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VISUDYNE 15 mg poudre pour solution pour perfusion

Introduction dans BIAM : 14/12/2000
Dernière mise à jour : 26/4/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No AMM europenne – EU/1/00/140/001

  
  Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : CIBA VISION OPHTHALMICS

  Produit(s) : VISUDYNE

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 27/7/2000
  2. publication JO de l’AMM 25/8/2000
  3. mise sur le march 7/9/2000
  4. rectificatif d’AMM 12/10/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 355307-6
  
  1
  flacon(s)
  15
  mg
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits 22/2/2001
  2. inscription SS 22/2/2001

  
  Lieu de délivrance : officine et hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
  CONSERVER DANS SON EMBALLAGE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 4
  heure(s)
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  rembours
  100 %
  
  Prix Pharmacien HT : 7871.48 F
  
  Prix public TTC : 9360.20 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • VERTEPORFINE 15 mg

  Principes non-actifs

  • LACTOSE excipient
  • PHOSPHATIDES D’OEUF PURIFIES excipient
  • DIMYRISTOYLPHOSPHATIDYLCHOLINE L-ALPHA excipient
  • ASCORBYLE PALMITATE excipient
  • BUTYLHYDROXYTOLUENE excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE AUTRE (DIVERS) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01X-X26.
     La vertporfine est le driv mono-acide d’une benzoporphyrine (BPD-MA), constitu d’un mlange 1:1 des rgio-isomres BPD-MAC et BPD-MAD possdant une activit quivalente. La vertporfine est une subtance active par la lumire (agent photosensibilisant).
     La dose de vertporfine cliniquement recommande n’est pas en elle mme cytotoxique. Elle engendre des agents cytotoxiques uniquement aprs son activation par la lumire, en prsence d’oxygne. Lorsque l’nergie absorbe par la porphyrine est transfre l’oxygne, un singulet d’oxygne transitoire et hautement ractif est gnr. Le singulet d’oxygne provoque dans son espace de diffusion des lsions des structures biologiques conduisant une occlusion vasculaire locale, des lsions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire.
     La slectivit de la PDT avec la vertporfine est base, outre l’exposition lumineuse localise, sur le captage slectif et rapide ansi que sur la rtention de la vertporfine par les cellules prolifration rapide, et en particulier l’endothlium des novaisseaux chorodiens.
     Visudyne a t tudie au cours de deux essais randomiss multicentriques, en double aveugle, avec contrle par placebo (BPD OCR 002 A et B). Au total, 609 patients ont t inclus (402 Visudyne, 207 placebo). L’objectif tait de dmontrer l’efficacit et la tolrance long terme de la Thrapie Photodynamique (PDT) avec la vertporfme pour limiter la baisse de l’acuit visuelle chez les patients ayant des novascularisations chorodiennes rtrofovolaires (NVC) au cours de la dgnrescence maculaire lie l’ge (DMLA).
     Le critre principal d’efficacit tait le taux de rpondeurs, dfini comme la proportion de patients perdant, moins de 15 lettres (quivalant 3 lignes) d’acuit visuelle (mesure par chelle ETDRS) au 12me mois par rapport l’acuit de dpart.
     Les critres d’inclusion taient les suivants : patients de plus de 50 ans, prsence de NVC secondaire une DMLA, prsence de novaisseaux chorodiens visibles (dfinie comme une zone bien limite l’angiographie en fluorescence), NVC rtrofovolaires (impliquant le centre gomtrique de la zone fovolaire avasculaire), surfaces de NVC visibles et occultes suprieure ou gale 50% de la surface totale de la lsion, dimension linaire maximale de la lsion totale infrieure ou gale 9 zones de disque maculaire la photocoagulation (MPS), et acuit visuelle corrige entre 34 et 73 lettres (c’est–dire environ 20/40 et 20/200) pour l’oeil traiter. La prsence de NVC occultes (fluorescence mal dlimite l’angiographie) tait autorise.
     Les rsultats indiquent que, 12 mois, Visudyne tait statistiquement suprieure au placebo en termes de taux de patients rpondant au traitement. Les tudes ont montr une diffrence de 15% entre les groupes de traitement dans les tudes A et B (61% de rpondeurs chez les patients traits par Visudyne contre 46% chez les patients sous placebo, p < 0,001, analyse en ITT). Cet effet a t confirm au 24me mois, avec 15% de diffrence entre les 2 groupes de traitement dans les tudes A et B (53% de rpondeurs chez les patients traits par Visudyne contre 38% chez les patients sous placebo, p<0,001).
     Le sous-groupe de patients prsentant une NVC prdominance visible (N=243; Visudyne 159, placebo 84), tait davantage susceptible de retirer un bnfice important du traitement. Aprs 12 mois, une diffrence de 28% tait observe entre les 2 groupes (67% de rpondeurs chez les patients traits par Visudyne contre 39% pour les patients sous placebo, p<0,001); le bnfice persistait 24 mois (59% vs 31%, p<0,001).
     * Proprits pharmacocintiques :
     Distribution :
