SINGULAIR 5 mg comprimé à croquer
SINGULAIR 5 mg comprimé à croquer
Introduction dans BIAM : 18/5/1998
Dernière mise à jour : 5/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL23134
Forme : COMPRIMES A CROQUER
Usage : adulte, enfant + de 6 ans
Etat : commercialisé
Laboratoire : MERCK SHARP & DOHME-CHIBRETProduit(s) : SINGULAIR
Evénements :
- octroi d’AMM 20/3/1998
- mise sur le marché 16/4/1998
- publication JO de l’AMM 20/12/1998
- rectificatif d’AMM 20/9/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 346128-5
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
polyamide/alu/PVCEvénements :
- agrément collectivités 2/1/2000
- inscription SS 2/1/2000
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIERE
EVITER L’HUMIDITERégime : liste I
Réglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 220.81 F
Prix public TTC : 274.30 F
TVA : 5.50 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- MONTELUKAST SODIQUE 5.20 mg
Soit 5 mg de Montélukast acide
- MANNITOL excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- HYDROXYPROPYLCELLULOSE excipient
- CROSCARMELLOSE SODIQUE excipient
- OXYDE DE FER ROUGE colorant (excipient)
- AROME CERISE aromatisant
- ASPARTAM excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- ANTIASTHMATIQUE V. GENER. (ANTILEUCOTRIENE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : R03D-C03.
Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des icosanoïdes excerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentes cellules de l’organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies aériennes respiratoires de l’homme ou ils induisent un effet bronchoconstricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.
Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité.
Dans les études cliniques réalisées, montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deux heures suivant l’administration orale de montélukast. L’ajout d’un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par montélukast. Le traitement par Singulair a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l’administration de Singulair a entraîné une diminution du taux d’éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par Singulair a entraîné une diminution significative du taux d’éosinophiles mesuré dans l’expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.
Dans les études cliniques menées chez les adultes, l’administration de Singulair 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10.4% contre 2.7% par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24.5 L/min contre 3.3 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale en bêta-2-mimétique ‘à la demande’ (-26.1% contre -4.6% par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme a été significativement plus importante que sous placebo.
Les études menées chez les adultes ont montré que l’effet clinique de Singulair s’ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (% de changement par rapport au début de l’étude pour l’association béclométasone inhalée et montélukast contre béclométhasone, concernant respectivement : le VEMS : 5.43% contre 1.04%; la consommation de bêta-mimétique à la demande : -8.7% contre 2.64%).
Comparée à l’administration de béclométasone par voie inhalée (200 mcg 2 fois par jour administrés par l’intermédiaire d’une chambre d’inhalation), l’administration de Singulair a entraîné une réponse initiale plus rapide bien qu’après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début de l’étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement : le VEMS : 7.49% contre 13.3%; la consommation de bêta2-mimétiques à la demande : -28.28% contre -43.89%).
Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patients traités par Singulair il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50% des patients traités par la béclométasone il a été observé une amélioration du VEMS de l’ordre de 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu’environ 42% des patients traités par Singulair ont obtenu la même réponse).
Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants, Singulair 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8.71% contre 4.16% par rapport aux valeurs initiales; débit expiratoire de pointe matinal 27.9 L/mn contre 17.8 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta 2 mimétique ‘à la demande’ : (-11.7% contre +8.2% par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.
Une réduction significative par rapport au placebo, de la bronchoconstriction induite par l’effort (BIE) a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menées chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22.33% dans le groupe traité par montelukast contre 32.4% dans le groupe traité par placebo; temps de retour à une valeur du VEMS proche d’au moins de 5% du VEMS initial : 44.22 minutes contre 60.64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l’étude. Une réduction de la BIE a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18.27% contre 26.11%; temps de retour à une valeur de VEMS proche d’au moins 5% du VEMS initial : 17.76 minutes contre 27.98 minutes). Cet effet retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l’intervalle de 24 heures séparant les prises.
Chez les patients asthmatiques intolérants à l’aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitement par Singulair a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l’asthme (VEMS +8.55% contre -1.74% par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-mimétique,-27.78% contre 2.09% par rapport aux valeurs initiales).
