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RELENZA 5 mg/dose poudre pour inhalation en rcipient unidose

Introduction dans BIAM : 26/10/1999
Dernière mise à jour : 6/4/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : POUDRE POUR INHALATION EN RECIPIENT UNIDOSE
  
  Usage : adulte, enfant + de 12 ans
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : GLAXO – WELLCOME

  Produit(s) : RELENZA

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 26/7/1999
  2. mise sur le march 2/11/1999
  3. publication JO de l’AMM 1/12/1999
  4. rectificatif d’AMM 24/1/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 351974-8
  
  5
  plaquette(s) thermoforme(s)
  4
  dose(s)
  polyamide-alu-PVC/alu
  
  Lieu de délivrance : officine et hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Matériel complémentaire : Diskhaler.
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  non rembours
  
  Prix Pharmacien HT : 104.74 F
  
  Prix public TTC : 149.50 F
  
  TVA : 5.50 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • ZANAMIVIR 5 mg

  Principes non-actifs

  • LACTOSE MONOHYDRATE excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTIVIRAL VOIE GENERALE (INHIBITEUR DE DE LA NEURAMINIDASE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : J05A-H01.
     Mcanisme d’action :
     Le zanamivir est un inhibiteur slectif de la neuraminidase, enzyme de surface du virus de la grippe. In vitro, de trs faibles concentrations de zanamivir permettent l’inhibition de la neuraminidase (Concentration inhibitrice 50% (Cl50) des souches A et B du virus de la grippe : 0.64 nM – 7.9 nM). La neuraminidase virale permet la libration des particules virales nouvellement formes partir de cellules infectes. Cette enzyme virale peut faciliter l’infection des autres cellules en permettant au virus de se propager travers le mucus jusqu’ leur surface pithliale. L’inhibition de cette enzyme se traduit par une activit tant in vitro qu’in vivo sur la rplication des virus de la grippe A (incluant tous les sous types connus) et de la grippe B.
     Le zanamivir est actif au niveau extracellulaire. Il rduit la propagation des virus de la grippe A et B en inhibant la libration des virions grippaux infectieux par les cellules pithliales des voies respiratoires. La rplication du virus grippal est limite l’pithlium de surface des voies respiratoires. L’efficacit d’une administration locale de zanamivir au niveau des voies respiratoires a t confirme lors des tudes cliniques.
     Aucune mergence de virus de sensibilit rduite au zanamivir n’a t dtecte parmi le nombre limit de prlvements raliss. Cependant, l’apparition de rsistance dans le futur ne peut tre totalement exclue.
     Exprience clinique :
     Relenza amliore les symptmes grippaux et diminue leur dure moyenne de 1.5 jours (extrmes : 1 2.5 jours) comme le montre le tableau ci-aprs.
     L’efficacit de Relenza a t dmontre chez des sujets par ailleurs sains, lorsque le traitement est dbut dans les 48 heures suivant l’apparition des symptmes. Aucun bnfice thrapeutique n’a t document chez les patients apyrtiques (< 37.8 degrs C).
     Un faible nombre de patients risque, tels que personnes ges et patients asthmatiques ont t inclus dans les tudes cliniques. Les donnes d’fficacit sont limites dans ces groupes de patients.
     Trois tudes multicentriques de phase III, randomises, versus placebo, en groupes parallles (NAIB3001, NAIA3002 et NAIB3002) ont t ralises avec le zanamivir dans le traitement de la grippe A et B. La population en intention de traiter comprenait 1588 patients, parmi lesquels 813 ont reu 10 mg de zanamivir deux fois par jour par inhalation orale. Au cours des tudes sur le traitement de la grippe, 309 patients avaient t infects par le virus de la grippe B parmi lesquels 186 ont t traits par zanamivir.
     Le critre principal d’efficacit de ces trois tudes de phase III tait le dlai ncessaire pour observer une amlioration cliniquement significative des signes et symptmes grippaux. L’amlioration tait dfinie par la disparition ou la rduction durant plus de 24 heures des cphales, myalgie, toux et maux de gorge ; et par l’absence de fivre (temprature < 37.8 degrs C).
