TEMODAL 5 mg glules (Hp)

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TEMODAL 5 mg glules (Hp)

Introduction dans BIAM : 7/2/2000
Dernière mise à jour : 26/4/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No AMM europenne – EU/1/98/096/001


    Forme : GELULES

    Etat : commercialis

    Laboratoire : SCHERING PLOUGH

    Produit(s) : TEMODAL

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 26/1/1999
    2. publication JO de l’AMM 26/2/1999
    3. rectificatif d’AMM 18/8/1999
    4. mise sur le march 16/12/1999

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 561345-7

    1
    flacon(s)
    5
    unit(s)
    verre
    vert

    Evénements :

    1. agrment collectivits 13/1/2000


    Lieu de délivrance : hpitaux

    Etat actuel : commercialis

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 164 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    Propriétés Thérapeutiques

    2. CYTOSTATIQUE ALKYLANT (AUTRE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : L01A-X03.
      Le tmozolomide est un driv triazne qui subit une conversion chimique rapide pH physiologique en monomthyl triaznoimidazole carboxamide (MTIC), compos actif. La cytotoxicit du MTIC est vraisemblablement due principalement une alkylation de la guanine en position O6 et une alkylation supplmentaire en position N7. Les lsions cytotoxiques qui sont dveloppes par la suite sont supposes entraner une rparation aberrante de l’ADN mthyl.
      Les donnes d’efficacit clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] suprieur ou gale 70), en progression ou rcidivant aprs une chirurgie et une radiothrapie, proviennent de deux essais cliniques. L’un tait un essai non comparatif chez 138 patients (29% avaient reu une chimiothrapie pralable), et l’autre tait un essai randomis contrl contre produit de rfrence, la procarbazine, chez un total de 225 patients (67% avaient reu une chimiothrapie pralable base de nitrosoure). Dans les deux essais, le critre d’valuation principal tait la survie sans progression (SSP) dfinie par imagerie de rsonance mdicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP 6 mois tait de 19%, la survie moyenne sans progression tait de 2.1 mois, et la survie moyenne totale de 5.4 mois. Le taux de rponse objective, dfini par des IRM, tait de 8%.
      Dans l’essai randomis, la SSP 6 mois tait significativement plus importante pour le tmozolomide que pour la procarbazine (21% versus 8%, respectivement – test du chi 2 : p = 0.008) avec une SSP moyenne de 2.89 et 1.88 mois, respectivement (log rank p = 0.0063). La survie moyenne tait de 7.34 et 5.66 mois respectivement pour le tmozolomide et la procarbazine (log rank p = 0.33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants tait significativement plus lev dans le bras tmozolomide (60%) compar au bras procarbazine (44 %) (test du chi 2 : p = 0.019). Chez les patients pralablement traits par chimiothrapie, un bnfice a t not pour ceux ayant un IPK de 80 ou plus.
      Les donnes sur la dure jusqu’ aggravation de l’tat neurologique comme celles sur la dure jusqu’ aggravation de l’indice de performance (IPK restant au-dessus de 60 ou une diminution d’au moins 30 points) taient en faveur du tmozolomide par rapport la procarbazine. Les temps mdians jusqu’ progression pour ces critres d’valuation sont plus longs pour le tmozolomide que pour la procarbazine, entre 0.7 et 2.1 mois (log rank p = < 0,01 0,03).
      * Proprits pharmacocintiques :
      Les tudes cliniques et les donnes prcliniques suggrent que le tmozolomide traverse rapidement la barrire hmatoencphalique et se retrouve dans le liquide cphalorachidien (LCR). La pntration dans le LCR a t confirme chez un patient. Sur la base de l’ASC du tmozolomide l’exposition du LCR tait approximativement 30% de celle du plasma, ce qui est cohrent avec les donnes chez l’animal. Aprs administration orale chez l’adulte, le tmozolomide est rapidement absorb avec des pics de concentration observs parfois ds 20 minutes aprs administration (temps moyen compris entre 0.5 et 1.5 heure). La demi-vie plasmatique est approximativement de 1.8 heure. L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dpendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indpendants de la dose. Le tmozolomide est faiblement li aux protines plasmatiques (10 20%) et, par consquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits trs fortement lis. Aprs administration orale de tmozolomide marqu au carbone 14, l’excrtion fcale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration tait de 0.8%, signe d’une absorption complte. La voie principale d’limination est la voie rnale. Aprs administration orale, environ 5 10% de la dose sont retrouvs sous forme inchange dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrt sous forme d’acide tmozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de mtabolites polaires non identifis.
      L’analyse des paramtres pharmacocintiques de population du tmozolomide a montr que la clairance est indpendante de l’ge, de la fonction rnale ou de la consommation de tabac. Dans une autre tude pharmacocintique, les profils pharmacocintiques des patients atteints de dysfonctionnement hpatique faible modr taient identiques ceux observs chez les patients dont la fonction hpatique tait normale.
      Les enfants prsentent une ASC plus leve que les adultes ; cependant, la dose maximale tolre (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

