NIMBEX 5 mg/2.5 ml solution injectable IV (Hp)
NIMBEX 5 mg/2.5 ml solution injectable IV (Hp)
Introduction dans BIAM : 8/10/1998
Dernière mise à jour : 10/5/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Usage : adulte, enfant et nourrisson
Etat : commercialis
Laboratoire : GLAXO – WELLCOMEProduit(s) : NIMBEX
Evénements :
- octroi d’AMM 30/4/1996
- publication JO de l’AMM 25/10/1996
- mise sur le march 10/10/1997
- rectificatif d’AMM 16/11/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 559534-0
5
ampoule(s)
2.50
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 6/3/1997
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
A L’ABRI DE LA LUMIERE
NE PAS CONGELERConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES CComposition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Volume : 2.50
ml- CISATRACURIUM BESILATE 6.70 mg
Quantit correspondant 5 mg de Cisatracurium.
- BESILIQUE ACIDE excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- MYORELAXANT PERIPHERIQUE (CURARISANT AMMONIUM IV) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : M03A-C11
Le cisatracurium est un relaxant du muscle stri, non dpolarisant, dure d’action intermdiaire, de la famille des benzylisoquinolines.
Les tudes cliniques chez l’homme montrent que l’administration de cisatracurium n’est pas associe une libration dose-dpendante d’histamine, mme des doses allant jusqu’ 8 fois la DE95 .
– Mode d’action :
Le cisatracurium se lie aux rcepteurs cholinergiques sur la plaque motrice pour antagoniser l’action de l’actylcholine, provoquant un bloc comptitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisment antagonise par des anticholinestrasiques tels que la nostigmine ou l’drophonium.
La DE95 du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95% de la rponse du muscle adducteur du pouce la stimulation du nerf cubital) a t estime 0.05 mg/kg de poids corporel au cours d’anesthsies avec morphiniques (thiopental/fentanyl/midazolam).
La DE95 du cisatracurium chez l’enfant au cours d’une anesthsie l’halothane est de 0.04 mg/kg.
*** Proprits Pharmacocintiques :
Le cisatracurium est dgrad dans l’organisme, au pH et temprature physiologiques, par la raction d’Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un mtabolite, l’acrylate monoquaternaire. L’acrylate monoquaternaire est hydrolys par des estrases plasmatiques non spcifiques pour former un mtabolite, l’alcool monoquaternaire. L’limination du cisatracurium est en majorit indpendante des organes habituels d’limination, mais le foie et les reins interviennent dans l’limination de ses mtabolites. Ces mtabolites ne possdent aucune activit curarisante.
1- Chez l’adulte :
La pharmacocintique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, est indpendante de la dose, dans l’intervalle de doses tudies (0.1 0.2 mg/kg, c’est–dire 2 4 fois la DE95). L’analyse pharmacocintique de population confirme et largit ces rsultats jusqu’ 0.4 mg/kg (8 fois la DE95). Les paramtres pharmacocintiques, aprs administration de doses de 0.1 et 0.2 mg/kg de cisatracurium des patients adultes sains oprs, sont rsums ci-dessous :
. La clairance est comprise entre 4.7 et 5.7 ml/min/kg.
. Le volume de distribution (Vd) l’quilibre est comprise entre 121 et 161 ml/kg.
. La demi-vie d’limination est comprise entre 22 et 29 min.
2- Chez le patient g :
Il n’y a aucune diffrence cliniquement significative de pharmacocintique du cisatracurium entre le patient g et l’adulte sain. Le profil de rcupration est galement inchang.
3- Chez l’insuffisant rnal/hpatique :
Il n’y a aucune diffrence cliniquement significative de pharmacocintique du cisatracurium entre l’insuffisant rnal ou hpatique svre et l’adulte sain. Leur profil de rcupration est galement inchang.
4- Au cours des perfusions :
La pharmacocintique du cisatracurium aprs perfusion est similaire celle observe aprs injection en bolus unique. Le profil de rcupration aprs perfusion de cisatracurium est indpendant de la dure de la perfusion et similaire celui observ aprs injection en bolus unique.
5 Chez les patients en unit de soins intensifs (USI) :
La pharmacocintique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolonge est similaire celle des adultes sains oprs, sous perfusion, ou aprs injection en bolus unique. Le profil de rcupration aprs perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indpendant de la dure de la perfusion.
Les concentrations en mtabolites sont plus leves chez les patients ayant des anomalies des fonctions rnale ou hpatique. Ces mtabolites n’ont pas d’activit curarisante.