     Chez les patients traits par une perfusion de Visudyne de 6 et 12 mg/m2 pendant 10 minutes, les Cmax sont respectivement de 1,5 et 3,5 microg/ml. Ces valeurs sont un peu plus leves (26% pour la dose de 6 mg/m2) que celles observes chez de jeunes volontaires sains, et peuvent aboutir une exposition plus importante des patients. Les consquences cliniques de cette diffrence lie l’ge peuvent tre considres comme ngligeables tant donn que la relation bnfice/risque observe dans la population cible, est favorable. Pour chaque dose de vertporfine administre, les variations interindividuelles observes des Cmax (immdiatement aprs la fin de la perfusion) et de la concentration au moment de l’exposition la lumire ont t au maximum d’un facteur 2.
     Les valeurs de Cmax et AUC des deux rgio-isomres taient proportionnelles la dose. A la fin de la perfusion, les Cmax du rgio-isomre BPD-MAD obtenues taient suprieures celles du BPD-MAC. Le volume de distribution est de 0.5 l/kg.
     Liaison aux protines :
     Dans le sang humain, 90% de la vertporfine sont lis au plasma et 10% sont lis aux cellules sanguines, dont un trs faible pourcentage est li aux membranes. Dans le plasma, 90% de la vertporfine sont lis aux lipoprotines et environ 6% l’albumine.
     Mtabolisme :
     Le groupe ester de la vertporfine est hydrolys par des estrases plasmatiques et hpatiques, ce qui entrane la formation de driv diacide de la benzoporphyrine (BPD-DA). Le BPD-DA est galement un photosensibilisant mais l’exposition systmique au BPD-DA est faible (elle ne reprsente que 5 10% de l’exposition la vertporfine, ce qui laisse supposer que la majeure partie de la substance est limine inchange). Les tudes in vitro n’ont pas montr l’existence d’un mtabolisme oxydatif mdi par le cytochrome P450.
     Elimination :
     Les valeurs moyennes de la demi-vie d’limination plasmatique de la vertporfine sont approximativement de 5 6 heures.
     La surface sous la courbe (AUC) chez les personnes ayant une insuffisance hpatique lgre tait jusqu’ 1.4 fois suprieure celle des sujets sans insuffisance hpatique. Cette diffrence ne revt cependant aucune signification clinique et ne ncessite aucun ajustement de la posologie chez les patients avec insuffisance hpatique lgre.
     L’excrtion combine de vertporfine et de BPD-DA dans l’urine humaine, tait infrieure 1%, ce qui suggre une excrtion biliaire.
     * Donnes de scurit prcliniques :
     Dans les tudes doses rptes effectues chez le rat et le chien, (en administration quotidienne unique et sans irradiation pendant une priode allant jusqu’ 4 semaines) une hmolyse extravasculaire et une rponse hmatopotique faibles ont t observes aprs exposition des doses environ70 fois (rats) et 32 fois (chiens) suprieures l’exposition obtenue la dose recommande chez l’tre humain (base sur l’AUC).
     L’administration rapide de 2,0 mg/kg de vertporfine la vitesse de 7 ml/minute (soit 50 fois la dose recommande chez l’homme) des cochons nains anesthsis a provoqu des effets hmodynamiques ou mme parfois un dcs rapide survenant dans un dlai de 2 minutes aprs l’administration du mdicament. Le prtraitement par la diphenhydramine limitait ces effets, suggrant que l’histamine pourrait jouer un rle dans ce processus. Dans ces mmes conditions, les animaux non anesthsis n’taient pas affects. Aucun changement n’a t enregistr chez les chiens conscients et anesthsis recevant 20 mg/kg de vertporfme la vitesse de perfusion de 5 ml/minute.
     Le niveau de toxicit oculaire, chez des lapins et des singes normaux, particulirement au niveau de la rtine/chorode tait corrl aux doses du mdicament, la dose de lumire et la dure de l’exposition lumineuse. Une tude de toxicit rtinienne mene chez le chien normal trait par de la vertporfine et dont l’oeil a expos la lumire ambiante, n’a montr aucune toxicit oculaire associe au traitement.
     Au cours d’une tude de tratognicit chez des foetus de rates ayant reu des doses suprieures environ 67 fois la posologie humaine recommande, on a observ une augmentation de l’incidence des cas d’anophthalmie/microphthalmie, de ctes ondules et de modifications des foetus. Aucun effet tratogne n’a t observ chez des foetus de lapines ayant reu 67 fois la dose humaine recommande.
     La batterie habituelle des tests de gnotoxicit a montr que la vertporfine n’a pas de potentiel gnotoxique en l’absence ou en prsence de lumire sur.
     On a constat des effets immunomodulateurs chez la souris. Une activation par la lumire du corps entier dans les 3 heures aprs administration de vertporfine a montr une modification favorable de l’volution de plusieurs pathologies mdiation inununitaire, ainsi qu’une diminution des rponses inununitaires cutanes de la peau normale, sans provoquer toutefois de raction cutane ni d’immunosuppression gnralise non spcifique.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Visudyne est indique dans le traitement de la dgnrescence maculaire lie l’ge chez des patients prsentant une novascularisation chorodienne rtrofovolaire prdominance visible.
  3. DEGENERESCENCE MACULAIRE