     L’analyse globale, chez les patients infects par le virus de la grippe B, montre un bnfice thrapeutique de 2 jours (p = 0.036).
     * Paramtres pharmacocintiques :
     Absorption :
     Les tudes pharmacocintiques ralises chez l’homme ont mis en vidence une faible biodisponibilit orale absolue du produit (moyenne = 2% [extrmes = 1 5%]). Des tudes similaires avec zanamivir inhal par voie orale indiquent qu’environ 10 20% de la dose sont absorbs par voie gnrale. Les pics des concentrations plasmatiques sont atteints gnralement en 1 2 heures. La faible absorption du produit se traduit par de faibles concentrations dans la circulation gnrale. Par consquent, il n’existe pas d’exposition systmique significative au zanamivir aprs inhalation orale. Aucune modification de la cintique du produit aprs administrations rptes par inhalation orale n’a t observe.
     Distribution :
     Aprs inhalation orale, le zanamivir se dpose de manire importante des concentrations leves dans l’ensemble des voies respiratoires, librant ainsi le produit au site de l’infection grippale. Ces fortes concentrations de zanamivir au niveau des voies respiratoires permettent une inhibition rapide de la neuraminidase virale. Le zanamivir se dpose principalement et rapidement au niveau de l’oropharynx (78% en moyenne) d’o il est rapidement limin par voie digestive. Immdiatement aprs inhalation, le dpt au niveau pulmonaire est de 8 21%.
     Mtabolisme :
     Le zanamivir est limin par voie rnale sous forme inchange. Des tudes in vitro ont montr que le zanamivir ne modifie pas le mtabolisme de toute une gamme de substrats spcifiques des isoenzymes (CYP1A/2, 1A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1, 3A4) du cytochrome P450 au niveau des microsomes hpatiques humains. Chez le rat, le zanamivir n’induit pas l’expression du cytochrome P450. Par consquent, aucune interaction mtabolique entre le zanamivir et d’autres mdicaments n’est probable in vivo.
     Elimination :
     La demi-vie plasmatique du zanamivir aprs inhalation orale est comprise entre 2.6 et 5.05 heures. Le zanamivir est entirement limin dans les urines sous forme inchange. Sa clairance totale (comprise entre 2.5 et 10.9 l/h), est approximativement gale la clairance rnale. L’limination rnale est complte en 24 heures.
     Populations risque :
     Insuffisant rnal :
     La quantit de zanamivir absorbe correspond environ 10 20% de la dose administre par inhalation orale. Lors d’une tude ralise chez un groupe de patients insuffisants rnaux svres, traits par une dose unique de 2 mg en IV, l’imprgnation plasmatique en zanamivir a t 3 4 fois suprieure celle obtenue aprs inhalation. Pour la posologie normalement utilise (10 mg deux fois par jour), l’exposition attendue aprs 5 jours de traitement est 40 fois plus faible que celle tolre chez les volontaires sains aprs administration intraveineuse rpte.
     Etant donn l’importance des concentrations locales, la faible exposition systmique et la tolrance pralablement dcrite aprs expositions leves, aucun ajustement posologique n’est ncessaire.
     Insuffisant hpatique :
     Le zanamivir n’est pas mtabolis au niveau hpatique. Par consquent, aucun ajustement posologique n’est ncessaire.
     Patient g :
     A la dose thrapeutique quotidienne de 20 mg, la biodisponibilit est faible (10 20%). Par consquent, il n’y a pas d’exposition systmique significative des patients sous zanamivir. Il est peu probable qu’une altration quelconque de la pharmacocintique due l’ge ait des consquences cliniques. Aucune adaptation posologique n’est ncessaire.
     Donnes de scurit prcliniques:
     Lors des tudes de toxicit gnrale, aucun effet toxique significatif n’a t mis en vidence aprs administration de zanamivir. Aucune gnotoxicit n’a t observe aprs administration de zana mivir. Aucune observation cliniquement pertinente n’ a t observe lors d’tudes de carcinognicit long terme menes chez le rat et la souris.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement de la grippe A et B chez l’adulte et l’adolescent ( partir de 12 ans) prsentant les symptmes grippaux typiques, en priode de circulation du virus.
  3. GRIPPE