* Donnes de scurit prcliniques :
– Toxicit aigu : des tudes pertinentes de toxicit aigu du cisatracurium n’ont pu tre ralises. Pour les symptmes de toxicit.
– Toxicit subaigu : des tudes de toxicit aprs administrations rptes, pendant 3 semaines chez le chien et le singe, n’ont pas montr de signes de toxicit spcifiques au produit.
– Mutagnicit : Le cisatracurium ne s’est pas montr mutagne lors des tests de mutagnicit sur bactries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu’ 5 000 mcg/plaque.
Lors d’une tude de cytogntique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n’a t constate pour des doses allant jusqu’ 4 mg/kg administres en sous-cutan.
Le cisatracurium s’est montr mutagne lors d’un test de mutagnicit in vitro sur cellules de lymphome de souris, des concentrations suprieures ou gales 40 mcg/ml.
La pertinence clinique d’une seule rponse positive un test de mutagnicit pour un produit administr de faon ponctuelle et/ou brve est discutable.
– Carcinognicit : aucune tude de carcinogense n’a t effectue.
– Tolrance locale : une tude de l’administration en intra-artriel chez le lapin a montr que l’injection de Nimbex est bien tolre et qu’aucune modification lie au produit n’a t observe.
- ***
Le cisatracurium est un curare non dpolarisant de dure d’action intermdiaire pour administration intraveineuse.
Le cisatracurium est indiqu au cours des interventions chirurgicales ainsi qu’en ranimation. Il peut tre utilis comme adjuvant de l’anesthsie gnrale ou de la sdation en Unit de Soins Intensifs (USI) pour relcher les muscles stris, faciliter l’intubation trachale et la ventilation assiste. - CURARISATION
- FLUSH
- ERUPTION CUTANEE
- BRADYCARDIE
- HYPOTENSION ARTERIELLE
- BRONCHOSPASME
- REACTION ANAPHYLACTIQUE
Des ractions anaphylactiques plus ou moins svres ont t observes aprs l’administration d’agents curarisants.
Trs rarement, chez des patients recevant du cisatracurium en association avec un ou plusieurs agent(s) anesthsique(s), des ractions anaphylactiques svres ont t rapportes. - FAIBLESSE MUSCULAIRE
Des cas de faiblesse musculaire ont t rapports aprs perfusion prolonge de myorelaxants chez des patients svres d’USI. La plupart des patients recevaient de manire concomitante des corticostrodes. De tels cas ont t rarement rapports en association avec le cisatracurium et une relation de cause effet n’a pas t tablie. - MYOPATHIE
Des cas de myopathie ont t rapports aprs perfusion prolonge de myorelaxants chez des patients svres d’USI. La plupart des patients recevaient de manire concomitante des corticostrodes. De tels cas ont t rarement rapports en association avec le cisatracurium et une relation de cause effet n’a pas t tablie.
- CONDITION DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT
Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que les autres muscles stris, mais n’a pas d’effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif.
Le cisatracurium ne doit tre administr que par des anesthsistes ou des praticiens familiariss avec l’utilisation et l’action des curares, ou sous leur contrle. Du matriel d’intubation trachale, d’assistance respiratoire et d’oxygnation artrielle adquat doit tre disponible.
Lors de l’administration de cisatracurium, une attention particulire sera porte aux patients qui ont des antcdents d’hypersensibilit d’autres curares, car des ractions croises entre les curares ont t rapportes.