  Effets secondaires

  2. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
     Les effets indsirables rapports au cours des essais cliniques contrls contre placebo, et considrs comme potentiellement imputables au traitement par Visudyne chez les patients ayant une dgnerescence maculaire, sont prsents ci-dessous. L’incidence de ces effets indsirables est donne entre parenthses (respectivement, pour le groupe trait avec Visudyne ; pour le groupe placebo). Seuls sont indiqus les effets indsirables plus frquents dans le groupe Visudyne que dans le groupe placebo (incidence suprieure d’au moins 0,5%).
  3. FLOU VISUEL (FREQUENT)
     Vision anormale telle que vision trouble, floue, brouille ou flashs lumineux.
  4. ACUITE VISUELLE(DIMINUTION) (FREQUENT)
     diminution de l’acuit visuelle (4,5% ; 2,4%).
  5. CHAMP VISUEL(RETRECISSEMENT) (FREQUENT)
     Altrations du champ visuel telles que halos gris ou noirs, scotomes et taches noires (3,7% ; 1,4%).
     Une perte svre de la vision, quivalant 4 lignes de l’chelle ETDRS ou plus, apparaissant dans un dlai de sept jours, a t rapporte chez 2,1% des patients traits par vertporfine au cours des tudes cliniques oculaires de phase III. Cet effet est apparu surtout chez des patients avec lsions NVC occultes ou prdominance occulte, et n’a pas t rapport chez les patients du groupe placebo. Une rcupration partielle ou complte de la vision, avec retour la valeur de dpart a t rapporte chez la plupart des patients.
  6. SECHERESSE DE L’OEIL (PEU FREQUENT)
     troubles lacrymaux (1,0% ; 0,5%).
  7. HEMORRAGIE LOCALE (PEU FREQUENT)
     hmorragie sous-rtinienne (1,0% ; 0%), hmorragie intravitrenne (0,5% ; 0% )
  8. REACTION AU POINT D’INJECTION (FREQUENT)
     Douleur (8,2% ; 0,5%), oedme (4,2% ; 0,5%), extravasation (2,5% ; 0%), inflammation (2,2% ; 0%), hmorragie (2,0% ; 1.4%), hypersensibilit (1,7% , 0%)
  9. EFFETS SYSTEMIQUES
     La plupart des effets indsirables sont lgers modrs et transitoires.
  10. NAUSEE (FREQUENT)
      (2, 7% ; 1,9%).
  11. PHOTOSENSIBILISATION (FREQUENT)
      (2,2% ; 0%).
      Les ractions de photosensibilisation (chez 2,2% des patients et < 1% des traitements par Visudyne) sont apparues sous la forme de coups de soleil aprs une exposition la lumire solaire, en gnral dans les 24 heures suivant le traitement par Visudyne. De telles ractions doivent tre vites en se conformant aux instructions relatives la protection contre la photosensibilisation. (Cf prcaution d'emploi.)
  12. DOULEUR LOMBAIRE (FREQUENT)
      Pendant la perfusion. (2,2% , 0%).
      Les douleurs lombaires rapportes pendant la perfusion n’ont t associes ni des signes d’hmolyse ni une raction allergique et ont en gnral rgress spontanment ds la fin de la perfusion.
  13. ASTHENIE (FREQUENT)
      (2,0% ; 0%).
  14. PRURIT (FREQUENT)
      (1,5% ; 1%).
  15. HYPERCHOLESTEROLEMIE (FREQUENT)
      (1,2% ; 0%).
  16. CREATININEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
      (1% , 0,5%).