  Effets secondaires

  2. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
     Au cours des tudes cliniques, au total, des vnements indsirables ont t rapports chez 38% des patients recevant du placebo, contre 33% traits par zanamivir.
     Les vnements indsirables les plus frquemment rapports lors des tudes cliniques (frquence suprieure 4%) taient les signes et symptmes typiques de la grippe : signes et symptmes au niveau des voies nasales, cphales, troubles gastro-intestinaux, bronchites et toux. La proportion de patients ayant rapport des effets indsirables possiblement lis au traitement a t comparable chez les patients recevant le placebo et ceux recevant zanamivir (respectivement 13% et 11%).
  3. TROUBLE RESPIRATOIRE (RARE)
     Condition(s) Favorisante(s) :
     ANTECEDENTS DE BRONCHOPNEUMOPATHIE OBSTRUCTIVE
     ANTECEDENTS D’ASTHME

     – De rares cas (1/10000 < ou = frquence< 1/1000) de bronchospasme aigu et/ou de diminution de la fonction respiratoire ont t rapports aprs utilisation de zanamivir chez des patients ayant des antcdents de maladie respiratoire(asthme, bronchopathie chronique obstructive);
     – De trs rares cas (<1/10000) ont t galement observs chez des patients n'ayant aucun antcdent de maladie respiratoire.

  4. BRONCHOSPASME (RARE)
     -De rares cas (1/10000<= frquence< 1/1000) de bronchospasme aigu et/ou de diminution de la fonction respiratoire ont t rapports aprs utilisation de zanamivir chez des patients ayant des antcdents de maladie respiratoire(asthme, bronchopathie chronique obstructive);
     -De trs rares cas (<1/10000) ont t galement observs chez des patients n'ayant aucun antcdent de maladie respiratoire.
  5. OEDEME LARYNGE (TRES RARE)
     oedme oropharyng.
  6. DYSPNEE (TRES RARE)
  7. SENSATION D’ETOUFFEMENT (TRES RARE)
     sensation d’oppression ou constriction au niveau de la gorge.
  8. ERUPTION CUTANEE (TRES RARE)

  Précautions d’emploi

  2. ENFANTS DE MOINS DE 12 ANS
     L’efficacit et la tolrance de Relenza n’ont pas t values chez l’enfant de moins de 12 ans.
  3. SUJET AGE
     En raison d’un nombre limit de patients traits, l’efficacit de Relenza n’a pu tre mise en vidence chez les personnes ges.
  4. ASTHME
     -En raison d’un nombre limit de patients traits, l’efficacit de Relenza n’a pu tre mise en vidence chez les sujets asthmatiques.
     -Si un traitement par zanamivir est jug ncessaire pour les patients prsentant un asthme , ils devront tre informs du risque potentiel de bronchospasme lors d’utilisation de zanamivir et de la ncessit de disposer d’un bronchodilatateur d’action rapide.
  5. TROUBLES RESPIRATOIRES
     -En raison d’un nombre limit de patients traits, l’efficacit de Relenza n’a pu tre mise en vidence chez les patients prsentant d’autres maladies chroniques respiratoires.
     -Si un traitement par zanamivir est jug ncessaire pour les patients prsentant une bronchopathie chronique obstructive , ils devront tre informs du risque potentiel de bronchospasme lors d’utilisation de zanamivir et de la ncessit de disposer d’un bronchodilatateur d’action rapide.
  6. MALADIE CHRONIQUE
     En raison d’un nombre limit de patients traits, l’efficacit de Relenza n’a pu tre mise en vidence chez les patients prsentant des maladies chroniques non stabilises.
  7. IMMUNO-DEPRESSION
     En raison d’un nombre limit de patients traits, l’efficacit de Relenza n’a pu tre mise en vidence chez les patients immunodprims.
  8. BRONCHOSPASME
     De trs rares cas de bronchospasme et /ou de diminution de la fonction respiratoire parfois aigus ont t rapports aprs utilisation de zanamivir. Certains de ces patients ne prsentaient aucun antcdent de maladie respiratoire.
     Ces patients doivent arrter leur traitement par zanamivir et demander immdiatement un avis mdical.
  9. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Les patients traits par brochodilatateurs au long cours, doivent prendre le traitement bronchodilatateur avant zanamivir.
  10. GROSSESSE
      L’innocuit de Relenza au cours de la grossesse n’a pas t tablie.
      