Le cisatracurium n’a pas de proprits vagolytiques ou ganglioplgiques significatives. Par consquent, le cisatracurium n’a aucun effet clinique significatif sur la frquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthsiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions. - MYASTHENIE
Les patients atteints de myasthnie et d’autres pathologies neuromusculaires ont montr une sensibilit trs fortement augmente aux curares non dpolarisants. Par consquent, il est recommand de ne pas dpasser une dose initiale de 0.02 mg/kg de cisatracurium chez ces patients. - TROUBLES HYDROELECTROLYTIQUES
Les dsquilibres acido-basiques et/ou lectrolytiques svres peuvent augmenter ou diminuer la sensibilit des patients aux curares. - HYPERTHERMIE MALIGNE(ANTECEDENTS)
Le cisatracurium n’a pas t tudi chez les patients ayant des antcdents d’hyperthermie maligne. Les essais raliss chez les porcs sensibles l’hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne dclenche pas ce syndrome. - HYPOTHERMIE
Il n’y a pas eu d’essais du cisatracurium chez les patients devant subir une intervention sous hypothermie induite (25 28 degrs C). Comme pour les autres curares, on peut s’attendre ce que le dbit de perfusion ncessaire pour entretenir un relchement musculaire adquat dans ces conditions soit significativement rduit. - BRULURES GRAVES
Le cisatracurium n’a pas t tudi chez les brls ; cependant, comme pour tous les curares non dpolarisants, si le cisatracurium injectable doit tre administr ces patients, il faut envisager la possibilit de devoir augmenter la posologie et celle d’une dure d’action plus courte. - ALLAITEMENT
On ne sait pas si le cisatracurium ou ses mtabolites passent dans le lait maternel. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Ces prcautions ne concernent pas l’utilisation du cisatracurium. Cependant, les prcautions habituelles concernant l’excution de tches aprs une anesthsie gnrale doivent toujours s’appliquer. - PRECAUTIONS PARTICULIERES
Patient en unit de soins intensifs (USI) :
L’administration de laudanosine, mtabolite du cisatracurium et de l’atracurium, fortes doses chez des animaux de laboratoire, a t accompagne d’hypotension transitoire et, chez quelques espces, d’effets type d’excitation crbrale.
Chez les espces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques celles observes chez des patients en USI aprs perfusion prolonge d’atracurium.
Du fait d’un dbit de perfusion recommand plus faible avec le cisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont trois fois plus faibles aprs administration de cisatracurium.
Il a t rapport de rares cas de convulsions chez des patients en unit de soins intensifs qui avaient reu, entre autres, de l’atracurium. Ces patients prsentaient, en gnral, un ou plusieurs facteurs prdisposant aux convulsions (par exemple : traumatisme crnien, encphalopathie hypoxique, oedme crbral, encphalopathie virale, urmie).
Une relation de cause effet n’a pu tre tablie.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Antcdents d’hypersensibilit au cisatracurium, l’atracurium ou l’acide benzne sulfonique (acide bsilique). - NOUVEAU-NE
En l’absence d’tudes dans cette population de patients. - GROSSESSE
Le cisatracurium est contre-indiqu au cours de la grossesse, en l’absence de donnes concernant son utilisation chez la femme enceinte.
Aucune tude de fertilit n’a t effectue. Les tudes de reproduction chez le rat n’ont pas montr d’effet nocif du cisatracurium sur le dveloppement du foetus.
En raison des diffrences de mtabolisme selon les espces et des faibles niveaux d’exposition systmique, la pertinence de ces tudes est limite.
Signes de l’intoxication :
Traitement
Signes et symptmes : Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont une paralysie musculaire prolonge et ses consquences.
Conduite tenir : Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l’oxygnation artrielle
jusqu’ l’observation d’une rcupration spontane adquate. La sdation totale est ncessaire, puisque la vigilance n’est pas modifie par le cisatracurium. La rcupration peut tre acclre par l’administration d’anticholinestrasiques ds
l’observation des premiers signes de rcupration spontane.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
Bolus
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
1 / Utilisation par injection intraveineuse en bolus :
A / Adulte :
– Intubation trachale : la dose de cisatracurium recommande pour l’intubation chez l’adulte est de zro quinze mg/kg de poids corporel. Cette dose procure de
bonnes ou d’excellentes conditions d’intubation cent vingt secondes aprs l’injection, aprs induction de l’anesthsie par du propofol.
Des doses plus leves rduisent le dlai d’installation du bloc neuromusculaire.
Les doses de cisatracurium sont
comprises entre 0.1 0.4 mg/kg chez des patients adultes sains, au cours d’anesthsies avec des opiodes (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.
L’anesthsie l’enflurane ou l’isoflurane peut prolonger (jusqu’ 15 %) la dure d’action clinique
d’une dose initiale de cisatracurium.
– Entretien : le bloc neuromusculaire peut tre prolong par des doses d’entretien de cisatracurium. Une dose de trente microgr/kg, administre au cours d’une anesthsie avec morphiniques ou propofol, procure
environ vingt minutes supplmentaires de curarisation cliniquement efficace. L’injection de plusieurs doses d’entretien ne provoque pas d’augmentation progressive de la dure de curarisation.
– Rcupration spontane : lorsque la rcupration spontane
du bloc neuromusculaire est commence, sa vitesse est indpendante de la dose de cisatracurium administre. Au cours d’une anesthsie avec des opiodes ou du propofol, les dlais moyens de rcupration spontane de vingt cinq soixante quinze pour cent
et de cinq quatre vingt quinze pour cent sont d’environ treize et trente minutes respectivement.
– Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est aisment antagonis avec des doses standard d’anticholinestrasiques. Aprs
administration d’un anticholinestrasique environ dix pour cent de rcupration de T1 , les dlais moyens de rcupration de vingt cinq soixante quinze pour cent et jusqu’ rcupration complte (T 4 /T1 suprieur ou gal 0.7) sont respectivement
de quatre et neuf minutes environ.
B / Enfant :
– Intubation trachale (chez l’enfant g de 1 mois 12 ans) :
Comme chez l’adulte, la dose d’intubation recommande de cisatracurium est de 0.15 mg/kg de poids corporel, administre en cinq dix
secondes. Cette dose procure de bonnes d’excellentes conditions d’intubation 120 secondes aprs l’injection de cisatracurium.
Le cisatracurium n’a pas t tudi pour l’intubation chez les enfants des classes ASA III-IV. Les donnes disponibles de
l’utilisation de cisatracurium chez les enfants gs de moins de 2 ans subissant une intervention majeure ou prolonge sont limites.
Chez les enfants gs de 1 mois 12 ans, le cisatracurium a une dure d’action plus courte et un profil de
rcupration spontane plus rapide que ceux observs chez l’adulte, dans des conditions anesthsiques similaires.
De lgres diffrences dans le profil pharmacodynamique ont t observes entre les enfants gs de 1 11 mois et ceux gs de 1 12
ans.
Quand l’utilisation de NImbex n’est pas requise pour l’intubation : une dose infrieure 0.15 mg/kg peut tre utilise.
L’adminsitration de cisatracurium aprs suxamthonium n’a pas t tudie chez l’enfant.
La dure d’action clinique du
cisatracurium semble tre allonge jusqu’ 20% par l’halothane. Il n’y a pas de donnes concernant l’utilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d’anesthsies avec les autres agents anesthsiques halogns. Nanmoins, l’action curarisante du
cisatracurium devrait tre galement potentialise par ces agents.
– Entretien (chez l’enfant g de 2 12 ans) :
Le bloc neuromusculaire peut tre prolong par des doses d’entretien de cisatracurium. Une dose de vingt microgr/kg administre au cours
d’une anesthsie l’halothane procure environ neuf minutes de curarisation cliniquement efficace supplmentaires. L’injection de plusieurs doses d’entretien ne provoque pas d’augmentation progressive de la dure de curarisation.
Les donnes disponibles
sont insuffisantes pour recommander une dose d’entretien chez l’enfant de moins de 2 ans. Nanmoins, des donnes trs limites provenant des tudes cliniques chez l’enfant de moins de 2 ans suggrent qu’une dose d’entretien de 0.03 mg/kg pourrait
prolonger le bloc neuromusculaire d’une dure pouvant aller jusqu’ 25 minutes, lors d’anesthsie aux opiodes.
– Rcupration spontane :
Lorsque la rcupration spontane du bloc neuromusculaire est commence, sa vitesse est indpendante de la dose
de cisatracurium administre.
Au cours d’une anesthsie avec des opiodes, les dlais moyens de rcupration spontane de vingt cinq soixante quinze pour cent et de cinq quatre vingt quinze pour cent sont respectivement de 11 et 28 minutes.
–
Antagonisation :
Le bloc neuromusculaire induit par l’administration de cisatracurium est aisment antagonis avec des doses standard d’anticholinestrasiques. Aprs administration d’un anticholinestrasique environ treize pour cent de rcupration
de T1 , les dlais moyens de rcupration de vingt cinq soixante quinze pour cent et jusqu’ rcupration complte (T4 /T1 suprieur ou gal 0.7) sont respectivement deux et cinq minutes environ.
2 / Utilisation en perfusion intraveineuse :
– Adulte
et enfant de deux douze ans :
L’entretien du bloc neuromusculaire peut tre obtenu par perfusion continue de cisatracurium. Un dbit initial de perfusion de trois microg/kg de poids corporel par minute (0.18 mg/kg/h) est recommand pour rtablir
quatre vingt neuf quatre vingt dix neuf pour cent de suppression de T1 aprs l’obtention de signes de rcupration spontane. Aprs une priode initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un dbit d’un deux microg/kg de poids corporel par
minute (soixante cent vingt microg/kg/h) semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire ce niveau chez la plupart des patients.
Il peut tre ncessaire de rduire jusqu’ quarante le dbit de perfusion si le cisatracurium est administr au
cours d’anesthsies l’isoflurane ou l’enflurane.