  Précautions d’emploi

  2. EXPOSITION AU SOLEIL
     Les patients traits par Visudyne sont photosensibles pendant 48 heures aprs la perfusion. Pendant cette priode, les patients doivent viter d’exposer sans protection leur peau, les yeux ou d’autres zones du corps, un ensoleillement direct ou une lumire intrieure forte comme celle des salons de bronzage, des lampes halognes de forte intensit ou des lampes scialitiques puissantes des blocs opratoires ou des cabinets dentaires. Si les patients doivent sortir dans la journe pendant les premires 48 heures suivant le traitement, ils doivent protger leur peau et leurs yeux en portant des vtements protecteurs et des lunettes de soleil haute protection. Les crmes crans solaires anti-UV ne sont pas efficaces contre les ractions de photosensibilisation. La lumire intrieure ambiante est sans danger.
     Les patients ne doivent pas rester dans l’obscurit mais doivent tre encourags s’exposer la lumire ambiante de faon acclrer l’limination du produit accumul dans la peau, par un processus dit ‘photobleaching’.
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     En l’absence d’tude approprie, Visudyne doit tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d’insuffisance hpatique modre.
  4. OBSTRUCTION DES VOIES BILIAIRES
     En l’absence d’tude approprie, Visudyne doit tre utilise avec prcaution chez les patients atteints d’obstruction des voies biliaires.
  5. TRAITEMENT ITERATIF
     Dans le cas d’une perte de vision importante (quivalente 4 lignes ou plus de l’ETDRS) dans la semaine qui suit le traitement, les patients ne doivent pas subir de nouveau traitement, du moins tant que la vision n’est pas revenue l’tat initial et que le rapport bnfice/risque d’un nouveau traitement n’a pas t rvalu par le mdecin traitant.
  6. EXTRAVASATION
     L’extravasation de Visudyne peut provoquer de vives douleurs, une inflammation, un oedme ou un changement de coloration au site d’injection. Le soulagement de ces douleurs peut ncessiter un traitement analgsique. En cas d’extravasation, la perfusion doit tre interrompue inundiatement.
     Protger compltement la surface atteinte de la lumire directe vive jusqu’ disparition de l’oedme et du changement de coloration, et appliquer des compresses froides au niveau du site d’injection. Afin d’viter toute extravasation, une bonne voie veineuse doit tre pose avant le dbut de la perfusion, et surveille; la veine la plus large du bras, de prfrence la veine antcubitale, doit tre utilise pour la perfusion, en vitant si possible les petites veines du dos de la main.
  7. ANESTHESIE GENERALE
     On ne dispose d’aucune donne clinique relative l’utilisation de Visudyne chez des patients anesthsis.
     Une tude chez des cochons nains anesthsis a montr qu’une dose de Visudyne 10 fois suprieure celle recommande chez l’homme, administre en bolus, a provoqu d’importants effets hmodynamiques pouvant aller jusqu’au dcs, probablement en raison d’une activation du complment. Bien que ces effets n’aient t observs ni chez le cochon conscient, ni chez aucune autre espce y compris chez l’Homme, il convient d’tre prudent lorsque l’on envisage un traitement par Visudyne sous anesthsie gnrale.
  8. RECOMMANDATION
     On ne dispose d’aucune donne clinique concernant le traitement concomitant de l’oeil controlatral.
     Cependant, si le traitement de l’autre oeil s’avre ncessaire, il convient d’appliquer la lumire sur l’autre oeil immdiatement aprs l’application de lumire sur le premier oeil, sans dpasser 20 minutes aprs le dbut de la perfusion.
  9. INSUFFISANCE CARDIAQUE NON CONTROLEE
     On ne dispose d’aucune exprience clinique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque non contrle (classe III ou IV).
  10. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
      On ne dispose d’aucune exprience clinique chez les patients atteints d’hypertension artrielle non contrle.
  11. GROSSESSE
      Visudyne n’a pas t tudie chez la femme enceinte. Au cours d’tudes de tratognicit chez le rat, on a observ une augmentation de l’incidence d’anophtalmie/microphtalmie, de ctes ondules et de malformations foetales des doses environ 70 fois suprieures l’exposition obtenue la dose recommande chez l’homme (base sur l’AUC). En consquence, Visudyne ne doit donc tre employe chez la femme enceinte que si le bnfice potentiel justifie le risque encouru par le foetus.
  12. ALLAITEMENT
      On ignore si Visudyne est excrte dans le lait maternel. En consquence, Visudyne ne doit pas tre administre aux femmes allaitantes, ou bien l’allaitement doit tre interrompu pendant les 48 heures suivant l’administration.
  13. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      Aprs traitement par Visudyne, les patients peuvent dvelopper des troubles visuels tels qu’une vision anormale, une diminution de l’acuit visuelle ou une altration du champ visuel susceptibles de gner la conduite de vhicules et l’utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines tant que les symptmes persistent.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
  3. PORPHYRIE
  4. INSUFFISANCE HEPATIQUE GRAVE