*** Propriétés pharmacocinétiques :
– Absorption :
Le montelukast est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en trois heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard.La sécurité d’emploi et l’efficacité ont été établies lors d’études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montelukast ont été administrés sans tenir compte de l’heure des prises alimentaires.
Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deux heures après administration chez les adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est diminuée à 63% par un repas standard.
– Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99%. A l’équilibre, le volume de disribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage de montelukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarquées mesurées dans les autres tissus 24 heures après la prise étaient faibles.
– Biotransformation :
Le montelukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montelukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et chez les enfants.
Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montelukast. D’après d’autres résultats in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minimale.
– Elimination :
La clairance plasmatique moyenne du montelukast est de 45 ml/min chez l’adulte sain. Après administration orale d’une dose de montelukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été retrouvé dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0.2% dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montelukast, ceci indique que le montelukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie bliaire.
– Patients à risque :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas eu d’études réalisées chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Le montelukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieure à 9).
L’administration de doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n’a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.* Données de sécurité précliniques :
Dans les études de toxicité menées chez l’animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l’apparition de symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique supérieure à 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique de plus de 232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l’animal, le montelukast n’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d’expositions systémiques allant jusqu’à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique.
Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d’ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôlé pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats.
Il a été établi que le montelukast n’a pas été phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à 500 mg/kg/jour (environ plus de 200 fois l’exposition systémique).
Le montelukast ne s’est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montelukast ne s’est pas révélé être carcinogène lors des études in vivo menées chez les rongeurs.
- ***
– Singulair est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisament contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés ‘à la demande’ n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.
– Singulair est également indiqué en traitement préventif de l’asthme induit par l’effort.
Remarque : il n’a pas été mis en évidence de risque particulier chez l’enfant, cependant, l’expérience acquise dans cette population est limitée. - ASTHME DE L’ENFANT
- ASTHME D’EFFORT(PREVENTION)
- COMMENTAIRE GENERAL
Singulair en comprimé à croquer à 5 mg a également été étudié chez environ 320 enfants âgés de 6 à 14 ans.
L’expérience au long cours (sur plus d’un an) dans cette population est limitée à 121 patients. Dans un essai de 8 semaines contrôlé contre placebo, seules des céphalées ont été rapportées comme imputables au traitement chez plus de 1% des patients traités par Singulair avec une incidence supérieure à celle observée dans le groupe placebo. L’incidence n’était pas significativement différente dans les deux groupes.
Bien qu’il n’ait pas été établi de relation de cause à effet avec le montelukast, les évènements indésirables suivants ont été signalés, au cours des essais cliniques, chez plus de 3% des enfants traités et avec une incidence supérieure ou égale à celle observée dans le groupe placebo.
Dans les essais cliniques, le profil de tolérance ne s’est pas modifié chez les quelques enfants qui ont reçu un traitement prolongé allant jusqu’à 6 mois. - FIEVRE (FREQUENT)
- TROUBLE DIGESTIF (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
- TROUBLE RESPIRATOIRE (FREQUENT)
- SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (FREQUENT)
- PHARYNGITE (FREQUENT)
- SINUSITE (FREQUENT)
- ASTHENIE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - SENSATION DE VERTIGE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - CAUCHEMAR
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - SOMNOLENCE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - INSOMNIE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - IRRITABILITE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - EXCITATION PSYCHOMOTRICE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - DOULEUR ARTICULAIRE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - SECHERESSE DE LA BOUCHE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - DYSPEPSIE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - REACTION D’HYPERSENSIBILITE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - MALAISE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - DOULEUR MUSCULAIRE
Effet indésirable observé après mise sur le marché. - VOMISSEMENT
Effet indésirable observé après mise sur le marché.
- CRISE D’ASTHME
Il conviendra d’avertir les patients que les comprimés de Singulair ne sont pas destinés à traiter une crise d’asthme, et qu’il doivent toujours avoir à disposition dès la survenue d’une dyspnée, le médicament destiné à les soulager dans l’immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d’asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d’une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.
- CORTICOTHERAPIE
-Singulair ne doit pas être substitué aux corticoïdes par voie inhalée ou par voie orale.
