KEPPRA 500 mg comprimés pelliculés (Hôp)
KEPPRA 500 mg comprimés pelliculés (Hôp)
Introduction dans BIAM : 3/4/2001
Dernière mise à jour : 3/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/00/146/010
Forme : COMPRIMES PELLICULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : UCB PHARMAProduit(s) : KEPPRA
Evénements :
- publication JO de l’AMM
- octroi d’AMM 29/9/2000
- rectificatif d’AMM 1/2/2001
- mise sur le marché 23/3/2001
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 356016-5
6
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
PVC/alu
bleu
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Régime : liste I
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- LEVETIRACETAM 500 mg
- AMIDON DE MAIS excipient
- POVIDONE K30 excipient
- TALC excipient
- SILICE COLLOIDALE ANHYDRE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- OPADRY O5-F-32867 excipient
- ANTIEPILEPTIQUE (AUTRE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N03A-
Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de lÂacétamide CX-éthyl-2-oxo-1 -pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Mécanisme dÂaction :
Le mécanisme dÂaction du lévétiracétam nÂest pas connu, mais il ne semble pas lié aux mécanismes dÂaction des produits existants. Les études in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Effets pharmacodynamiques :
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet pro-convulsivant. Le métabolite principal est inactif.
Chez lÂhomme une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique), a confirmé le large spectre du profil pharmacologique préclinique.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Le lévétiracetam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il nÂy a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Il nÂexiste aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à lÂorigine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.
Du fait de lÂabsorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mgkg de poids corporel. Il nÂest donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Absorption :
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100%.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. LÂétat dÂéquilibre est obtenu après 2 jours dÂun schéma dÂadministration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 microg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour.
LÂampleur de lÂabsorption est indépendante de la dose et nÂest pas modifiée par les aliments.
Distribution :
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire nÂest disponible chez lÂhomme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est dÂenviron 0.5 à 0.7 lkg, une valeur proche de celui de lÂeau échangeable.
Métabolisme :
Le lévétiracetam nÂest pas métabolisé de façon importante chez lÂhomme. La voie métabolique principale (24% de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, lÂucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. LÂhydrolyse du groupe acétamide a pu être mesuré au niveau dÂun grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. LÂun obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1.6% de la dose), et lÂautre par lÂouverture du cycle pyrrolidone (0.9% de la dose). Les autres composés, non identifiés, nÂont représenté que 0.6% de la dose.
In vivo, aucune interconversion iomérique nÂa été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracetam et son métabolite principal nÂont pas montré dÂinhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 et lA2) de lÂenzyme glucuronyl transferase (UGT1*6, UGT*1, et UGT [pI6.2]) et de lÂhydroxylase epoxyde.En outre, in vitro le lévétiracétam nÂaffecte pas la glucuronidation de lÂacide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracetam nÂa pas induit dÂinduction enzymatique. En conséquence, une éventuelle interaction de Keppra avec dÂautres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination :
La demi-vie plasmatique chez lÂadulte est de 7+/-1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie dÂadministration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0.96 ml/min/kg.
La principale voie dÂélimination est urinaire, représentant environ 95% de la dose (avec environ 93% de la dose éliminée en 48 heures). LÂélimination par voie fécale ne représente que 0.3% de la dose.
LÂélimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24% de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de lÂucb L057 est respectivement de 0.6 et 4.2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie dÂune réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus dÂune filtration glomérulaire. LÂélimination du lévétiracetam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Suiet âgé :
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée dÂenviron 40 % (10 à 11 heures), ce qui sÂexplique par la diminution de la fonction rénale dans cette population(Cf posologie).
Enfant (âgé de 6 à 12 ans) :
Après administration dÂune dose unique (20 mgkg) à des enfants épileptiques, la demi-vie du lévétiracétam a été de 6.0 heures. La clairance corporelle apparente a été supérieure dÂenviron 30% à celle des adultes épileptiques.
Insuffisance rénale :
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé dÂajuster les doses quotidiennes dÂentretien de Keppra sur la base de la clairance créatinine chez les patients atteints dÂinsuffisance rénale modérée à sévère (Cf posologie).