      Chez le rat et le lapin, le zanamivir passe la barrire placentaire. Chez ces deux espces animales, l’administration de fortes doses de zanamivir n’a pas t associe des malformations, et seules quelques altrations mineures ont t observes.
      
      Le risque potentiel dans l’espce humaine n’est pas connu. Relenza ne doit pas tre utilis au cours de la grossesse sauf si le bnfice escompt pour la mre est suprieur au risque potentiel encouru par le foetus.
  11. ALLAITEMENT
      Chez le rat, zanamivir passe dans le lait. Chez la femme, on ne dispose d’aucune information sur le passage de zanamivir dans le lait.
      
      L’utilisation de zanamivir n’est pas recommande chez les mres qui allaitent leur enfant.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS

  Surdosage

  Traitement
  
  Le risque de surdosage accidentel est peu probable tant donn le dispositif, la voie d’administration ainsi que la faible biodisponibilit orale de zanamivir (2 3%). Des doses de zanamivir allant jusqu’ 64 mg/jour (soit environ 3 fois la dose
  maximale journalire recommande) ont t administres par inhalation orale (nbuliseur) sans entraner d’effets indsirables. Aucun effet indsirable n’est survenu aprs administration intraveineuse de doses atteignant 1200 mg/jour pendant cinq jours.
  

  Voies d’administration

  – 1 – RESPIRATOIRE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  La quantit dlivre par l’embout buccal est de 3,6 mg.
  La posologie recommande est de 2 inhalations (2 x 5 mg) deux fois par jour pendant 5 jours, soit une dose quotidienne totale inhale de 20 mg.
  Sujet g, insuffisance rnale ou
  hpatique : aucune adaptation posologique n’est ncessaire.

  Mode d’emploi :
  – Le traitement doit dbuter ds que possible, dans les 48 heures aprs l’apparition des symptmes.
  Relenza doit tre administr au niveau des voies respiratoires, uniquement
  par inhalation orale l’aide du systme Diskhaler. Un rcipient unidose doit tre utilis pour chaque inhalation.
  – Les mdicaments administrs par inhalation (ex : mdicaments anti-asthmatiques) doivent tre pris avant Relenza.(cf prcautions
  d’emploi)
  NATURE ET CONTENU DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR:
  Un systme plastique permettant l’inhalation du produit par inspiration, encore appel Diskhaler, est galement fourni afin de permettre l’administration des doses de produit partir du disque (une
  prise = deux rcipients unidoses, un disque = un jour de traitement).

  INSTRUCTIONS POUR L’UTILISATION ET LA MANIPULATION ET L’ELIMINATION:
  – Le systme d’inhalation (Diskhaler) doit tre charg avec un disque contenant la poudre pour inhalation
  conditionne l’intrieur de rcipients unidoses individuels. Chaque rcipient unidose doit tre perc lors de l’utilisation de l’appareil. C’est avec une profonde inhalation que la poudre peut tre inhale par l’embout buccal jusqu’au tractus
  respiratoire.
  – Le dtail des instructions d’utilisation est fourni dans la bote.

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