.
Le phosphate d’toposide tant mtabolis en toposide, on peut s’attendre ce que les effets indsirables lis l’toposide se produisent lors de l’administration d’Etopophos.
des ractions anaphylactiques (notamment cardiopulmonaires) peuvent occasionnellement tre observes ; elles imposent l’arrt de la perfusion. - HYPOTENSION ARTERIELLE
Une hypotension artrielle peut tre observe en cas d’administration intraveineuse trop rapide, infrieure 60 minutes. - LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE
Des doses cumules leves d’toposide peuvent accrotre le risque de leucmie mylode aigu secondaire, en particulier chez l’enfant trait pour lymphome non hodgkinien.
Ce risque est valu 1.4 % entre la seconde et la sixime anne suivant l’instauration du traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et 0.5 % dans les lymphomes hodgkiniens et les leucmies lymphodes aigus. Ce risque doit tre compar aux bnfices attendus du traitement. - PARESTHESIE (RARE)
Priphriques. - INFLAMMATION MUQUEUSE
L’apparition de mucites svres reprsente un facteur limitant aux fortes doses ( partir de doses totales suprieures ou gales 2 g).
- SURVEILLANCE MEDICALE
Etopophos devra tre administr sous la surveillance d’un mdecin qualifi ayant une exprience de l’utilisation des chimiothrapies antinoplasiques :
Une surveillance mdicale stricte doit tre assure. En particulier, des contrles sanguins rguliers et priodiques (commenant avant la prescription du produit, qu’il s’agisse d’une premire administration ou d’une reprise de traitement) sont indispensables. - MYELOSUPPRESSION
L’utilisation doit tre pese en fonction du risque de mylosuppression chez les sujets ayant une leucopnie infrieure 3000/mm3 et (ou) une thrombopnie infrieure 100000 mm3. - INSUFFISANCE RENALE
Chez l’insuffisant rnal dont la clairance plasmatique de la cratinine est infrieure 60 ml/min, il convient de rduire les doses en fonction de ce paramtre pour chaque patient. - VOIE INTRAVEINEUSE
Le phosphate d’toposide n’est utilisable que par voie intraveineuse stricte. - ARRET DU TRAITEMENT
Les praticiens devront tre informs de l’ventualit d’une raction anaphylactique se manifestant par des frissons, de la fivre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspne ainsi qu’une hypotension.
Le traitement est alors symptomatique. La perfusion devra tre interrompue immdiatement, suivie par l’injection d’agents vasopresseurs, de corticodes, d’antihistaminiques ou de solution de remplissage selon l’apprciation du praticien.
- HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
Patients ayant prsent antrieurement une raction d’hypersensibilit l’toposide, au phosphate d’toposide ou l’un des excipients de la formulation. - GROSSESSE
L’utilisation du phosphate d’toposide est contre-indique chez la femme enceinte. Les femmes en ge de procrer devront tre informes du bien-fond de l’utilisation d’un moyen de contraception. - ALLAITEMENT
L’utilisation du phosphate d’toposide est contre-indique en cas d’allaitement.
Traitement
Aucun antidote n’a prouv son efficacit en cas de surdosage de phosphate d’toposide.
L’toposide et ses mtabolites ne sont pas dialysables.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Les doses recommandes seront comprises entre cinquante et cent cinquante mg/m2 par 24 heures, le plus souvent pendant un trois jours selon le protocole utilis.
Le rythme d’administration pourra cependant tre modifi pour tenir
compte :
– des effets mylosuppressifs d’autres spcialits administres en association,
– d’ventuelles radiothrapies antrieures,
– d’autres chimiothrapies qui auraient pu dprimer la moelle osseuse,
– dans les protocoles d’intensification
thrapeutique (leucmies aigus, lymphomes malins) :
. quarante soixante mg/kg en dose unique quotidienne lorsque Etopophos est associ l’irradiation corporelle totale fractionne ;
. quarante mg/kg en dose unique quotidienne ou trois cents mg
quatre cents mg/m2 pendant trois jours conscutifs lorsque Etopophos est associ d’autres chimiothrapies, trois huit jours avant la greffe, en perfusion sur quatre heures.
– Aprs dilution dans l’une des solutions appropries, la perfusion
d’Etopophos pourra tre administre sur une priode de cinq minutes trois heures trente.
.
Mode d’emploi :
– Manipulation :
Comme pour les autres produits potentiellement toxiques, une attention particulire doit tre porte la prparation et la
manipulation de la solution d’Etopophos. Des ractions cutanes lies une exposition accidentelle Etopophos peuvent se produire. L’utilisation de gants est recommande. En cas de contact de la peau ou des muqueuses avec la solution d’Etopophos,
laver immdiatement et abondamment la peau l’eau et au savon et rincer les muqueuses l’eau.
– Prparation pour administration par voie intraveineuse :
Avant utilisation, le contenu de chaque flacon doit tre reconstitu avec 5 ou 10 ml d’eau PPI ou
de G5 % ou de NaCl 0,9 %, afin d’atteindre des concentrations d’toposide quivalentes 20 mg/ml ou 10 mg/ml (22.74 mg/ml ou 11.36 mg/ml de phosphate d’toposide).
Aprs reconstitution, la solution pourra tre administre sans autre dilution ou tre
dilue avec du G5 % ou du NaCl 0,9 %, afin d’obtenir des concentrations allant jusqu’ 0.1 mg/ml d’toposide (0.14 mg/ml de phosphate d’toposide).
Lorsqu’elles sont reconstitues et/ou dilues de cette faon, les solutions d’Etopophos sont chimiquement
et physiquement stables pendant 48 heures 37 degrs, 96 heures 25 degrs et 7 jours au froid (2 8 degrs) sous une lumire ambiante normale dans des flacons en verre ou en plastique. Il faut noter que, pour les solutions maintenues temprature
ambiante, il faudra prendre en considration non seulement des paramtres de stabilit physique et chimique mais galement des paramtres de strilit. Les solutions d’Etopophos doivent tre prpares dans des conditions d’asepsie.
Les produits
administrs par voie parentrale doivent tre examins visuellement la recherche d’une anomalie ou d’une dcoloration avant l’administration chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent.
– Elimination des dchets : Tous les
lments utiliss pour la reconstitution et l’administration du produit, ou tant entrs en contact d’une manire ou d’une autre avec Etopophos, devront tre limins selon les recommandations locales pour la manipulation des produits cytotoxiques.