    Indications Thérapeutiques

    2. ***
      Traitement des patients atteints de gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astracytome anaplasique, prsentant une rcidive ou une progression aprs un traitement standard.
    3. GLIOME MALIN CEREBRAL

    Effets secondaires

    2. NAUSEE (FREQUENT)
      Lors des essais cliniques, les effets indsirables lis au traitement le plus frquemment rapports ont t des troubles gastro-intestinaux, plus particulirement nauses (42 %). Cet effet a t habituellement de grade 1 ou 2 et a disparu spontanment ou ont t rapidement contrls par un traitement antimtique standard. L’incidence des nauses svres a t de 4 %.
    3. VOMISSEMENT (FREQUENT)
      Lors des essais cliniques, les effets indsirables lis au traitement le plus frquemment rapports ont t des troubles gastro-intestinaux, plus particulirement des vomissements (35 %). Cet effet a t habituellement de grade 1 ou 2 (0 5 pisodes de vomissements par 24 heures) et a disparu spontanment ou ont t rapidement contrls par un traitement antimtique standard. L’incidence des vomissements svres a t de 4%.
    4. THROMBOPENIE
      Une thrombocytopnie est survenue respectivement chez 19% des patients. Cela a entran une hospitalisation et/ou un arrt de Temodal chez 8% des patients.
    5. NEUTROPENIE
      Une neutropnie de grade 3 ou 4 est survenue respectivement chez17% des patients. Cela a entran une hospitalisation et/ou un arrt de Temodal chez 4 % des patients.
    6. INSUFFISANCE MEDULLAIRE
      L’hypoplasie mdullaire tait prvisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre les jours 21 et 28), et rapidement rversible, gnralement en 1 2 semaines. Aucune preuve de l’existence d’une hypoplasie mdullaire cumulative n’a t mise en vidence.
    7. ASTHENIE (FREQUENT)
      Dans 22% des cas.
    8. CONSTIPATION (FREQUENT)
      Chez 17% des patients.
    9. CEPHALEE (FREQUENT)
    10. ANOREXIE (FREQUENT)
      Chez 11% des patients.
    11. DIARRHEE (FREQUENT)
      observe chez 8% des patients.
    12. RASH (FREQUENT)
      Rapportesq chez 6% des patients.
    13. FIEVRE (FREQUENT)
      Rapportesq chez 6% des patients.
    14. SOMNOLENCE (FREQUENT)
      Rapportesq chez 6% des patients.
    15. DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
    16. VERTIGE (PEU FREQUENT)
    17. POIDS(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
    18. DYSPNEE (PEU FREQUENT)
    19. DYSPEPSIE (PEU FREQUENT)
    20. ALOPECIE (PEU FREQUENT)
    21. PRURIT (PEU FREQUENT)
    22. MALAISE (PEU FREQUENT)
    23. DYSGUEUSIE (PEU FREQUENT)
    24. PARESTHESIE (PEU FREQUENT)

    Précautions d’emploi

    2. PRECAUTIONS PARTICULIERES
      Chez les patients atteints de glioblastome multiforme en rechute ayant un faible indice de Karnofsky ou d’autres maladies invalidantes ou infections, la dcision d’administrer Temodal doit tre prise en fonction du rapport bnfice/risque pour le patient et des risques inhrents la pathologie associe.
    3. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
      Avant le dbut du traitement, les rsultats des paramtres biologiques suivants doivent tre : numration absolue en neutrophiles suprieur 1500/mm3 et numration des plaquettes suprieur 100000/mm3. Une numration formule sanguine complte doit tre ralise J 22 (soit 21 jours aprs la premire administration) ou dans les 48 heures suivant, puis de faon hebdomadaire jusqu’ ce que le nombre absolu des neutrophiles soit suprieur 1500/mm3 et la numration plaquettaire suprieure 100000/mm3. Si le nombre absolu des neutrophiles diminue moins de 1000/mm3 ou la numration plaquettaire moins de 50000/mm3 lors d’un cycle de traitement, la dose du cycle suivant doit tre rduite d’un palier. Les paliers de dose sont les suivants : 100 mg/m2, 150 mg/m2 et 200 mg/m2 . La plus faible dose recommande est 100 mg/m 2.
    4. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines peut tre altre chez les patients traits avec Temodal en raison de la fatigue et de la somnolence.