Chez les sujets anuriques atteints dÂinsuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été dÂenviron 25 heures entre les séances de dialyse et de 3.1 heures lors des séances de dialyse.
LÂélimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51% au cours dÂune séance classique de dialyse. de 4 heures.
Insuffisance hépatique :
Chez le sujet atteint dÂinsuffisance hépatique légère à modérée, il nÂexiste aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints dÂinsuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison dÂune insuffisance rénale associée (Cf posologie).
* Données de sécurité précliniques :
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier chez lÂhomme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou de carcinogénécité.
Bien quÂaucun argument en faveur dÂune carcinogénécité nÂait été observé, ce potentiel nÂa pas été totalement évalué compte tenu de quelques défauts des études réalisées.
Les événements indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que nÂayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux dÂexposition identiques à ceux utilisés chez lÂhomme, étaient des modifications hépatiques traduisant une réponse dÂadaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes sériques hépatiques.
Dans les études de reproduction chez le rat, le lévétiracétam a induit une toxicité au niveau du développement (augmentation des modifications squelettiques / anomalies mineures, retards de croissance et augmentation de la mortalité des nouveau-nés) à des taux dÂexposition similaires ou supérieurs à ceux utilisés chez lÂhomme. Chez le lapin, les effets foetaux (mort embryonnaire, augmentation des anomalies squelettiques et augmentation des malformations) ont été observés lorsquÂil y avait toxicité maternelle, des effets ont été observés chez le foetus du lapin.
LÂexposition systémique nÂayant produit aucun effet chez le lapin était quatre à cinq fois lÂexposition systémique humaine.
- ***
Keppra est indiqué chez le patient épileptique en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation. - EPILEPSIE PARTIELLE
- COMMENTAIRE GENERAL
Keppra a été administré à plus de 3.000 sujets et patients. Un total de 1.023 patients épileptiques ont participé aux essais cliniques contrôlés. LÂensemble des données de tolérance de ces études ont montré que 46,4 % des patients sous lévétiracetam et 42,2 % sous placebo ont présenté des effets indésirables, et que 2,4 % des patients sous lévétiracetam et 2,0 % sous placebo ont présenté des effets indésirables sérieux.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés sont somnolence, asthénie et étourdissements. Dans lÂanalyse des données de tolérance, il nÂapparaît pas clairement que ces effets soient dose dépendants, mais lÂincidence et la sévérité des effets indésirables liés au système nerveux central diminuent avec le temps..Dans les études cliniques contrôlées incluant 1023 patients épileptiques (672 sous Keppra et 351 sous
placebo) les incidences des effets indésirables considérés par les investigateurs comme possiblement imputables au Keppra sont cités ci-après. - ASTHENIE (FREQUENT)
- SOMNOLENCE (FREQUENT)
- FRACTURE (PEU FREQUENT)
- CEPHALEE (PEU FREQUENT)
- ANOREXIE (PEU FREQUENT)
- DIARRHEE (PEU FREQUENT)
- DYSPEPSIE (PEU FREQUENT)
- NAUSEE (PEU FREQUENT)
- AMNESIE (PEU FREQUENT)
- ATAXIE (PEU FREQUENT)
- CRISE CONVULSIVE (PEU FREQUENT)
- DEPRESSION (PEU FREQUENT)
- SENSATION DE VERTIGE (PEU FREQUENT)
- TROUBLE DE L’HUMEUR (PEU FREQUENT)
Labilité - AGRESSIVITE
- INSOMNIE (PEU FREQUENT)
- NERVOSITE (PEU FREQUENT)
- TREMBLEMENT (PEU FREQUENT)
- VERTIGE (PEU FREQUENT)
- ERUPTION CUTANEE (PEU FREQUENT)
- DIPLOPIE (PEU FREQUENT)
- ARRET DU TRAITEMENT
Conformément à la pratique clinique usuelle, lÂarrêt éventuel du traitement par Keppra doit être réalisé de manière progressive (par exemple diminution de 500 mg deux fois par jour, toutes les deux à quatre semaines). On ne dispose pas de données suffisantes sur les modalités de sevrage du traitement antiépileptique habituel avant de passer en monothérapie avec le lévétiracétam une fois les crises contrôlées, suite à lÂassociation du lévétiracétam au traitement. - INSUFFISANCE RENALE
LÂadministration de Keppra à lÂinsuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose.(Cf posologie) - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Chez le patient atteint dÂinsuffisance hépatique sévère, lÂévaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer (Cf Posologie). - GROSSESSE
Il nÂy a pas de données adéquates sur lÂutilisation du Keppra chez la femme enceinte. Les études chez lÂanimal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez lÂhomme est inconnu.