-Il n’existe pas de données permettant de démontrer qu’il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu’un traitement par Singulair est instauré. - SYNDROME DE CHURG-STRAUSS
Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques, dont fait partie Singulair, la survenue d’une hyperéosinophilie, parfois associée à des symptômes de vascularite s’inscrivant dans le syndrome de Churg et Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont souvent, mais pas toujours, été décrits lors de la réduction ou de l’arrêt d’une corticothérapie orale. L’imputabilité des inhibiteurs des récepteurs aux leucotriènes dans l’émergence d’un syndrome de Churg et Strauss ne peut ni être affirmée ni être exclue. Les médecins doivent rester vigilants lors de l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés. - INTOLERANCE AUX SALICYLES
Le traitement par Singulair ne dispense pas les patients inrolérants à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. - ENFANT DE MOINS DE 6 ANS
L’expérience clinique est limitée chez l’enfant. - PHENYLCETONURIE
Les comprimés à croquer dosés à 5 mg contiennent de l’aspartam, source de phénylalanine (0,842 mg de phenylalanine par comprimé à croquer dosé à 5 mg). - GROSSESSE
Dans les études menées chez les lapines et des rates gravides, l’administration de montélukast n’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction et n’a entraîné aucun effet tératogène lors d’expositions systémiques correspondant respectivement à plus de 24 fois et plus de 69 fois l’exposition systémique observée chez l’homme aux posologies préconisées en clinique. Le montélukast passe la barrière placentaire chez les animaux étudiés.
En clinique, il n’existe pas actuellement de données pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du montélukast lorsqu’il est admlinistré pendant la grossesse. En conséquence, il est préférable de ne pas utiliser Singulair pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité. - ALLAITEMENT
Le montélukast passe dans le lait des animaux traités. Il n’existe pas de données disponibles chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, il est préférable de ne pas administrer le montélukast chez les femmes qui allaitent. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Il n’est pas attendu que Singulair ait un effet sur l’aptitude d’un patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des patients ont rapporté une somnolence.
Traitement
Aucune mortalité n’est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu’à 5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chez les souris et les rats), dose
maximale étudiée. Cette dose est équivalente à 25000 fois la dose quotidienne recommandée chez un homme adulte de 50 kg.
Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’un surdosage par Singulair. Au cours des études menées dans
l’asthme persistant, Singulair a été administré aux patients à des doses allant jusqu’à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant une semaine environ, sans événements
indésirables importants au plan clinique.
Aucune donnée permettant d’établir si le montélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n’est disponible.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Chez l’enfant de 6 à 14 ans :
La posologie préconisée est de 1 comprimé à croquer à 5 mg par jour, à prendre de préférence le soir au coucher.
Il conviendra de respecter un certain délai à distance des repas d’au moins une heure
avant ou deux heures après la prise alimentaire. Il n’y a pas besoin d’ajustement posologique à l’intérieur de cette tranche d’âge. Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité chez l’enfant de moins de 6 ans.
*
Recommandations générales :
L’effet thérapeutique du produit sur les symptômes de l’asthme apparaît dès le premier jour. Informer les patients qu’ils doivent poursuivre leur traitement même si l’asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes
d’exacerbation des symptômes.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés, les sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère.
La posologie est la même quel que soit le sexe du patient.
* Administration de Singulair avec les autres traitements de l’asthme :
Ce médicament peut s’associer au traitement en cours de l’asthme.
– Traitement par bêta-2
mimétiques :
Singulair peut être ajouté au traitement en cours de la maladie asthmatique lorsque celle-ci n’est pas suffisamment contrôlée par le traitement symptomatique par un bêta-2 mimétique à action immédiate et de courte durée administré par voie
inhalée à la demande.
Lorsqu’il existe une réponse clinique au traitement par Singulair (elle apparaît généralement après la première dose), il est possible pour le patient de diminuer sa consommation de bêta-2 mimétiques de courte durée d’action
inhalés à la demande.
– Corticoïdes administrés par voie inhalée :
Singulair peut être ajouté lorsque les autres thérapeutiques de la maladie asthmatique, telles que les corticoïdes administrés par voie inhalée, n’apportent pas un contrôle clinique
suffisant. Le traitement par Singulair ne se substitue pas à la corticothérapie par voie inhalée.Des comprimés dosés à 10 mg sont disponibles pour l’adulte à partir de 15 ans.