    Contre-Indications

    2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
      Antcdents de raction d’hypersensibilit l’un de ses composants ou la dacarbazine (DTIC).
    3. HYPOPLASIE MEDULLAIRE
      Patients atteints d’hypoplasie mdullaire svre.
    4. GROSSESSE
      Aucune tude n’a t ralise chez la femme enceinte. Lors des tudes prcliniques conduites chez le rat et le lapin, la dose de 150 mg/m2 , des effets tratognes et/ou toxiques pour le foetus ont t dmontrs. Par consquent, Temodal ne doit normalement pas tre administr chez la femme enceinte.
      Si l’administration est envisage pendant la grossesse, la patiente doit tre prvenue du risque potentiel pour le foetus. Les femmes en ge de procrer doivent tre prvenues afin d’viter toute grossesse lors de la prise de Temodal.
      Hommes traits : Le tmozolomide peut avoir des effets gnotoxiques. Par consquent, il est conseill aux hommes traits par le tmozolomide de ne pas procrer pendant et jusque 6 mois aprs l’arrt du traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilit d’infertilit irrversible due la thrapie avec le tmozolomide.
    5. ALLAITEMENT
      Aucune donne n’est disponible sur une ventuelle excrtion du tmozolomide dans le lait maternel ; par consquent, Temodal ne doit pas tre utilis pendant l’allaitement.

    Surdosage

    Signes de l’intoxication :

    1. NEUTROPENIE
    2. THROMBOPENIE

    Traitement

    Des doses allant jusqu’ 1 000 mg/m2 ont t administres en une seule prise et se sont traduites uniquement par les effets attendus de neutropnie et thrombocytopnie. En cas de surdosage, une valuation hmatologique est recommande et des soins
    intensifs doivent tre mis en place si ncessaire.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    Adulte :
    Chez le patient n’ayant pas reu de chimiothrapie antrieure, Temodal est administr par voie orale la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, par cycle de 28 jours. Chez les patients ayant reu une
    chimiothrapie pralable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmente lors du second cycle 200 mg/m2 par jour, sous rserve que le nombre absolu de neutrophiles soit suprieur ou gal 1500/mm3 et que le nombre de
    plaquettes soit suprieur ou gal 100000/mm3 le premier jour du cycle suivant.
    Enfant de 3 ans ou plus :
    Temodal est administr par voie orale la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, par cycle de 28 jours. Les enfants ayant reu une
    chimiothrapie pralable doivent recevoir une dose initiale de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, avec augmentation de la dose au cycle suivant 200 mg/m2 une fois par jour en l’absence de toxicit hmatologique.
    .
    Posologies particulires
    :
    Utilisation chez les personnes ges :
    Sur la base des rsultats d’une tude pharmacocintique, la clairance du tmozolomide n’est pas affecte par l’ge. Les personnes ges ( > 70 ans) prsentent un risque plus lev de neutropnie et de
    thrombocytopnie que des patients plus jeunes. Par consquent, une attention particulire est ncessaire lorsque le Temodal est administr chez les personnes ges.
    Dysfonctionnement hpatique ou rnal :
    Les paramtres pharmacocintiques du tmozolomide
    sont comparables chez les patients ayant une fonction hpatique normale de chez ceux atteints de dysfonctionnement hpatique faible modr. Aucune donne n’est disponible sur l’administration du Temodal chez les patients atteints de dysfonctionnement
    hpatique svre (classe Child III) ou rnal. En raison des proprits pharmacocintiques du tmozolomide, il n’est pas certain que des diminutions de doses soient ncessaires chez les patients atteints de dysfonctionnement hpatique svre ou rnal.
    Cependant, des prcautions doivent tre prises lorsque Temodal est administr chez ces patients.
    .
    Mode d’emploi :
    Temodal doit uniquement tre prescrit par des mdecins qui ont l’exprience du traitement des tumeurs crbrales.
    Temodal doit tre
    administr jeun.
    Les glules de Temodal doivent tre avales entires avec un verre d’eau, mais ne doivent pas tre ouvertes ni mches. La dose prescrite doit tre administre avec le moins de glules possible.
    Des traitements antimtiques peuvent
    tre administrs avant ou aprs la prise de Temodal. Si des vomissements surviennent aprs l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxime dose le mme jour.
    Les patients qui ont eu des vomissements svres (grade 3 ou 4) au cours de cycles
    de traitement antrieurs peuvent ncessiter un traitement antimtique.

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