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. PHOTOSENSIBILISATION

  Traitement
  
  Aucun cas de surdosage mdicamenteux n’a t rapport. Un surdosage de vertporfine et/ou de lumire applique l’oeil trait peut provoquer une occlusion non slective des vaisseaux rtiniens normaux avec possibilit de perte de vision svre.
  Les
  patients exposs un surdosage de Visudyne peuvent prsenter une photosensibilit cutane prolonge. Dans ce cas, le patient doit maintenir plus longtemps la protection de la peau et des yeux vis–vis de l’exposition directe au soleil ou d’une lumire
  intrieure forte pendant une priode proportionnelle au surdosage.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Le traitement comprend deux tapes :
  La premire tape consiste en une perfusion intraveineuse de Visudyne, pendant 10 minutes la dose de 6 mg/m2 de surface corporelle, dilue dans 30 ml de solution pour perfusion.
  La seconde tape
  consiste activer Visudyne par la lumire, 15 minutes aprs le dbut de la perfusion.
  Pour cela, une lumire rouge non thermique (de longueur d’onde 689 +/-3 nm) est dlivre par un laser diode l’aide d’une fibre optique, d’une lampe fente, et
  d’une lentille de contact approprie. A l’intensit lumineuse recommande de 600 mW/cm2, 83 secondes sont ncessaires pour dlivrer la dose lumineuse requise de 50 Joules/cm2.
  La plus grande dimension linaire de la lsion novasculaire chorodienne est
  estime sur l’angiographie la fluorescine et la photographie du fond d’oeil. Il est recommand d’utiliser un appareil photo avec un agrandissement de 2,4-2,6 pour le fond d’oeil. La zone de traitement (spot) doit couvrir toute la novascularisation
  mme masque par du sang. Afin d’assurer le traitement des lsions mal dlimites, une marge de 500 micromtres sera ajoute autour de la lsion visible. Le bord nasal de la zone de traitement doit tre distant d’au moins 200 micromtres du bord
  papillaire. La taille maximale du spot utilis au cours de la premire sance de traitement dans les essais cliniques tait de 6400 micromtres. Pour le traitement de lsions plus larges que le diamtre maximal du spot, appliquer le spot du laser sur la
  plus grande partie possible de la lsion novasculaire.
  Il est important de suivre les recommandations ci-dessus pour obtenir un rsultat optimal.
  Les patients doivent tre rvalus tous les 3 mois. En cas de rcidive, le traitement par Visudyne peut
  tre administr jusqu’ quatre fois par an.
  .
  Mode d’emploi :
  Visudyne ne doit tre utilise que par des ophtalmologistes expriments dans la prise en charge des patients ayant une dgnrescence maculaire lie l’ge.
  Reconstituer Visudyne dans 7.0
  ml d’eau pour prparations injectables pour obtenir 7.5 ml d’une solution 2.0 mg/ml. Diluer la quantit approprie de solution de Visudyne dans une solution injectable de glucose 5% pour obtenir la dose de 6 mg/m2 de surface corporelle dans un
  volume final de 30 ml. Ne pas utiliser de srum physiologique pour la reconstitution et la dilution. Il est recommand d’utiliser un filtre standard pour voie veineuse.
  En cas de renversement de la solution, essuyer avec un chiffon humide. Eviter tout
  contact avec la peau et les yeux. Il est conseill d’utiliser des gants en latex ainsi que des lunettes protectrices. Jeter le matriel usag selon les prescriptions d’usage.
  .
  Incompatibilits physicochimiques :
  Visudyne prcipite en solution saline.
  Ne pas utiliser de srum physiologique ou d’autres solutions injectables. Ne pas mlanger Visudyne d’autres mdicaments.

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