Le dbit de perfusion dpendra de la concentration de cisatracurium dans la solution de perfusion, du degr de bloc neuromusculaire souhait et du poids du patient.
La perfusion continue dbit
constant de cisatracurium ne provoque pas d’augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.
Aprs arrt de la perfusion de cisatracurium, la rcupration spontane du bloc neuromusculaire intervient une vitesse comparable celle
obtenue aprs administration d’un bolus unique.
.
.
Posologies particulires :
* Nouveau-n de moins de 1 mois :
L’adminsitration de Nimbex chez le nouveau-n n’est pas recommande dans la mesure o elle est n’a pas t tudie
* Sujet g :
– Aucune
modification de posologie n’est ncessaire chez les sujets gs. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire celui observ chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares, il peut avoir un dlai
d’action lgrement plus long.
* Insuffisant rnal :
– Aucune modification de posologie n’est ncessaire chez l’insuffisant rnal. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil pharmacodynamique similaire celui observ chez les patients dont la
fonction rnale est normale, mais il peut avoir un dlai d’action lgrement plus long.
* Insuffisant hpatique :
Aucune modification de posologie n’est ncessaire chez l’insuffisant hpatique svre. Chez ces patients, le cisatracurium a un profil
pharmacodynamique similaire celui observ chez les patients dont la fonction hpatique est normale, mais il peut avoir un dlai d’action lgrement plus court.
* Sujet atteint d’une pathologie cardiovasculaire :
L’administration de cisatracurium par
injection en bolus rapide (en cinq dix secondes) des patients adultes ayant une pathologie cardiovasculaire svre (New York Heart Association Class I-III) et subissant une intervention pour pontage coronarien n’a pas provoqu d’effets
cardiovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilises (allant jusqu’ 0.4 mg/kg, soit huit fois la DE95). Cependant, les donnes pour des doses suprieures z0.3 mg/kg sont limites dans cette population de patients.
Le cisatracurarium n’a
pas t tudi chez les enfants subissant une intervention de chirurgie cardiaque.
* Patient en unit de soins intensifs (USI) :
Le cisatracurium peut tre administr en bolus et/ou en perfusion chez les adultes en USI.
Un dbit de perfusion initial de
trois microg/kg de poids corporel par minute (0.18 mg/kg/h) est recommand chez l’adulte en USI. Il peut exister d’importantes variations interindividuelles des besoins qui peuvent augmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais
cliniques, le dbit moyen de perfusion a t de trois microg/kg par minute (bornes : 0.5 10.2 microg/kg/min soit trente six cent microg/kg/h).
Le dlai mdian de rcupration spontane totale aprs perfusion au long cours (jusqu’ six jours) de
cisatracurium chez les patients en USI a t de cinquante minutes environ.
Le profil de rcupration aprs perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indpendant de la dure de la perfusion.
.
.
Mode d’emploi :
– Nimbex ne doit pas tre
mlang dans la mme seringue ou administr simultanment dans le mme cathter que le propofol ou tout autre produit alcalin tel que le thiopental sodique.
– Nimbex ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destin tre utilis chez un seul
patient.
* Conseils de surveillance :
Comme avec tous les curares, la surveillance des fonctions neuromusculaires lors de l’utilisation du cisatracurium est recommande afin d’ajuster individuellement les besoins.
– Nimbex est une solution hypotonique
qui ne doit pas tre perfuse dans la mme tubulure qu’une transfusion sanguine.
– N’utiliser que des solutions limpides et incolores ou trs lgrement colores jaune jaune verdtre.
Nimbex dilu dans des conditionnements en chlorure de polyvinyl ou
polypropylne est physiquement et chimiquement stable pendant au moins 24 heures 5 et 25 C des concentrations comprises entre 0.1 et 2 mg/ml dans les soluts de perfusion suivants :
– solution de NaCl 0.9 %, de G5%, de G5 % Na 0,9 %, de G2.5 % Na
0.45 %,de G4 % Na 0.18 %.
Nimbex est compatible avec les produits suivants qui sont utiliss couramment en pri-opratoire (administration continue travers une tubulure en Y) : chlorhydrate d’alfentanil, dropridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate
de midazolam,citrate de sufentanil.
– Lorsque d’autres substances sont administres dans la mme tubulure ou le mme cathter que Nimbex, il est recommand de rincer chaque substance avec un volume adquat de solution intraveineuse adapte, par exemple
une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0.9 % p/v).