Keppra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. LÂarrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner une aggravation de la maladie, préjudiciable à la mère et au foetus. - ALLAITEMENT
Les données animales montrent que le lévétiracétam est sécrété dans le lait maternel.
Aucune donnée nÂest disponible quant au passage du lévétiracétam dans le lait maternel. Par conséquent, lÂallaitement nÂest pas recommandé. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Les effets sur lÂaptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nÂont pas été étudiés.
En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, en début du traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou dÂautres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients dÂêtre prudents lors de lÂexécution de tâches délicates telles que la conduite dÂun véhicule ou lÂutilisation de machines.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Hypersensibilité au lévétiracétam ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à lÂun des excipients.
Traitement
Svmptômes :
Aucune expérience nÂest disponible avec des doses supérieures à 5000 mg/jour.
Aucun événement indésirable grave nÂa été rapporté par les volontaires sains après des doses uniques atteignant 5000 mg.
Conduite à tenir en cas de surdosage
:
Après un surdosage aigu, lÂestomac peut être vidé par lavage gastrique ou induction de vomissements.
Il nÂexiste aucun antidote spécifique au lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux
dÂélimination par dialyse est de 60% pour le lévétiracétam et de 74% pour le métabolite principal.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Psologie usuelle :
Adulte et adolescent âgé de plus de 16 ans :
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour du traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la
dose quotidienne peut être augmentée jusquÂà 1500 mg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Sujet âgé (à partir de 65 ans) :
Un ajustement de
la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale.
Enfant :
Les données disponibles ne permettent pas de recommander lÂutilisation du lévétiracétam chez lÂenfant et lÂadolescent âgé de moins de 16
ans.
.
Posologies particulière :
Insuffisance rénale :
La dose quotidienne doit être adaptée dÂaprès la fonction rénale. Se référer au tableau ci-après et ajuster la dose comme indiqué.
Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la
clairance à la créatinine (CLcr) du patient en ml/mn. La CLcr en ml/mn peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante :
Clcr= [140-âge (années)] x poids (kg)/72 x créatinine sérique (mg/dl)
Valeur à
diviser par 0.85 pour les femmes.
Pour une fonction rénale normale avec une clairance de la créatinine > 80 ml/min, la posologie est de 500 à 1500 mg avec une fréquence d’administration de deux fois par jour.
En cas d’insuffisance rénale légère avec une
clairance de la créatinine de 50 à 79 ml/min, la posologie est de 500 à 1000 mg avec une fréquence d’administration de deux fois par jour.
En cas d’insuffisance rénale modérée avec une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la posologie est de
250 à 750 mg avec une fréquence d’administration de deux fois par jour.
En cas d’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min, la posologie est de 250 à 500 mg avec une fréquence d'administration de deux fois par jour.
En
cas d’insuffisance rénale terminale et de dialyse (1) la dose est de 500 à 1000 mg une fois par jour (2).
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam
(2) Après une séance de dialyse, une dose
supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Insuffisance hépatique :
Aucun ajustement de la dose nÂest nécessaire chez le patient atteint dÂinsuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint dÂinsuffisance hépatique sévère, la
clairance de la créatinine peut sous-estimer lÂinsuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne dÂentretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 70 ml/min.
.
Mode d’emploi :
Les comprimés pelliculés
doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.